郭立新-非酒精性脂肪肝---

1、非酒精性脂肪肝病：现状与进展非酒精性脂肪肝病：现状与进展卫生部北京医院卫生部北京医院 郭立新郭立新2014.9.12 2014.9.12 乌鲁木齐乌鲁木齐2提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望3常见肝损害的类型常见肝损害的类型 病毒性肝损害病毒性肝损害 药物性肝损害药物性肝损害 脂肪性肝损害脂肪性肝损害 酒精性肝损害酒精性肝损害 自身免疫性肝损害自身免疫性肝损害 先天性肝损害先天性肝损害其他：感染、心功能不全、不明原因肝损其他：感染、心功能不全、不明

2、原因肝损4肝细胞损伤的基本模式肝细胞损伤的基本模式m两种类别两种类别非致死性: 变性、萎缩、肿胀致死性： 坏死、凋亡m肝病诱致细胞死亡的主要相关因素肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、穿孔素m肝细胞损伤肝细胞损伤4 4个共同发病机制个共同发病机制膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡/降解酶激活线粒体功能不全氧化应激Kaplowitz N. J Hepatology 2000；32（suppl1）：395细胞膜结构和功能细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细

3、胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原细胞抗原- -抗体特异性识别的物质基础和位置抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点6生物膜系统的完整性生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础是维持细胞生命活动的基础糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类镶嵌蛋白质镶嵌蛋白质表层蛋白表层蛋白质质磷脂双分子层 生物活性物质-(膜结构中)特殊蛋白质-膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变)-细胞内生命过程发生改变。进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。7肝细胞损伤的主要机制肝细胞损伤的主要机制 细胞膜

4、受损细胞膜受损细胞膜受损细胞膜受损胆管损伤胆管损伤氧自由增加氧自由增加转运系统功能障碍转运系统功能障碍肝细胞凋亡肝细胞凋亡线粒体功能障碍线粒体功能障碍8生物膜的相互转化生物膜的相互转化 直接联系直接联系 间接联系间接联系9细胞生物膜损伤的原因和机制细胞生物膜损伤的原因和机制肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血- -再灌注、胆酸再灌注、胆酸等等脂质过氧化氧自由基丙二醛等 Ca2+依赖性磷脂酶 膜磷脂分解胞膜泡形成直接作用直接作用消耗不饱消耗不饱和脂肪酸和脂肪酸与膜蛋白与膜蛋白共价结合共价结合免疫损伤化学损伤10肝细胞膜损伤导致细胞功能受损肝细胞膜损

5、伤导致细胞功能受损过多的自由基与过多的自由基与细胞膜上的不饱细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白和脂肪酸、蛋白质分子结合质分子结合细胞膜损害细胞膜损害细胞功能受损细胞功能受损体内氧化还原平体内氧化还原平衡被破坏氧化衡被破坏氧化/应激应激自由基自由基GSH等抗等抗氧化剂氧化剂11肝功能损伤肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂胞膜破裂磷脂丢失磷脂丢失,脂质双层脂质双层结构破坏结构破坏血液中血液中ALT/AST升高升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤12与蛋白或脂肪、与蛋白或脂肪、

6、核酸等共价结合核酸等共价结合亲电子亲电子基团基团 损伤肝细胞结损伤肝细胞结构和功能构和功能Ca+-ATP自稳自稳机制破坏机制破坏线粒体受损线粒体受损细胞骨架破坏细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞凋亡肝细胞凋亡耗竭耗竭GSH、诱、诱导脂质过氧化导脂质过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出酶类释出溶酶体酶释出溶酶体酶其他自其他自由基由基氧自由氧自由基（基（O2）生物膜破生物膜破坏坏诱导免疫损伤诱导免疫损伤13肝细胞损伤结果肝细胞损伤结果m膜受损，各型肝病共同的病理基础膜受损，各型肝病共同的病理基础 肝脏疾病的共同表现肝脏疾病的共同表现 肝脏疾病的根本所在肝脏疾病的根

