多发性骨髓瘤缓解与生存获益

1、MM的治疗目标的治疗目标更深缓解，更长生存MM治疗进入新篇章，患者治疗进入新篇章，患者5年生存率已达年生存率已达66%Bergsagel PL. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;34:199-203.传统化疗时代和传统化疗时代和ASCT: CR 的的重要性重要性 IFM 90: 移植 vs. 常规治疗 获得CR + VGPR患者OS 更好 -Attal NEJM1996 IFM 94: 一次 vs. 双次移植 OS与患者获得最大疗效相关 -Attal NEJM 2003 Total Therapy I & II: 获得CR患者OS更好 -Barlog

2、ie NEJM 2006 and Blood 2006 ECOG 9486: VBMCP vs. VBMCP + IFN 获得CR患者OS更好(5.1 vs 3.3 yrs, p0.0001) - Kyle Cancer 2006Martinez-Lopez J et al. Blood. 2011;118:529-53417年时的总生存率：CR组患者为35%； nCR/VGPR/PR组患者为11%移植后的时间（年）初诊移植初诊移植MM患者：缓解质量与远期生存相关患者：缓解质量与远期生存相关长期CR患者具有治愈的可能对在1989年至1998年间接受移植的MM患者进行缓解质量与长期生存的相关性回

3、顾分析，n=344，中位随访时间153个月。方案：单次移植，n=298；序贯移植，n=46。初治非移植初治非移植MM患者：缓解质量与生存密切相关患者：缓解质量与生存密切相关Gay F, et al. Blood. 2011;117(11):3025-3031.对欧洲3个初治的随机研究进行回顾性分析 (GISMM-2001, GIMEMA MM0305, and HOVON groups; N = 1175)方案: MP (n = 332), MPT (n = 332), VMP (n = 257), VMPT-VT (n = 254)获得完全缓解的患者3年无进展生存和总生存时间获得显著延长时间

4、（月）时间（月）无进展生存率1.00.80.60.40.20.00 24 48 72总生存率1.00.80.60.40.20.00 24 48 72CRVGPRPRCRVGPRPRl数据分析了50名使用沙利度胺联合方案治疗的病人的缓解质量和远期疗效的关系l获得CR或VGPR的患者相比PR和SD的患者PFS和OS显著更长Hussein et al. Mayo Clin Proc. 2006; 81(7): 889-895OSPFS复发MM研究证实：缓解深度与生存直接相关iMID试验数据I1.00.80.60.40.20.00 12 24 36 48 时间（月）无进展生存率1.00.80.60.4

5、0.20.00 12 24 36 48 时间（月）总生存率CR/VGPRPR/SDCR/VGPRPR/SDl数据分析了来那度胺复发MM大型三期试验MM-009/010中缓解质量与临床获益的关系l获得VGPR以上患者与获得PR的患者相比：PFS更长(P0.001)生存期（OS）显著延长 (p=0.021)复发MM研究证实：缓解深度与生存直接相关iMID试验数据IIPFSOSHarousseau JL, et al. Haematologica. 2010; 95(10):1738-44 1008060402000 20 40 60 80CR/VGPRPR无进展生存率(%)时间（月）1008060

6、4002000 24 48 72CR/VGPRPR总生存率(%)时间（月）Niesvizky, R, et al. Blood. Abstract #3529 2006; 108(11)l数据分析了硼替佐米两个经典试验中获得不同缓解质量患者的临床获益lCR/nCR患者相比PR患者，疾病进展更缓，TTP时间更长 治疗复发MM研究证实：更深缓解、更长生存硼替佐米试验数据16.49.202468101214161820CRPR中位TTP(月）12.28.302468101214CRPR中位TTP(月）SUMMIT研究APEX研究 Niesvizky R, et al. Br J Haematol.

