NSAIDs治疗AS的新思考

1、NSAIDs在AS治疗作用中的新思考强直性脊柱新骨形成导致患者残疾AS致残过程 新骨形成导致AS患者发生骨刺，如韧带骨赘和起止点炎，最终导致关节强直和功能状态受损 研究显示AS最终发展为脊柱的强直、驼背或直背，60%的患者最终会发展为不同程度的残废，丧失生活自理能力Schett G, et al. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2010;24:363-371.Pavelka K, et al. Clinical and Experimental Rheumatology 2009; 27: 958-963.Maksymo

2、wych WP. Nat. Rev. Rheumatol. 2010;6:75-81教育教育, 运运动动, 物理治物理治疗疗, 康复康复, 患者患者协协会会, 自助自助组织组织NSAIDs外周外周疾病疾病中中轴轴疾病疾病柳氨磺氨吡柳氨磺氨吡啶啶TNF 抑制抑制剂剂镇镇痛痛药药局部皮局部皮质质激素激素手手术术Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52ASAS/EULAR关于强直性脊柱炎的管理推荐TNF拮抗剂在2年内未能阻止中轴骨赘形成mSASSSmSASSS自基线变化值自基线变化值SD:2.6n=156SD:3.2n=165SD:3.9n=61S

3、D:2.45n=257SD:3.18n=175SD:3.64n=76SD:2.6n=307SD:2.3n=169SD:4.1n=77van der Heijde, et al. Arthritis Rheum.2008;58:3063-70.van der Heijde, et al. Arthritis Rheum.2008;58:1324-31.van der Heijde D, et al. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):R127.1234年后能减缓中轴骨赘形成?Baraliakos X, et al.Ann Rheum Dis. 2013 Mar 27.

4、Haroon N, et al. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2645-54ASRA第第1步步炎症（游走）炎症（固定）第第2步步a骨侵蚀骨侵蚀第第2步步b炎症由修复组织替代第第3步步骨性增殖（强直）时间时间Sieper J,et al. Arthritis Rheum.2008;58(3):649656强直性脊柱炎中轴关节新骨形成的机制强直性脊柱炎中轴关节新骨形成的机制炎症与新骨形成的关系MRI显示显示L1/L2、L2/L3骨髓炎症水肿骨髓炎症水肿2年后年后X-ray该部位新骨赘形成该部位新骨赘形成Xenofon Baraliakos,et al. Arthrit

5、is Research & Therapy 2008, 10:R104基线MRIX-rayAS新骨形成Lories R. Nat Rev Rheumatol 2011;7:700-7 (with permission)易感基因易感基因HLA-B27ERAP1IL23R侵袭性侵袭性致病菌致病菌沙门氏菌耶尔森菌生物力学生物力学附着点应力兼性兼性致病菌致病菌乳酸菌屏障功能屏障功能改变改变Crohns D.PsoriasisOR+起动阶段脊柱炎脊柱炎PGE2TNF alphaIL-17/23附着点炎附着点炎PGE2TNF alphaIL-22/23炎症骨反应骨形成骨形成BMPWntHedgeh

6、ogs强直强直BMPWntHedgehogsDCT cellOBBMP 骨形态发生蛋白, DC 树突状细胞, ERAP1 内质网氨基肽酶 1, OB 成骨细胞, PGE2 前列腺素E2, TNF alpha 肿瘤坏死因子 alpha.Ronneberger M et al. Curr Rheumatol Rep 2011;13:416-20脊柱关脊柱关节节炎中炎症和新骨形成的可能相互作用炎中炎症和新骨形成的可能相互作用 早期炎症病变早期炎症病变TNF骨生长因子，如骨生长因子，如 BMPs, WntDKK-1新生骨赘新生骨赘“成熟成熟” 炎症病变炎症病变强强直性脊柱炎直性脊柱炎TNF制制动动假假

7、说说Maksymowych WP et al. Arthritis Rheum 2009;60:93-102 “急性急性”病变病变抗抗TNF治疗致完全缓解治疗致完全缓解无修复无修复/新骨形成新骨形成“成熟成熟” 病变病变抗抗TNF治疗致炎症缓解治疗致炎症缓解 在修复和新骨形成在修复和新骨形成假说假说对某一患者而言，抗对某一患者而言，抗TNF治疗对放射学进展的影响取决于治疗对放射学进展的影响取决于“急性急性”和和“成成熟熟”炎性病变的相对数量。炎性病变的相对数量。 早期诊断是可能改变病程的先决条件早期诊断是可能改变病程的先决条件抗炎抗炎药药物改物改变变病程的机会窗口病程的机会窗口Maksymow

