膀胱癌生物治疗

1、 膀胱癌的生物治疗 北京大学第三医院 泌尿外科 黄毅肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制o 肿瘤抗原表达缺陷/抗原调变, 且异质性o 肿瘤细胞MHC 类分子表达下降或缺如o 肿瘤细胞产生的细胞因子的负性调节作用 肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子, 如TGF2B IL210、血管内皮生长因子(VEGF) 等,可抑制T 细胞的分化, 促进Th12Th2 平衡向Th2漂移, 并下调T细胞黏附或/和共刺激分子的表达, 诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。o 黏附分子/共刺激分子缺陷 肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达往往缺陷, 使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活, 不能激

2、发起有效的抗肿瘤免疫应答.o 抑制性免疫细胞亚群的作用,近年来被广为研究的调节性T 细胞(Regulatory T cells, T reg), 肿瘤相关巨噬细胞( Tumor2assoc iated macrophages,o 生物治疗：通过调动宿主的天然防卫机制或 给予机体某些物质，而获得抗肿瘤效应。始于80年代初期，其标志是1982年Oldham提出的生物反应调节剂（Biological Response Modifier）即BRM理论o BRM 的基本理论依据是肿瘤发生、发展中机体防御系统和肿瘤细胞之间失去平衡, 并通过调动机体固有防御能力去抵抗肿瘤 细胞因子是由免疫细胞（淋巴细胞、单

3、核-巨噬细胞）和相关细胞（纤维母细胞、内皮细胞等）产生的一类调节细胞功能的高活性多功能蛋白质多肽。通过自分泌及/或旁分泌方式完成细胞自身功能，参加复杂的细胞-细胞调节网络，调节细胞的生长分化和免疫功能。细胞因子（Cytokine）治疗IL-2抗肿瘤效应的研究历史 NCI的Stephen Rosenberg首次报道了25例晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL-2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动了世界并开创了IL-2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。 经十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力，IL-2的应用范围在不断拓展、适应症不断扩大、治疗方案推陈出新。1985年 新英格兰

4、杂志IL-2分子生物学特点o 1976年首次发现IL-2，最初被认为是T细胞生长因子，现在发现其为T辅助细胞Th1的产物。o 人IL-2基因位于4号染色体。o 受体细胞：T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞IL-2分子生物学特点IL-2是由133个氨基酸组成的糖蛋白，分子量15.4kDa。AP T S SSTKKTKQLNYNFTMPKCKLLEQTAL KHN LLPQKLEEEKNPLKTRF TDMLGNLLLIML L ME LQNLVEELFNKSQALIVPRLHNEDRSL IN IALETKSGTEDAYECMFTERNLVITFIFTIWISQCTLTSNH2CHOCOOHSS

5、IL-2水平的临床意义oIL-2与免疫oIL-2与肿瘤 参考值：28.09-38.69pg/mlIL-2与免疫oIL-2是免疫调节的核心物质抗病能力IL-2或缺失免疫应答异常反复感染病情加重 IL-2免疫功能免疫功能肿瘤发生IL-2与肿瘤o IL-2水平低下易致肿瘤发生、转移和复发o IL-2用于肿瘤的生物治疗肿瘤治疗方法手术化疗放疗生物治疗IL-2抗肿瘤机制IL-2TCTL肿瘤NKLAK免疫球蛋白TTNF、干扰素NKBTNKB BIL-2的抗肿瘤机制o 诱导产生细胞毒性T淋巴细胞（CTL）；o 诱导淋巴细胞转化为淋巴因子激活的杀伤细胞即LAK细胞；o 促进自然杀伤细胞（NK）的增殖；o 促进

6、B淋巴细胞的增殖与分化，使机体产生体液免疫，分泌包括抗体在内的免疫监视分子；o 促进TNF-、IFN-、IL-6等其它免疫因子的产生与释放。IL-2应用范围o 肾癌、膀胱癌，肺癌、乳腺癌、肝癌、直肠癌等恶性肿瘤的治疗，癌性胸腹水的控制o 手术前后及放疗、化疗后的治疗，增强机体免疫功能o 微小残留病灶清除o 感染性疾病IL-2在膀胱癌治疗中的作用膀胱癌的局部免疫治疗o 多中心生长特点o 手术是膀胱移行细胞癌的主要治疗方法o 术后612个月内复发率高达4070o 防治肿瘤复发是提高膀胱肿瘤治疗水平的关键o 卡介苗（BCG）膀胱内灌注疗法公认为预防膀胱癌复发的有效方法BCG膀胱灌注预防肿瘤复发机理B

