第二套-MM骨病的微环境及骨标志物在MM骨病评估中的作用(724)

1、参与骨髓瘤骨内微环境改变的细胞因子针对微环境改变的靶向治疗骨标志物及其在MM骨病评估中的作用参与骨髓瘤骨内微环境改变的细胞因子参与骨髓瘤骨内微环境改变的细胞因子针对微环境改变的靶向治疗骨标志物及其在MM骨病评估中的作用骨髓瘤患者骨重建失衡正常正常骨髓瘤骨髓瘤骨内微环境的改变导致骨髓瘤骨病的发生骨髓瘤细胞破骨细胞成骨细胞骨激活素A、硬化蛋白基质细胞RANKLIL-6 肿瘤来源的破骨细胞活化因子巨噬细胞炎性蛋白IL-3 肿瘤来源的成骨细胞抑制因子 DKK1、IL3、 sFRP2、IL-7、TNF、硬化蛋白骨髓瘤中微环境的改变1：破骨细胞的生成增强基质细胞单核细胞MM细胞骨破坏OCMIP-1RANK

2、LTNFVLA4AnnexinCD14 CD1a+ -DCCD14 -CD1a+骨髓瘤中微环境的改变2：成骨细胞的生成受到抑制分化成熟的成骨细胞骨形成生长单核细胞单核细胞激活素A硬化蛋白骨吸收骨细胞MM细胞破骨细胞MM细胞基质细胞DKK-1sFRPsIL-3IL-7HGFTNFDKK-1TGF上述因素共同作用形成了骨髓瘤的微环境：骨吸收增加，骨形成减少骨髓瘤细胞生长/存活骨形成成熟的成骨细胞骨髓瘤微环境基质细胞分化破骨细胞骨吸收内皮细胞血管生成多种因子参与了骨内微环境的改变RANK配体、OPGIL-3AXIITAF-12Gfi-1骨髓瘤所致的骨髓浸润与RANK配体升高及OPG表达下降有关骨髓瘤

3、骨髓瘤正常正常OPGRANKL血清RANK配体/OPG的比值关乎MM患者生存诊断后的时间（月）生存概率（%）MM患者的生存概率0 12 24 36 48 600 20 40 60 80 100p3 sRANKL/OPG1 Terpos E et al. Blood 2003;102:1064-1069 骨髓瘤患者骨髓浆中IL-3浓度升高患者 N=16正常 N=100 50 100 150 200 250IL-3(pg/ml)P=0.038 Lee et al., Blood 2004;103:2308-2315 IL-3诱导OCL形成的同时抑制OB的形成IL-3诱导OCL形成IL-3抑制OB形

4、成020406080110100 1000024681012141618VV+IL-3051015202530VV+IL-3CFU-OB/wellCFU-F/wellLee et al., Blood 2004; 103: 2308-2315Ehrlich et al., Blood 2005; 106:1407-1414OCL Number/wellIL-3(pg/ml)*1.25D3050100150200250300350FCER2FLT1ACTAGGT5AQP3CD69GAS6CD1BFCER2ACECYTL1IL8RBSTACIL7RPPBPCH25HMOBKL2BFLT1MOBKL

5、2BCCND2IL-3可使MM骨髓细胞激活素A表达升高184倍激活素A破骨细胞破骨细胞激活素刺激激活素刺激破骨细胞破骨细胞激活素降低骨质密度及强度成骨细胞成骨细胞激活素抑制激活素抑制成骨细胞成骨细胞激活素激活素激活素激活素激活素激活素受体受体IIA激活素受激活素受体体IIA增加骨吸收增加骨吸收减少骨形成减少骨形成激活素降低骨质密度及强度激活素降低骨质密度及强度AXII在骨髓基质细胞（BMSC）、成骨细胞（OBL）、破骨细胞（OCL）和内皮细胞中表达调解造血干细胞（HSC）的黏附和归巢，在HSC的形成中起着重要作用AXII和AXIIR之间的相互作用影响着骨髓中前列腺癌细胞的迁移、归巢和生长源自O

6、CL的AXII诱导BMSC中RANK配体的表达TAF-12TFIID转录复合物的组成部分一种增加VDR敏感性的新型VDR共激活因子受骨髓微环境中IL-6和TNF水平的升高而诱导MM患者骨髓基质细胞TAF12表达升高正常MM患者TAF12-actin 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9TAF12介导1,25-(OH)2D3诱导的肿瘤细胞生长050010001500200025000000JJN3-AS-TAF12JJN3-EV1.25-(OH)2D3(M)10-810-810-810-8Myeloma Cells/Square0500100015002000250000CTL-siRNA

