中国版CLL指南-final

1、中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南 近年，慢性淋巴细胞白血病（近年，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的基础研）的基础研究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展，为提高我国临床医生对巨大进展，为提高我国临床医生对CLL诊断、鉴别诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会制定了此指南。中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会制定了此指南。中华血液学杂志,2011,32(7):507简介简介定义定义l 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SL

2、L）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。l 所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）。临床表现临床表现 l 中位发病年龄在65岁左右，起病缓慢隐袭，可有疲乏无力、体力下降、盗汗、食欲减退和虚弱等表现，疾病晚期可出现体重减轻、反复感染、出血和严重的贫血症状。l 80%以上患者有淋巴结肿大，50%的患者有轻到中度的脾脏肿大，部分患者疾病晚期可有肝脏肿大。胸骨压痛罕见。部分患者可出现皮损。l CLL易并发自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白试验阳性，其中近半数有自身免疫性溶血性贫血（AIHA）表现。l 少数合并免疫性血小板减少症

3、（ITP）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。l 10%15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病，最常见转化为大细胞淋巴瘤，称为Richter综合征。诊断标准诊断标准 l 外周血B淋巴细胞计数计数 5 109/L，且且 3个月个月。B细胞5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断CLL；l 血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。涂抹细胞也是CLL的特征。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞55%；l 典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（sIg）

4、、CD20、CD22及CD79b弱表达（dim）。白血病细胞限制性表达或轻链。备注：B淋巴细胞5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，诊断CLL；免疫表型不典型CLL：sIgbright,CD20bright,CD23-/dim FMC7+、,IHC检测CCND1或FISH检测t(11;14)诊断标准诊断标准l SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。诊断标准：淋巴结和/或脾、肝肿大；无骨髓浸润所致的血细胞减少；外周血B细胞5109/L。l 单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：B细胞克

5、隆性异常；B淋巴细胞5109/L；无肝脾淋巴结肿大（所有淋巴结1.5 cm）；无贫血及血小板减少；无LPD的其他临床症状。根据免疫表型将分为二类：即根据免疫表型将分为二类：即CD5+MBL（CLL样表型）或CD5-MBL（非CLL样）。CLL积分系统积分系统MarkerScore points10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,C

6、D20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378分期：分期：Rai和和Binet分期系统分期系统RaiRai分期分期Binet分期分期危险分组危险分组生存期生存期( (年年) )0期. 仅有外周血和骨髓中淋巴细胞增多 A期. 100g/L，PLT100109/L低危14-17期.淋巴细胞增多伴淋巴结肿大B期. 3个区域淋巴结肿大, Hb100g/L，PLT100109/L中危5-7期.淋巴细胞增多伴肝和/

7、或脾肿大期.淋巴细胞增多伴Hb110 g/LC期. Hb100 g/L, 和/或PLT100109/L, 不管淋巴结区域累及多少高危2-3期.淋巴细胞增多伴PLT15109/L（持续4周）和骨髓淋巴细胞40% 淋巴结区包括： 头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏；可触及的肝脏。 体检！预后评估预后评估 预后良好预后良好 预后不良预后不良DNA测序：IGHV 2%突变 2%突变流式细胞术 CD38 ZAP70 30% 30% 20% 20%预后不良预后不良预后中等预后中等预后良好预后良好del(11q)del(17p)正常+12单纯del(13q)间期细胞遗传学间期细胞遗传学（F

8、ISH）IGHV基因突变及其流式替代标志基因突变及其流式替代标志VH3-21基因使用基因使用阳性标准？；治疗前、换方案前重复阳性标准？；治疗前、换方案前重复FISH检查检查鉴别诊断鉴别诊断B幼稚淋细胞白血病（幼稚淋细胞白血病（PLL）毛细胞白血病（毛细胞白血病（HCL）套细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤（MCL）脾边缘区淋巴瘤（脾边缘区淋巴瘤（SMZL）滤泡淋巴瘤（滤泡淋巴瘤（FL）小淋巴细胞淋巴瘤（小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结：淋巴结/ /脾肿大、无骨脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞细胞 5 109/L。鉴别诊断鉴别诊断 形态学特征CLLB-PLL

9、HCLMCLSMZLFL 细胞大小小中中/大中小很小染色质成块致密疏松/棉絮状斑点状致密致密核仁无/小显著无无/小无无核形规则规则肾形切迹规则核裂细胞质甚少中丰富/绒毛中少甚少鉴别诊断鉴别诊断免疫表型免疫表型CLLB-PLLHCLMCL SMZLFL积分35020120201CD5+-/+阴性+-CD23+-/+阴性-/+-/+-/+sIg弱表达强表达强表达强表达 强表达强表达FMC7-/+CD79b弱表达强表达中等表达强表达 强表达强表达CCND1阴性阴性弱表达阳性阴性阴性鉴别诊断鉴别诊断 FISHCLLB-PLLHCLMCL SMZLFLdel(13q)40%50%存在无存在存在无del(