7、CG膀胱灌注非特异性炎症反应内源性IL-2内源性IFNT淋巴细胞TNF等细胞因子巨噬细胞清除体内残存肿瘤细胞BCG免疫治疗的缺陷o 毒副反应多 90病人出现膀胱炎：排尿困难、尿路刺激、血尿等 20病人出现发热和浑身不适 1病人出现全身性结核o BCG治疗没有标准方案，BCG致免疫性不同和给药方法的不同而使疗效差距很大。IL-2膀胱灌注预防肿瘤复发机理IL-2膀胱灌注BCG膀胱灌注非特异性炎症反应内源性IL-2内源性IFNT淋巴细胞TNF等细胞因子巨噬细胞清除体内残存肿瘤细胞IL-2联合BCG灌注后TNF水平o 20例膀胱癌患者术后15日行膀胱灌注o BCG组：单用BCG 120mg20mlNS

8、 BCG+IL-2组：BCG 60mg+ 20mlNS IL-2 2万IU20mlNS 1次/周6次 中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4IL-2联合BCG灌注后TNF水平灌注后24小时内灌注后1周血TNF水平尿TNF水平血TNF水平尿TNF水平IL-2卡介苗明显明显明显明显卡介苗无明显明显无明显无明显BCG仅增加膀胱局部的免疫功能，对机体全身的免疫状态 影响小IL-2联合BCG不仅增强局部免疫功能，而且提高全身免疫 状态，并能维持较长时间中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4IL-2联合BCG灌注后cAMP水平组间P0.01Mmol/lcAMP含量和淋巴细胞的免疫功能成正比cAMP

9、诱导肿瘤分化，下调癌基因表达，从而降低复发率IL-2联合BCG灌注后复发率复发率Ann Hematol,1995;71:175-179P0.05P0.01IL-2联合BCG膀胱灌注优势o 预防膀胱癌复发的疗效优于BCGo 全身毒副反应减轻IL-2与BCG联合应用，更好地改善机体细胞免疫状态，提高肿瘤细胞对免疫反应的应答，显著增强疗效，减少毒副反应中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4IL-2联合BCG膀胱灌注适用人群o高复发或恶化可能性的浅表性膀胱癌患者o获得部分缓解的浅表性膀胱癌患者o局部进展性膀胱癌经系统化疗后的微小残留病变IL-2在清除膀胱癌残留病灶中的探讨IL-2与微小残留病灶o

10、围手术期o 肿瘤化疗后IL-2在低肿瘤负荷时效应最强，可有效杀灭残留肿瘤细胞，减少转移和复发围手术期患者的免疫功能肿瘤患者（免疫功能）手术免疫功能进一步术后1周，细胞免疫功能明显降低术后2周才开始逐渐恢复 术后2周是及时杀灭肿瘤细胞，抑制其生长、分化、浸润和转移的关键时机术中发生隐匿的微小转移或肿瘤脱落和扩散术后局部或远处复发围手术期应用IL-2的机制IL-2全身和局部免疫功能原位抑制肿瘤细胞的生长、浸润肿瘤处于相对“低能”状态调动 恢复术前术后改善手术引起的免疫抑制减少术中播散清除残留病灶减少肿瘤转移和复发提高长期生存率减少术后并发症应用方案o 低剂量方案 欣吉尔0.6106IU/m2/d3

11、天，皮下注射。o 中剂量方案 欣吉尔2106IU/m2/d 3天，皮下注射。停止注射后24-36小时内手术术后一周内重复1次上述相同治疗方案围手术期应用IL-2改善免疫功能IL-2组对照组淋巴细胞T淋巴细胞*术后天数淋巴细胞数（n/mm3）*P0.001Oncology 1996;53:263-26850例癌症患者，术前IL-2 18MIU/天3天围手术期应用IL-2减少术后并发症IL-2组对照组感染发生率4.1%15.4%伤口渗出015.4%总发生率4.1%30.8%Oncology 1996;53:263-268围手术期应用IL-2提高生存率存活时间（月）存活率（）对照组IL-2组Oncology 1996;53:263-268IL-2在肿瘤化疗后的应用肿瘤化疗后清除残留病灶欣吉尔给药方案o低剂量方案： 欣吉尔0.6106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，连用4周休2周。重复上述疗程，共用半年。o中剂量方案： 欣吉尔1.5-2106IU/m2/d，静脉或皮下注射，1次/日，连用10天，欣吉尔0.6106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，连用4周休2周。重复上述疗程，共用半年。 安全性分析 注意个体差异 用药时剂量应从小到大 根据病人反应调整剂量大小和疗程长短 禁忌症：对IL-2过敏者及不能耐受本药之副反应者禁用注意事