晚期乳腺癌内分泌治疗策略学习教案

1、会计学1晚期乳腺癌内分泌治疗晚期乳腺癌内分泌治疗(zhlio)策略策略第一页，共44页。第2页/共44页第二页，共44页。 不同阶段不同阶段(jidun) 不同类型不同类型 不不同策略同策略 手手术术内分泌内分泌 治疗治疗(zhlio)化疗化疗(hu lio)HR +TNeg化化 疗疗Target Her-2 : Herceptin HER2+Target HR : TAM / AIs 复复发发转转移移第3页/共44页第三页，共44页。Cardoso F, et al. The Breast 2012 in press.第4页/共44页第四页，共44页。转移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨59

2、 73%2+年软组织19 30%3+年肺实质62 71%6 12个月胸膜46 51%2年肝35 65%4个月脑16 30%1 4个月Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.Jackisch C, presented at 2010 ESMO.第5页/共44页第五页，共44页。Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.第6页/共44页第六页，共44页。第7页/共44页第七页，共44页。Rugo H, presented in 2011.第8页/共44页第八页，

3、共44页。生存时间生存质量Rugo H, presented in 2011.第9页/共44页第九页，共44页。Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.内分泌反应性高不完全缺失化疗使用的界限难以确定化疗适应症1) 高“风险”患者*2) 若仍存疑虑，可考虑多基因标记*肿瘤大小5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表达第10页/共44页第十页，共44页。2011 ESMO指南：指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌

4、患者的首选内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选11. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.第11页/共44页第十一页，共44页。SERMs=选择性雌激素受体调节剂；AI=芳香化酶抑制剂激素受体阳性(yngxng)患者理想的药物治疗阻断(z dun)雌激素受体无他莫昔芬及其他SERMs的类雌激素样作用 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的药物SERMs(他莫昔芬)AI(瑞宁得)大剂量雌激素、孕激素与雄激素由于耐受性问题，

5、已较少使用Faslodex Product Monograph.第12页/共44页第十二页，共44页。第13页/共44页第十三页，共44页。三苯氧胺三苯氧胺 + 雌二醇芙仕得芙仕得 + 雌二醇对照雌二醇子宫重量(mg/100g 体重)对照0.010.1110三苯氧胺剂量 (mg/kg)050100150200250050100150200对照0.025 0.050.10.20.5芙仕得剂量 (mg/kg)250单用三苯氧胺增加(zngji)子宫重量三苯氧胺不完全阻断雌二醇的刺激作用单用(dn yn)芙仕得不增加子宫重量(无激动作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作

6、用越大1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10.2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873.第14页/共44页第十四页，共44页。NS = 无统计学差异(chy)ER H评分均值1SEM安慰剂(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)20mg他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024Robertson JFR, et al. Canc

7、er Res 2001; 61:67396746.第15页/共44页第十五页，共44页。250mg250mg250mg250mg第0天 第28天每月500mg500mg500mg500mg500mg第0天 每月第14天第28天250mg负荷剂量500mg250mg250mg250mg第0天 每月第14天第28天Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.第16页/共44页第十六页，共44页。氟维司群浓度(nngd)(ng.mL-1 )芙仕得每月250mg约3-6个月达稳态浓度(nngd)20081624自首(zshu)剂时间 (周)12456403

8、224168048达稳态浓度时间预测值观察值芙仕得250mg/月的血药浓度曲线Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.第17页/共44页第十七页，共44页。Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.芙仕得250mg负荷剂量(jling)：1个月内达到稳态血药浓度芙仕得250mg剂量(jling)：达到稳态血药浓度需要约3-6个月Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.05101520250285684112140168196224252280308336364

9、时间 (天)浓度 (ng/ml)芙仕得500负荷剂量模型芙仕得标准250mg方案芙仕得芙仕得250mg负荷剂量负荷剂量芙仕得芙仕得250mg第18页/共44页第十八页，共44页。4035302520151050028568411214016845血浆浓度 (ng/ml)时间 (天)芙仕得250mg负荷剂量芙仕得500mgFujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.第19页/共44页第十九页，共44页。第20页/共44页第二十页，共44页。Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.FIRST研究：芙仕得

10、500 vs AI一线治疗(zhlio)绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌主要终点临床(ln chun)获益率次要终点 客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床(ln chun)获益持续时间安全性探索性终点探索性终点后续治疗最佳后续治疗最佳(zu ji)疗效疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局床结局激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机随机 (1:1)、II期、期、 开放研究开放研究(n=205)氟维司群氟维司群 500 mg(500 mg i.m. 第第0、14、28天天之后每之后每28天治疗天治疗)n=102阿那曲唑阿那曲唑1