7、2008;143(1):46-53. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR: 分子学上的完全缓解q 缓解的深度与长期疗效密切相关至疾病进展时间（至疾病进展时间（TTPTTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CRCR是获得长期生存的重要预测指标是获得长期生存的重要预测指标: : 缓

8、解越深，至疾病进展时间（缓解越深，至疾病进展时间（TTPTTP）越长，预示总体生存越长）越长，预示总体生存越长MM治疗目标：取得深度缓解治疗目标：取得深度缓解MM患者的治疗目标患者的治疗目标 MM治疗目标是尽可能延长患者的生存； 新药出现显著提高了患者的缓解率和生存期； 许多大规模试验表明缓解深度与长期疗效密切相关，获得MRD阴性或是当前治疗模式下新的治疗终点； 追求个体治疗所能达到的最深的缓解（Deepest Possible Response）成为MM治疗的目标。CRCR的定义并非最佳，需要进一步完善的定义并非最佳，需要进一步完善CR 1 . 免疫固定电泳阴性 & 骨髓中PC 5%

9、Stringent CR 1 FLC正常 & 免疫组化分析无克隆性 PC (低灵敏度 65岁， 用VMP-VT/VP vs VTP-VT/VP治疗，6个诱导周期后，对PR的患者的分析显示(n=102)：43%CR，30%sCR, 30%IR获得免疫表型缓解对长期生存的影响Paiva et al. J Clin Oncol. 2011;29(12):1627-1633 获得严格的CR与IR的患者的PFS最长P = 0.02sCR + 非IR, n=11非sCR + 非IR, n=60非sCR + IR, n=11sCR + IR, n=20无进展生存(%)时间(月)10080604020

10、0204010305060对于CR患者IR状态能够预测疾病早期复发TTPOSPaiva et al. ASH 2011 (Abstract 630), oral presentationPaiva et al. Blood. 2012 Jan 19;119(3):687-91至疾病进展时间(%)总生存率(%)标危 FISH+ MRD阴性(n=58) 中位TTP：83个月高危FISH或 MRD阳性(n=45) 中位TTP：28个月高危FISH + MRD阳性(n=7) 中位TTP：6个月标危 FISH+ MRD阴性(n=58) 中位OS：未达到高危FISH或 MRD阳性(n=45) 中位OS：4

11、7个月高危FISH + MRD阳性(n=7) 中位OS：21个月P0.01P0.010%80%93%时间(月)10080604020020401030506008070901001008060402002040103050600807090100时间(月)Heidelberg Cohort OS: MM patients autografted between 1992 and 2009Kaplan-Meier Plot done as B. Barlogie published Heidelberg Data unpublished Heidelberg Cohort OS: MM pati

12、ents autografted between 1992 and 2009Kaplan-Meier Plot done as B. Barlogie published Heidelberg Data unpublished Gay et al. Blood 2011; 117(11): 3025-3031 Retrospective analysis: 3 randomized trials of GIMEMA and HOVON groups (n=1175) First-line treatment MP (n=332), MPT (n=332), VMP (n=257), VMPT-

13、VT (n=254)PFSOSP0.001P0.001CRVGPRPRCRVGPRPR Impact of CR/VGPR Impact of CR/VGPRCR correlates with long-term PFS and OS in elderly CR correlates with long-term PFS and OS in elderly patients treated with novel agentspatients treated with novel agents小结MM的治疗目标，延长患者生存。的治疗目标，延长患者生存。 获得获得持续持续CR是重要的治疗是重要的治疗目的目的 缓解的深度与长期疗效相关。缓解的深度与长期疗效相关。 缓解越深，生存越长缓解越深，生存越长 需要更灵敏的工具需要更灵敏的工具 (流式细胞技术流式细胞技术& RT-PCR)改善骨髓水平评估改善骨髓水平评估: 免疫表型免疫表型& 分子缓解分子缓解 应该探索影像学技术应该探索影像学技术 (MRI & PET-CT)在检测骨髓外残留病变中的应用，在检测骨髓外残留病变中的应用， 以更好的定义以更好的定义CR 独特的独特的MM亚型，标准的缓解评估标准与预后亚型，标准的缓解评估