投044血管紧张素抑制药物ppt课件

1、第四节血管紧张素转化酶抑制剂第四节血管紧张素转化酶抑制剂及及 血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme InhibitorsAngiotensin Converting Enzyme Inhibitors and and Angiotensin Receptor Antagonists Angiotensin Receptor Antagonists 主要学习内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利* 二、血管紧张素受体拮抗剂 氯沙坦一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学构造设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成

2、减少缓激肽的失活 抗高血压药物 血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 体内调理血压的肾素-血管紧张素系统的血管紧张素 IIAng. II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng. I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)453453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的1010肽肽活性的活性的8 8肽肽血管紧张素 导致血压上升 剧烈的收缩外周小动脉的作用 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 添加了血容量血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng. II血管紧张素 最强的升压活性物质 升压效能比NA强4050倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用天天-

3、精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜外表 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)ACE对血压的调理作用血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng. II缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng. I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)卡托普利 Captopril 开博通 巯甲丙脯酸HSNHOOHO构造和命名 1-(2S) -2-甲基3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨

4、酸 (2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP)HSNHOOHO巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸构造特点 二肽 两个手性碳 (S，S)HSNHOOHO*发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb研讨抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机挑选 3，根据受体模型，从头设计发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分别纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效发现

5、 临床试用SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只需极少数有抑制造用 NNSHSH 特异性抑制剂，但特异性抑制剂，但 毒性极大毒性极大羧肽酶抑制剂研讨 1973底，发表羧肽酶抑制剂研讨结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂合成双电荷酶抑制剂琥珀酰脯氨酸 启发Ondetti. 合成出琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制造用，但作用很弱 NOOHOHOO假想的结合方式二肽构造 合成系列衍生物，研讨构效关系 高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽构造 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性加强了15-20倍 NHOOHOHOO巯基的作用 推断该酶有Zn

6、2+ 用对Zn2+亲和力更大的功能基团 取代 羧基 巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍HSNOOHO发现-Captopril D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸Captopril 活性超越替普罗肽 HSNHOOHOCaptopril的构造分析Zin c Bin dingMoi etyAmindMoietyCationic-bindingMoietyMoietyAmino acidHSNHOOHOMoietyAlkanoyl引荐书籍Captopril的合成OHOSOHOO(R,S)SClOO(R,S)CH3COSHSOCl2(R,S)NHOOHHNOOHSNOHO(S)OO

7、HNHSOOH(S)OH-OOHNHHSHO拆分巯基维护巯基维护去维护去维护酰化酰化Captopril与ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基那么可和受体构成氢键酰胺的羰基那么可和受体构成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结合结合药物作用 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用 血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素

8、IIAng. II不良反响 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与构造中的巯基有关 HSNHOOHOCaptopril的构效关系HSNHOOHO换成-PO3H2、-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收酯化后活性更高，减少不良反应，也可用羧基替代引入双键后，成平面环，保持活性引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高苯丁酯脯氨酸(依那普利) 苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 添加氨基 NHNHOHOOHOONHNHOOOHOOHSNHOOHO 成单乙酯，称成单乙酯，称Enalapril, 为前药为前药 引入第二个

9、羧基后，影响口服吸收引入第二个羧基后，影响口服吸收依那普利 改善吸收，可进入中枢 体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合 很强的ACE抑制剂NHNHOOOHOO赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强 口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 NHNHOHONH2OHOONHNHOHOOHOO福辛普利Fosinpril 含磷酰构造 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，那么在肝代谢 无蓄积毒性 NOHOOPOOOHO二、血管紧张素II受体拮抗剂 直接作用于血管

10、紧张素II受体血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng. II氯沙坦 洛沙坦 LosartanNNNNNOHClNH构造与化学名 2-丁基-4-氯-1-2-1H-四唑-5-基1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇4NNNNNNOHCl2514125H发现 开场寻觅血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新8肽 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 天天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬缬-酪酪- 缬缬-组组-脯脯-丙丙发现-肽的模拟SAR-精精-缬缬-酪酪- 缬缬-组组-脯脯-丙丙发现发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外

11、能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 NNClO2NOO- Na+NNClOO- Na+Cl1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物发现-构造改造 找到可以口服，高活性的 Losartan 4NNNNNNOHCl2514125HNNClO2NOO- Na+作用 第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂 疗效与常用的ACE抑制剂类似 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用 4NNNNNNOHCl2514125H作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用 体内t1/2 5.7hr 代谢物也有抗高血压活性 Losartan的构效关系体积大、电负性高的亲脂性基团必须是34个碳原子的正烷烃基，分支烷烃、环烷烃、芳环均降低活性邻位有取代基活性下降以能形成氢键的小基团为佳，如醇、醛、酸NNClOHNNNN应是酸性基