8、ych WP. Arthritis Res Ther 2009;11:101Maksymowych WP et al. Ann Rheum Dis 2013;72:23-8强直性脊柱炎达标治疗？通过控制症状和体征、防止结构破坏、维持正常功能，通过控制症状和体征、防止结构破坏、维持正常功能，避免不良反应及减少合并症，从而最大限度地提高与长避免不良反应及减少合并症，从而最大限度地提高与长期健康相关的生活质量和社会参与度。期健康相关的生活质量和社会参与度。 Maksymowych WP.Nat Rev Rheumatol. 2013;9(9):507-8Smolen JS, et al. Ann R

9、heum Dis. 2014;73(1):6-16AS不同阶段由不同炎症因子参与不同阶段由不同炎症因子参与炎症参与炎症参与AS的新骨形成的新骨形成骨形成蛋白骨形成蛋白(BMP)、wingless蛋白蛋白(Wnts)、前列腺素、前列腺素E2是新是新骨形成的关键因子骨形成的关键因子TNFa参与参与AS早期炎症反应早期炎症反应Maksymowych, W. P. Nat. Rev. Rheumatol. 2010;6:7581.RA疾病过程AS疾病过程非甾体抗炎非甾体抗炎药药 (NSAIDs)l 推荐NSAID, 包括昔布类，作为治疗AS患者疼痛和僵硬的一线药物。l 持续使用NSAID是持续活动、有

10、症状患者的治疗首选。l 处方NSAID时应考虑心血管、胃肠道和肾脏风险。ASAS/EULAR关于强直性脊柱炎处置的推荐关于强直性脊柱炎处置的推荐(5/11) Braun J et al. Ann Rheum Dis 2011;70:896-904为何强调NSAIDs的治疗价值n疼痛的满意控制对AS患者功能及生活质量的改善起至关重要作用 nNSAIDs是抗TNF治疗的重要补充 n持续使用NSAIDs可以延缓AS患者的X线进展疼痛治疗的新理念1995 美国疼痛学会：疼痛是第5大生命体征 2001 亚太地区疼痛论坛：消除疼痛是患者的基本权利 2002 第10届国际疼痛学会大会：慢性疼痛是一种疾病 风

11、湿性疾病急性期镇痛治疗风湿性疾病急性期镇痛治疗 持续NSAIDsNSAIDs治疗不仅改善BASDAIBASDAI、总体疼痛及CRPCRP，还可改善BASFIBASFISieper J,et al. J. Ann Rheum Dis. 2008;67(3):323-9.Dougados M,et al. J. Rheumatology. 2001;33:180-185.p 0.02Wanders A et al. Arthritis Rheum 2005;52:1756-65NSAID 治治疗强疗强直性脊柱炎直性脊柱炎: 影像学影像学进进展展 连续连续使用使用NSAIDS按需使用按需使用 NSA

12、IDS与按需使用与按需使用NSAIDs相比，相比，连续连续使用使用NSAIDs者者2年后的影像学年后的影像学进进展展(mSASSS*)较较慢慢(n = 150)* 按双盲的时间顺序积分连续用药按需用药P值 mSASSS (SD)0.9 (1.8)0.8 (1.1)0.62Nprog (%)5 (24%)7 (28%)0.97连续用药按需用药P值 mSASSS (SD)0.2 (1.6)1.7 (2.8)0.003Nprog (%)7 (13%)17 (38%)0.011NSAIDs对对急性反急性反应应物正常和升高患者脊柱放射学物正常和升高患者脊柱放射学进进展的不同作用展的不同作用 mSASSS

13、: mSASSS change over 2 yearsNprog: 2年内mSASSS 加重2 单位/的患者数Kroon F et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1623-9 (with permission) -8-6-4-202468100.250.50.7510mSASSS进进展的概率散点展的概率散点图图正常正常CRP水平水平累累积积概率概率NSAID连续连续用用药药NSAID按需用按需用药药2 year progression in mSASSS-8-6-4-202468100.250.50.7510mSASSS进进展的概率散点展的概率散点图图CRP水平升高水平

14、升高累累积积概率概率NSAID连续连续用用药药NSAID按需用按需用药药2 year progression in mSASSS高疾病活高疾病活动动度患者更度患者更应应持持续续使用使用NSAIDsP=0.003P=0.038P=0.021P=0.005P=0.006dmSASSS* (SD)*平均 modi ed stoke ankylosing spondylitis spine score (dmSASSS) 。Kroon F,et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1623-1629.用于用于脊柱关脊柱关节节炎炎临临床床试验试验/流行病学研究的流行病学研究的ASAS

15、NSAID摄摄入入积积分分 Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2011;70:249-51NSAID摄入积分摄入积分=NSAID日剂量（相当量积分*）一定时间内使用天数每周的使用天数xx观察天数*相当量评分：采用0-100分标尺，其中 0分是未用，100分=150mg双氯芬酸、1000mg萘普生、200mg醋氯酚酸、400mg塞来昔布、600 mg依托度酸、90mg依托考昔、200mg氟比洛芬、2400mg布洛芬、150 mg吲哚美辛、200mg酮洛芬、15mg美洛昔康、400 mg保泰松、20mg吡罗昔康、20mg替诺昔康。 示例：观察时间为6个月，患者在4个月