7、本所在m损伤结果损伤结果 严重肝细胞功能障碍严重肝细胞功能障碍 肝功不全的临床综合征肝功不全的临床综合征 肝衰竭肝衰竭 14提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望15脂肪性肝病：脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题日益严重的世界性健康问题 Targher G,Arcaro G.Atherosclerosis.2007;191(2):235-40Yiu DC. Hepatology 2004;40(Suppl 1): :582AFan JG. J Hep

8、atol .2005;43(3)：508-14Chen CH.J Clin Gastroentero.2006;40(8): 745-752 曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):21YJ Zhou.World J Gastroenterol. 2007;13(47):6419-24西方国家一般人群西方国家一般人群NAFLD:1530%1在肥胖和在肥胖和2 2-DM人群中人群中NAFLD:7090%1上海上海NAFLD:15%3香港香港NAFLD:16%2台湾台湾NAFLD: 12%4 中国中国NAFLDNAFLD：15%15上海上海AFLD:0.8%3广州广州NAFLD17%AFL

9、D：呈增长趋势：呈增长趋势有年轻化和女性化倾向有年轻化和女性化倾向5 5NAFLD：非酒精性脂肪肝AFLD： 酒精性脂肪肝非酒精性脂肪性肝病：定义非酒精性脂肪性肝病：定义m非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）、）、NAS相关肝纤维化相关肝纤维化及肝硬化一系列病变及肝硬化一系列病变m其发病主要与胰岛素抵抗（其发病主要与胰岛素抵抗（insulin resistance,I

10、R）和遗传易感性密切相关）和遗传易感性密切相关NAFLDNAFLD发病机制发病机制mDay的的“二次打击二次打击”学说和学说和Wanless的的“四步四步学说学说m初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）（单纯性脂肪肝，第一步）m“二次打击二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（使反应性氧化物（reactivoxygen species, ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白解偶联蛋白-2（uncoupli

11、ng-2,UCP-2）等细胞）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症炎症（脂肪性肝炎，第二步）（脂肪性肝炎，第二步）NAFLDNAFLD发病机制发病机制m炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应的修复反应（肝纤维化，第三步）（肝纤维化，第三步）m伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化化（肝硬化，第四步）（肝硬化，第四步）“二次打击二次打击”学说强调了学说强调了

12、NAFLD发病及其演变过发病及其演变过程中程中IR、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系关系非酒精性脂肪性肝病的自然病程非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎肝硬化肝硬化肝细胞癌等疾病肝细胞癌等疾病l NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤l NAFLD现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因l 目前，西方国家NAFLD患病率约为20%-30%，亚太地区约12%-24% l l 很多研究提出NAFLD就是代谢综合

13、征在肝脏的表现Farrell GC, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007.腰部以下腰部以下腰部以上腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪内脏脂肪 (VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆积在腹腔/腰部以上内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺苹果形体型(中心性脂肪沉积/内脏型肥胖)梨形体型(皮下脂肪沉积)皮下脂肪皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部以下内脏型肥胖内脏型肥胖对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积100 c

14、m2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。中华糖尿病杂志，2004年第12卷第3期：156-161./chapters/www_obesity/obesity.pdf环境的&感官的信号行为改变来自短期饮食相关和长期肥胖相关位点的信号信号改变生理机能和新陈代谢营养吸收营养转运脂肪合成脂肪生成脂肪贮存脂肪分解以供人体能量需求能量过剩Jianping Ye.Front. Med. 2013, 7(1): 1424.亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性, n=156亚组女性, n=184亚组非洲人白种人亚洲人非洲

15、人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据 (共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较P0.001, 1:与非洲人比较; 2: 与白种人比较.Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量* *p0.05International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人白种人日本人