7、TAF12-siRNAMyeloma Cells/Square10-810-81.25-(OH)2D3(M)基质细胞正常MM 患者基质细胞正常MM 患者* *050100150200250300350400450CTL-siRNATAF12-siRNA敲除TAF12可抑制破骨细胞形成050100150200250300350400450OPG1.25-(OH)2D3(10-8M)0 10-10 10-80 10-10 10-80 10-10 10-8Osteoclasts/CultureOsteoclasts/Culture健康MM患者基质细胞无健康MM患者基质细胞无*1.25-(OH)2D3

8、(M) 04.59C1C2C3MM1 MM2 MM3 MM4 MM5 MM6 MM7MM患者基质细胞Gfi-1表达上调正常基质细胞MM患者基质细胞Gfi-1/Gapdh* *D”Souza S ,et al. Blood. 2011.118:6871-80*,p0.05; *p0.001Gfi-1阻止MM中成骨细胞的分化骨髓瘤细胞成骨细胞分化信号DSouza S, et al. Blood. 2011;118(26):6871-6880BMSCRunx2Osx2Run 2Gfi1OBBspOcn骨TNF-aIL-7参与骨髓瘤骨内微环境改变的细胞因子针对微环境改变的靶向治疗针对微环境改变的靶向治

9、疗骨标志物及其在MM骨病评估中的作用地诺单抗通过抑制RANK配体预防和治疗骨病一种与RANK配体结合的人单克隆抗体与人RANK配体具有高度亲和力特异性：不与TNF、TNF、TRAIL或CD40L结合抑制破骨细胞形成和激活0102030405060708090100RANKL/MCSFlgG10.0050.050.5抗激活素A治疗可阻断IL-3诱导的OCL形成OCL数量* p0.05 vs 经IL-3处理的培养Anti-act A(ug/ml)IL-3(100pg/ml)*04080120NTlgG抗Axll抗AXII可抑制MM细胞与OBL的黏附黏附改变（%）DSouza S, et al.,B

10、lood.2012;119(8);1888-96 P正常值P=0.022ISS IIISS IIIISS IICTP 正常值P=0.027ICTP正常值ICTP 正常值P=0.013ICTP正常值ICTP水平升高的MM患者OS率显著降低 0 20 40 60 80 月 0 20 40 60 80 月 0 20 40 60 80 月 0 20 40 60 80 月总生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 总生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 总生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 总生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.

11、0 ISS IICTP 正常值P=0.027ICTP 正常值ISS IIICTP 正常值P=0.022ICTP正常值ISS IIIICTP 正常值P=0.013ICTP正常值P0.0013210Jacob et al. Leukemia 2008;22;1767-725年OS率:95,64,46和32%CTX水平较高的MM患者OS率显著降低生存（月）生存概率（%）CTX0.28ng/ml(N=29-未达到中位生存）CTX0.28ng/ml(N=93-中位生存59个月）Terpos et al.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012;120;9350

12、20 40 60 80 100100 80 60 40 20 0P=0.0341012.51517.520SD2 months1 monthPD0.10.150.20.250.30.35SD2 months1 monthPD血浆CTX和bALP水平升高先于MM进展Lund et al. Eur J Haematol 2010;84:412-20先于疾病进展(PD)先于疾病进展(PD)CTX-1 (ug/L)bALP(units/L)CTX-1bALP* * *血浆TRACP-5b的浓度随溶骨性病变的增多而升高A（n=10）B（n=28）C（n=83）Terpos et al, Int J Ca

13、ncer 2003; 106:455-7TRACP-5b(U/L)0 5 10 15 20 P3或#）Terpos et al, Blood 2003;102;1064-9NTX(nM BCE/mM creatinine)0 50 100 150 200 2502138871834931082P0.001 45 10 28 83中/高水平尿NTX的MM患者SRE风险较高P值全部SRE首次SRE与低NTX组相比的相对事件风险Coleman et al.J Clin 2005 ;23:4925-35;Lipton et al. Clin Lymphoma 2007;7;346-53.NTX 50-

14、100 vs. NTX100 vs. NTX50 nM BCE/mM creatinine.016.032.083.0081.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.53.011.872.251.75接受ZOL治疗的患者骨标志物水平降低NTX距基线的中位改变（%）Rosen LS, Gordon D, Kaminski M et al. Cancer J. 2001;7(5):377-87. 0-10-20-30-40-50-60-70-80bALP降低64%降低28%停用ZOL后骨标志物水平升高Short*LongShort*LongShort

15、*Long*0 3 6 9 12 15 180 3 6 9 12 15 180 3 6 9 12 15 18MonthsMonthsMonthsCTX-1(ug/L)0.50.30.20.10.0804030201004025201510NTX-1/creabALP (units/L)Terpos et al. Leukemia 2010;24:1700-12骨标志物水平对MM患者的预后判断尚存在争议以NTX为例，各种关于骨标志物用于预测MM患者预后的研究结果不尽相同，说明NTX等骨标志物尚不足以作为临床判定标准。作者（年）作者（年）患者人数患者人数与骨病程度相关与骨病程度相关与生存相关与生存相关Jakob et