16、期间服用双氯芬酸75mg，ASAS-NSAID积分计算如下：NSAID 摄入积分摄入积分=50 (75 mg双氯芬酸的相当量积分)120 (4 个月)7 / 7 (每日服用)xx180 (6 个月)=33.3NSAIDsNSAIDs治疗ASAS的推荐剂量Adapted from: Poddubnyy D et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1616-22 (with permission)具脊柱放射学具脊柱放射学进进展高危因素展高危因素(骨骨赘赘形成形成、 、CRP升高升高)的患者的患者从从 NSAID治治疗疗中中获获益更多益更多低低NSAID摄摄入入 (n=11)NSA

17、ID摄摄入入积积分分 50高高NSAID摄摄入入 (n=7)NSAID摄摄入入积积分分 50基线期有骨赘和时间平均基线期有骨赘和时间平均CRP升高的升高的AS患者患者基线期无骨赘和时间平均基线期无骨赘和时间平均CRP正常的正常的AS患者患者低低NSAID摄摄入入 (n=26)NSAID摄摄入入积积分分 50高高NSAID摄摄入入 (n=7)NSAID摄摄入入积积分分 50预测预测中中轴轴脊柱关脊柱关节节炎脊柱放射学炎脊柱放射学进进展的矩展的矩阵阵模型模型Poddubnyy D et al. Arthritis Rheum 2012;64:1388-98 (with permission)13%

18、n = 454%n = 7120%n = 157%n = 31有韧带骨赘无韧带骨赘Non-smokerSmoker33%n = 1519%n = 1655%n = 1140%n = 6CRP升高正常CRPCRP升高正常CRP百分比代表联合危险因素后患者出现脊柱放射学进展的比例（2年内2个mSASSS积分）德国脊柱关节炎队列 (GESPIC), 中轴SpA患者, n = 210COX-2调节间充质细胞向成骨细胞系的调节间充质细胞向成骨细胞系的分化在骨修复中至关重要分化在骨修复中至关重要Zhang X, et al. J Clin Invest. 2002;109(11):1405-15.wild

19、-type COX-1/ COX-2/ wild-typeCOX-1/COX-2/寻找合适的治疗靶点Hoehle M. ACR 2009. Present No:539.Appel H & Sieper J et al. Curr Rheumatol Rep. 2008;10:356-63TNF拮抗剂TNF拮抗剂新的靶点 DKK1? Wnt? .NSAIDsl炎症（游走）炎症（游走）l骨侵蚀骨侵蚀l炎症由修复组织替代炎症由修复组织替代 l骨性增殖骨性增殖(强直强直)重视NSAIDs对AS的治疗作用n NSAIDs治疗治疗AS非常有效，部分患者持续用药可达满意非常有效，部分患者持续用药可

20、达满意的疗效的疗效 n 由于年轻，共患病少，足量由于年轻，共患病少，足量NSAIDs治疗治疗AS，SAE发生发生率在率在1%以内以内 n 应根据患者实际个体化选择所用的应根据患者实际个体化选择所用的NSAIDs n 建议开始治疗建议开始治疗1个月后查尿及肝酶、肌酐及血压，以后每个月后查尿及肝酶、肌酐及血压，以后每36月复查月复查n 应告知可能发生的应告知可能发生的GI与心血管不良事件与心血管不良事件Song I, et al. Arthritis Rheum, 2008, 58(4):929传统NSAIDs导致胃肠道损伤u胃肠道不耐受: 发生率高达50 u镜下溃疡: 发生率1525% u下消化

21、道损伤：健康人服用两周， 6875小肠炎症/糜烂 u服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症导致死亡占0.2%如何权衡NSAIDs的疗效与胃肠道、心血管危害？心血管及其他风险心血管及其他风险胃肠道风险胃肠道风险如何正确使用NSAIDsNSAIDs？ - -来自欧洲多学科的专家意见来自欧洲多学科的专家意见Burmester G, et al. Ann Rheum Dis 2011;70:818822. 科学严谨的评估过程l 回顾19982008相关高等级文献 l 分析144种不同的风湿疾病患者情况 患者情况以年龄、GIGI病史、CVCV风险、服用低剂量阿司匹林、合并使用抗凝剂、激素及是否连续治疗进行

22、区分 l 根据RAND/UCLA适当性测定方法 l 评估10种治疗方案的收益/风险 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、塞来昔布、依托考昔布洛芬、双氯芬酸、奈普生、塞来昔布、依托考昔 （合用或不合用（合用或不合用PPIPPI）Burmester G, et al. Ann Rheum Dis 2011;70:818822. 塞来昔布治疗风湿疾病的优势地位得到充分肯定 Burmester G, et al. Ann Rheum Dis 2011;70:818822. 塞来昔布治疗风湿疾病的优势地位得到充分肯定 Burmester G, et al. Ann Rheum Dis 2011;70:818822.