16、日本人内脏脂肪与脂肪肝具有相关性肝脂肪沉积加重胰岛素抵抗Endocrine Reviews2008;29(7):93996027NAFLDNAFLD的病程进展与代谢的病程进展与代谢综合征密切相关综合征密切相关肥胖人群1.Patrick L. Altern Med Rev.2002;7:276-2912.Fan JG, et al. JGH.2007;22:794-800单纯性脂肪肝肝硬化 肝病残疾和死亡纤维化代谢综合征 2型糖尿病心脑血管事件肝外恶性肿瘤 脂肪性肝炎 10-40%5015-30%30-40%50T2DM常合并脂肪性肝病 l 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和脂肪肝炎（NASH）是

17、T2DM常见的并发症，NAFLD在我国已成为仅次于慢性乙肝的第二大肝病；l 30%的成人有脂肪肝，肥胖人群中更高达75%；l T2DM患者34-74%合并脂肪肝，且几乎存在于所有肥胖T2DM患者；l 脂肪肝可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭及肝癌。Endocrine Reviews 2008; 29(7): 939960.炎症反应炎症反应氧化应激氧化应激脂肪过多积脂肪过多积聚聚纤维化纤维化29糖尿病加重糖尿病加重NAFLDNAFLD患者患者肝纤维化和死亡率肝纤维化和死亡率Fan JG. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(6):794-800脂肪肝与一系列代谢综

18、合征互为因果：脂肪肝与一系列代谢综合征互为因果：伴伴NAFLDNAFLD的的2 2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2 2型糖尿病的病人型糖尿病的病人30NAFLDNAFLD增加代谢综合症患者增加代谢综合症患者心血管病的发病风险心血管病的发病风险Targher G,et al.Diabetes Med.2006;23(4):403-9伴伴NAFLDNAFLD的的T2DMT2DM心血管事件的发生率显著高于不伴有心血管事件的发生率显著高于不伴有NAFLDNAFLD的病人的病人*两组比较，两组比较，p140g/周周,女性女性70 g/周周)应

19、考虑酒精性肝病应考虑酒精性肝病m如果男性乙醇摄入量如果男性乙醇摄入量20 g/d (或或140 g/周周),女性女性10 g/d (或或 80g/d80g/d。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响酒精量换酒精量换算公式为：算公式为：g = g = 饮酒量饮酒量(m1)(m1)酒精含量酒精含量(%)(%)0.80.8 临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛、食欲不振临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征神

20、、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征排它诊断的重要内容：排它诊断的重要内容：酒精性肝病临床诊断标准酒精性肝病临床诊断标准中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.16741 天冬氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶(AST)(AST)、丙氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)(ALT)、-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶(GGT) (GGT) ，总胆红素，总胆红素 (TBil)(TBil)，凝血酶原时间，凝血酶原时间(PT) (PT) ，缺糖转铁蛋白（，缺糖转铁蛋白（CDTCDT和平均红细胞容积和平均红细胞容

21、积(MCV) (MCV) 等指标升高，禁酒后这些等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常指标可明显下降，通常4 4周内基本恢复正常，周内基本恢复正常，AST/ALT2AST/ALT2，有助于诊断，有助于诊断 肝脏肝脏B B超或超或CTCT检查有典型表现检查有典型表现 排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等免疫性肝病等符合第符合第1 1、2 2、3 3项和第项和第5 5项或第项或第1 1、2 2、4 4项和第项和第5 5项可诊项可诊断酒精性肝病；仅符合第断酒精性肝病；仅符合第1 1、2 2项和第项和第5 5项可疑诊酒精性肝病项可疑诊

22、酒精性肝病酒精性肝病临床诊断标准酒精性肝病临床诊断标准2中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.167NAFLDNAFLD的危险因素的危险因素排除已知肝病排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑有下列危险因素时应考虑NAFLD:p有有2型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史p近期内体重增加和腰围增粗近期内体重增加和腰围增粗p腹型肥胖腹型肥胖p糖耐量异常或糖耐量异常或2型糖尿病型糖尿病p血脂异常血脂异常NAFLDNAFLD的危险因素的危险因素p代谢综合征的其他表现p近期生活方式

