羧酸与胺的缩合酰化反应解析

1、竣酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105 班学号 110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化竣基，然后再与胺反应得到酰胺。其中竣酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸储1,0关键词：合成酰化活化、乙刖百药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。现在药物的种类有很多，但还是有一些

2、疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法。常见合成酰胺的方法竣酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酊的酰化反应其他缩合方法酯交换为酰胺鼠基转化为酰胺竣酸与胺的缩合酰化反应1竣酸和胺的直接缩合反应竣酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法：这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸储。 例如将a-羟基乙酸及甲胺于90c共热，并蒸出生成的水及过量的苇胺，则生成a-羟基乙酰基苇胺：.90oCHOCHjCOOH+PhCHjN

3、HjHOCFtCONHClPh1.1混合酸酊法1.1.1混合酸酊法（一）氯甲酸酯法：主要应用竣酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酊,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酊这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。COOH1.1.2混合酸酊法（二）跋基二咪唾:应用染基二咪唾（CDI）与竣酸反应得到活性较高的酰基咪口坐，许多酰基咪唾有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道谈基二咪唾与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐（CBMIT）的缩合性能更

4、好。该类反应由于或CBMIT会和过量的胺反应得到月尿的副产物，因此其用量一定要严格控制在最近有人发现应用CDI合成Weinreb酰胺是一个较好的方法。1.1.3混合酸酊法（三）磺酰氯：另一类常用的方法是竣酸和磺酰氯生成竣酸-磺酸的混合酸酊，其OCOOCjHg,TEA.THF.thenNH3(g)-20Ctort.65%CH3CDI、/巨-OTf2NMM,DMFBocHNr.t.CONHaMeOTf(2eq.)CH3NO2,10oC与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl）,对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）,对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，具与酸反应生成活性更

5、高的混合酸酊，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。1.1.4混合酸酊法（四）Boc酸酊：通过酸与Boc酸酊反应得到的混合酸酊与氨反应可得到相应的伯酰胺Bocp?R|JNH39CbiHNCOOH人Q乂1.2碳二亚胺类缩合剂法1.2.1碳二亚胺类缩合剂法（一）缩合剂：利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺（DCC、二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDCI）。使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基叱噬（DMAP、1-羟基苯并三氮唾（HOBt）等等，其主要

6、由于在反应的第一阶段酸对碳二RCOOH,P/+(BOC)2O00人人BuOH+COMsCl(PtiCHjJEtgNtCrCH卡Mson,1S( (ntnH州人/N/reflux,10minSynthesis1989,745NH4HCOaccDICEDC亚胺的加成中间体具并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的月尿的副产物（Pathb）.1.2.2碳二亚胺类缩合剂法（二）缩合活化剂：常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基叱噬（DMAP已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP崔化效果不好时，可采用4-PPY,据相关文献报道其催化能力

7、要比DMA府千倍左右。在三个常用的缩合剂中，DCCf口DIC的价格较为便宜。一般DC3口DMAF&用，使用DCCt一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基月尿在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基月尿在乙醴中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醴，滤掉大部分的二环己基月尿后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基月尿在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。目前在药物化学中用的最多的是EDCI,其一个主要的特点就是其反应后的生成的月尿是水溶性的

8、，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意：这一反应HOBL股是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻byproduct三个常用的缩合剂的比较大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS佥测到）由于HOBt也是水溶性的，具使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡咻或二异丙基乙胺（DIEA,Hunigbase）,缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF乍反应溶剂，再使用该方法进行。RNNN在使用该方法进行氨基酸缩合时

9、，一般投料必须在零下20-30c下进行,并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化121o用DCC1合法合成酰胺用DIC缩合法合成酰胺nFmooP-OH,HOBthDIC.DMF,rt.ii)20%piperidine.CH2CI85%99%R=(CHHaou用EDC1合法合成酰胺EDC,HOBtrDCM岷toIt1.3金翁盐类的缩合剂法1.3.1金翁盐类的缩合剂法（一）碳金翁盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：一类是碳金翁盐，目前常用的为0-（7-氮杂苯并三氮唾-1-基）-二（二甲胺基）碳金翁六氟磷酸盐 （HA

10、TU、0-（苯并三氮唾-1-基） -二 （二甲胺基） 碳金翁六氟磷酸盐（HBTU、0-（5-氯苯并三氮唾-1-基）-二（二甲胺基）碳金翁六氟磷酸盐（HCTU、0-（苯并三氮唾-1-基）-二（二甲胺基）碳金翁四氟硼酸盐（TBTU、0-（N-丁二酰亚胺基）-二（二甲胺基）碳金翁四氟硼酸盐（TSTU、0-（N-endo-5-降茨烯-2,3-二碳二酰亚胺）-二（二甲胺基）碳金翁四氟硼酸盐（TNTU等。HBTUHCTUHAPyUHBPyUTBTUTSTUTNTU这些试剂性能及应用有一些区别：HATU是活性最高的碳金翁盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产， 而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到