11、mg(1 mg p.o. 每日每日)n=103进展进展进展进展随访随访随访随访第21页/共44页第二十一页，共44页。CBR (%)74/10269/103OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38P=0.386+5.6%Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.第22页/共44页第二十二页，共44页。芙仕得 500mg瑞宁得 1 mg进展率 (%)61.876.7中位TTP (月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间 (月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞宁得

12、(n=103)芙仕得 (n=102)无进展生存患者的比例Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.第23页/共44页第二十三页，共44页。1.00.80.60.40.20.00612182430364248HR=0.7395%CI=0.54-1.00P=0.05时间 (月)治疗未失败患者的比例瑞宁得 (n=103)芙仕得 (n=102)芙仕得 500mg瑞宁得 1 mg治疗失败率 (%)74.584.5中位TTF (月)17.612.7Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.第24页/共44页第二

13、十四页，共44页。n芙仕得组芙仕得组7例患者例患者(hunzh)中出现中出现12个严重个严重不良事件不良事件n瑞宁得组瑞宁得组7例患者例患者(hunzh)中出现中出现10个严重个严重不良事件不良事件n在研究的随访期间，芙仕得在研究的随访期间，芙仕得500mg没有出现没有出现因严重不良事件导致的新的安全性问题因严重不良事件导致的新的安全性问题Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.第25页/共44页第二十五页，共44页。FIRST研究(ynji)小结Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.第26页

14、/共44页第二十六页，共44页。第27页/共44页第二十七页，共44页。 主要入组标准：存在广泛肝和/或肺累及；既往或现有软脑膜转移史；1次化疗或内分泌治疗 次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736) 既往内分泌治疗后疾病进展 可测量/评估病灶主要终点PFS（无疾病进展）芙仕得500mgD0、14、28 q4w芙仕得250mg q4wRDi Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.第28页/共44页第二十八页，共44页。患者特征芙仕得500mg (n=362)芙仕得250mg (n=3

15、74)中位年龄 (岁)6161ER阳性 (%)100100PgR状态 (%) 阳性66.671.1 阴性25.425.7 未知83.2中位自诊断至分组时间 (范围，月)60.5 (0.9-338.6)59.9 (1.9-418.4)Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.第29页/共44页第二十九页，共44页。肿瘤特征芙仕得500mg (n=362)芙仕得250mg (n=374)局部晚期疾病 (%)1.12.9转移性疾病 (%)98.997.1累及内脏 (%)6662中位病灶数 (范围)2 (1-6)2 (0-7)复发/进展 (%)

16、辅助内分泌治疗期间48.345.2 辅助内分泌治疗结束后0-12个月4.47.2 辅助内分泌治疗结束后12个月， 一线内分泌治疗后进展9.913.9 再出现晚期疾病， 一线内分泌治疗后进展35.933.4 其他1.40.3Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.第30页/共44页第三十页，共44页。036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间 (月)500mg250mgHR=0.80 95% CI：0.68-0.94P=0.00

17、6Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.500mg 250mg中位PFS (月)6.55.5生存及无进展率 (%) 12个月3425 24个月1611第31页/共44页第三十一页，共44页。缓解持续时间中位 时间(月)中位 时间(月)临床获益持续时间Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.第32页/共44页第三十二页，共44页。第33页/共44页第三十三页，共44页。25.1 vs 22.8第34页/共44页第三十四页，共44页。26.4 vs 22.3第35页/共44页第三十

18、五页，共44页。第36页/共44页第三十六页，共44页。不良事件 (%)芙仕得500mg (n=361)芙仕得250mg (n=374)1-4级3级1-4级3级子宫内膜异常0000胃肠道功能紊乱20.22.220.30.3热潮红8.306.10感染部位反应13.60.313.40心血管缺血性疾病1.401.90.8关节疾病18.82.218.72.1骨质疏松0.3000血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染2.20.32.10.3阴道炎0.800.30体重增加0.300.30Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.第37页/共44

19、页第三十七页，共44页。Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.第38页/共44页第三十八页，共44页。2线治疗(n=125)3线治疗(n=105)4线治疗(n=58)5线治疗 (n=22)6线治疗(n=5)临床获益率 (%)0102030405060Steger GG, et al. Cancer Treat Rev 2005; 31:S10S16.尽早(jn zo)使用，更多获益第39页/共44页第三十九页，共44页。CBR (%)临床获益率53% (n=741)38% (n=511)28% (n=395)0204060一线(n=1608)二线(n