23、改变促使体重增加；生态改变：退休、失业、残疾、结婚等p服用某些药物（抗抑郁药等）p与铁储存或饮酒无关的血清铁蛋白水平升高p肝脏疾病合并代谢紊乱的危险因素,如慢性丙型肝炎合并糖尿病和(或)肥胖，非复制状态的乙型或丙型肝炎等NAFLDNAFLD的诊断的诊断m对于肝功能异常和影像学检查提示脂肪肝的患者,需做进一步的检查以明确NAFLD的诊断m寻找潜在的代谢危险因素,排除其他疾病及分析NASH可能的严重程度NAFLDNAFLD诊断时应当关注的指标诊断时应当关注的指标1 1m人体学指标/动脉血压/血脂/血清HBsAg、抗-HCV、抗核抗体/ALT、AST、-GT、清蛋白、球蛋白以及胆红素mNAFLD常有

24、一或两种转氨酶(ALT或AST)增高。AST ALT通常1。部分患者转氨酶可正常m如果血清转氨酶300 U/L, AST ALT15,应怀疑其他肝病可能NAFLDNAFLD诊断时应当关注的指标诊断时应当关注的指标2 2m胰岛素敏感性/糖代谢状况: 对于FPG56 mmol/L且无糖尿病病史的患者,建议行OGTTm影像学检查:腹部超声是首选的影像学检查方法, B超诊断NAFLD的敏感性为85% 95%,特别是存在弥漫性肝脂肪变时其阳性率更高。m 必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握

25、肝活检的适应证肝活检适用于下列状况肝活检适用于下列状况m通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人减重10%）后肝功能仍持续异常者肝功能仍持续异常者;m 存在众多进展性肝病的危险因素存在众多进展性肝病的危险因素, 或或疑有多种原因造成的NASHm存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展状态状态;m局灶性脂肪肝或者弥漫性脂肪肝伴正常肝岛需与恶性肿瘤相鉴别m排除Wilson病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病m用于客观评价的临床试验 NAFLDNAFLD病理病理肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性m通常弥漫累及整个肝脏通常弥漫累及整个肝脏 m

26、局灶性脂肪肝少见局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见轻度中度重度脂肪含量占肝湿重%5-1010-2525-50肝细胞脂肪变性1/3-2/3大于2/3几乎全部49提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望50中国中国NAFLD患者基线特征患者基线特征l NAFLDNAFLD患者基线的共病知晓率普遍偏低患者基线的共病知晓率普遍偏低l NAFLDNAFLD患者较多合并代谢异常，远高于患者自身患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知

27、晓率知晓率l 基线肝酶异常占基线肝酶异常占2828- -42%42%，脂肪化程度以轻度为主，脂肪化程度以轻度为主l 有中心性肥胖组的血压升高及有中心性肥胖组的血压升高及HDLHDL下降比例显高下降比例显高l NAFLDNAFLD年龄随代谢异常组分增多有增长趋势年龄随代谢异常组分增多有增长趋势治疗原则治疗原则m减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化及肝硬化进展m饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗m现有治疗方法的确切疗效存在争议,一些新的药物或治疗方法只用于动物实验阶段,有待于临床上进一步验证NAFLD治疗选择推荐* Quality of evidence applies to non-diabetics onlyDiabetes obes Matab. 2011, 13(8):692-702NAFLDNAFLD治疗：治疗：第一阶梯第一阶梯-基础疗法基础疗法m适于人群：各种类型的NAFLDm目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退m方法：m 改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒m 控制原发基础疾病或伴随疾病m 祛除病因和诱因，停用肝毒性药物 改善IR、控制血糖：二甲双胍、格列酮类 控制血脂异常 ：不常规使用降血脂药物 第一阶梯第一