11、它。HBTU相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU舌性较高，可以代替HATUS于工业化生产，具高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt中间体。TSTU和TNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。 若将HATUKHBTU勺二甲胺基变为四氢叱咯基可以得到活性比它们更高的0-（7-氮杂苯并三氮唾-1-基）-二（四氢叱咯基）碳金翁六氟磷酸盐（HAPyU、0-（苯并三氮唾-1-基）-二（四氢叱咯基）碳金翁六氟磷酸盐（HBPyU,但这些试剂的价格极其昂贵111o使用碳金翁盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以

12、HATU勺缩合反应为例，说明其反应机理。1.3.2金翁盐类的缩合剂法（二）鳞金翁盐类的缩合剂：另一类为鳞金翁盐，最早的为苯并三氮唾-1-基氧-三（甲胺基）鳞金翁六氟磷酸盐（BOP试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA副产物，因而近年来被活性更好的,-1-基氧-三（四氢叱咯基）鳞金翁六氟磷酸盐在鳞金翁盐类白缩合剂中PyBOP勺是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOPT以得到更好的结果。比如PyBO可用于将氨基酸与氯化钱缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道PyAOP勺缩合剂具有更强的活性。不产生致癌的副产物的苯并三氮晚（PyBOP所代替。+HOAtintramolec

13、ulargeneralbasecatalysisenhancesreactivityBOPPyAOP多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氟代磷酸二乙酯（DECP、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA、二（2-氧-3-口坐烷基）磷酰氯（BOP-CD等。用BO次缩合剂合成酰胺：用PyBOF%缩合齐I 合成酰胺：2有机磷类缩合剂用DPPM缩合剂合成酰胺:用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺:3其它缩合剂三苯基磷-多卤代甲烷(Synth.Commun.1990,1105)、三苯基磷-六氯丙酮OPh、P-ClPhOEtOJP-CNEtOOPh

14、O、11:P-N3PhOSllP-N3OOOON-P-NOClDPP-ClDECPDPPAMPTACrystalline,stableBOP-ClSynth.Commmun.1993,23,349在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECPT用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，具收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的建烷。OROHOOOBaseON-P-NOClORII/JOBOP-Cl另外，BOP-Cl的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用DMF做反应溶剂o应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCCR有15%划率，但用DP

15、P-Cl可以得到94%攵率:Ph2PCl(DPP-Cl)COOHPhSynthesis1980,385COOMeDPPA/DMF0OCfor2hr,thenrt.forovernight81%OCH3OHNN.CONH2MeO-POCOOMe,NHHOONHrt.,overnightEt3N,rt,12hEt3N,AcOEt,-10oCO+H3cHNH2NPMeO2NOHNiPiNEt,BOP-Cl,DCM(TetrahedronLett.1997,6489)、三苯基磷-NBS(Tetrahedronlett.1997,-NHS98%5359）等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个竣基存

16、在时，有文献报道使用三（2,6-二甲氧基苯基）钿作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的竣基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的竣基则不反应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺有报道用DMTMM缩合剂，反应可以在醇或水中反应Tetrahedron2001,1551-1558用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺用三苯基磷-NBS合成酰胺PPh3+CX4Ph3PX.CX3ORCO2H,BaseR-HXOPPh3,CX3+PhF=O+HCX3NR23R192%CCl3COCCI3,PPh3,DCM-78Ctor.t.95%383739R1NHR2MeO.-NNNClMeOMeOHorwaterORCOOHpyridi

17、ne,-25C通过以上文献综述，不难发现：合成酰胺通用的方法是先活化竣基，然后再与胺反应得到酰胺。总体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。竣酸与胺的缩合酰化反应的方法有很多，有混合酸酊法：主要应用竣酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酊，而后再与胺反应得到相应的酰胺。碳二亚胺类缩合剂法：缩合剂：利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛11,0这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸储。在酰化反应中，一定要保持无水，因为酰化反应用的酰化试剂一般是酰氯或者酸酊，酸酊和酰氯都会和水反应，酸酊跟水反应生成相应的竣酸，酰氯跟水反应生成相应的竣酸和盐酸，所以酰化反应要保持无水。参考文献1JarvoER,MillerSJ.AminoacidsandpeptidesasasymmetricorganocatalystsJ.Tetrahedron2早晨，药物合成的有机化学简介J;华西药学杂志；1986 年 03 期3ZhangJ,ZhouHB,LuSM,LuoMM,XieRG,ChoiMCK,ZhouZY,ChanASC,YangTK.Chiralsq