10、11q)20%存在无存在存在无+1215%罕见罕见/无罕见无罕见del(17p)10%50%无存在罕见无/罕见t(11;14)无存在无无t(14;18)无无无存在del(7q)/+3无无存在无治疗指征治疗指征 不符合下述任何一项即开始治疗。不符合下述任何一项即开始治疗。符合治疗指征的患者，每26个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。1进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和/或血小板进行性减少。2巨脾（如左肋缘下6cm）或进行性或有症状的脾肿大。3巨块型淋巴结肿大（如最长直径10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。4进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间

11、（LDT）6个月。当初始淋巴细胞30109/L，不能单凭 LDT作为治疗指征。治疗指征治疗指征5淋巴细胞数200109/L，或存在白细胞淤滞症状。6自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和/或血小板减少（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7至少存在下列一种疾病相关症状：在以前6月内无明显原因的体重下降10%。严重疲乏如ECOG体能状态2；不能进行常规活动。无感染证据，发热38.0，2周。无感染证据，夜间盗汗1个月。8患者意愿。9临床试验。治疗前检查评估：必需治疗前检查评估：必需 治疗前必需进行全面评估的参数，初诊CLL患者必须进行以下检查项目：病史；体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾

12、的大小；体能状态：ECOG及疾病累积评分表（CIRS）评分；B症状：盗汗、发热、体重减轻；血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、2-微球蛋白等； 骨髓活检涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因；HBV检测；如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查；育龄女性妊娠试验。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红计数和直接抗人球蛋白试验；治疗前胸部/腹部/骨盆CT；生育和精子库相关问题的讨论等。（下页具体）治疗前检查评估治疗前检查评估- -特殊情况需要特殊情况需要 免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导IVIG。网织红计数和直接

13、抗人球蛋白试验：贫血时，AIHA?治疗前胸部/腹部/骨盆CT，特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结。2-微球蛋白。治疗前单侧的骨髓活检（涂片）。生育和精子库相关问题的讨论等。对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET/CT以指导淋巴结活检的部位。体能状态评分及疾病累积评分体能状态评分及疾病累积评分 改良疾病累积评分表（改良疾病累积评分表（M-CIRSM-CIRS量表）量表）累及系统累及系统 评分（评分（0 04 4）心脏 _高血压 _血管及血液系统 _呼吸系统 _ 眼耳鼻喉咽 _ 上消化道 _下消化道 _肝脏 _肾脏 _泌尿系统 _肌肉骨骼系统 _ 神经系统 _内分

14、泌代谢 _精神心理 _总分总分 _体能状态体能状态ECOG(美国东部肿瘤协作组美国东部肿瘤协作组) )评分：评分： 0 正常生活正常生活 1 有症状，但不需卧床，生活可以自理有症状，但不需卧床，生活可以自理 2 50%以上时间不需卧床，偶需照顾以上时间不需卧床，偶需照顾 3 50%以上时间需卧床，需特殊照顾以上时间需卧床，需特殊照顾 4 卧床不起卧床不起注：合并症的评价MCIRS量表包括14个方面，每个系统疾病的严重程度均分为5级：0： I级 没有损害1： II级 轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好2：III级 中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好3： IV级 重度损害，可能

15、致残，立即需要治疗，预后较差4： V级 致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。Salvi F, et al. J Am Geriatr Soc,2008,56:1926 初治患者一线治疗选择初治患者一线治疗选择 l 需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗： 无del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q) 细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或del(11q) 无无del(17p)或或del(11q)患者的治疗推荐患者的治疗推荐l 存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受氟达拉滨类似物）苯

16、丁酸氮芥泼尼松环磷酰胺泼尼松单用利妥昔单抗皮质类固醇冲击疗法无无del(17p)或或del(11q)患者的治疗推荐患者的治疗推荐 70岁或存在严重伴随疾病岁或存在严重伴随疾病 70岁的岁的患者患者l 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗l 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗l 利妥昔单抗l 氟达拉滨利妥昔单抗l 氟达拉滨 70岁岁70岁但无严重伴随疾岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗病的患者：化学免疫治疗l 氟达拉滨环磷酰胺利妥昔单抗l 氟达拉滨利妥昔单抗l 氟达拉滨环磷酰胺l 氟达拉滨 l 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗l 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗 伴伴del(17p)患者的治疗推荐患者的治疗推荐l 氟达拉滨+

17、环磷酰胺+利妥昔单抗l 氟达拉滨+利妥昔单抗l 大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗l 氟达拉滨+环磷酰胺l 氟达拉滨 l 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗l 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗无有效方案，推荐首选临床试验。无有效方案，推荐首选临床试验。伴伴del(11q)患者的治疗推荐患者的治疗推荐70岁或存在严重伴随疾病的岁或存在严重伴随疾病的70岁患者岁患者苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗利妥昔单抗氟达拉滨+利妥昔单抗氟达拉滨 伴伴del(11q)患者的治疗推荐患者的治疗推荐2年：重复一线治疗方案。l 持续缓解2年且年龄70岁化学免疫治疗： 减低剂量的氟达拉

18、滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松 剂量密集利妥昔单抗 新鲜冰冻血浆利妥昔单抗无无del(17p)或或del(11q)患者的治疗推荐患者的治疗推荐l 持续缓解1.5 cm无无4109/L增生正常,L100109/L110 g/L1.5109/L功能功能100109/L或较基线升高50%110 g/L或较基线升高50%1.5109/L或较基线升高50%较基线降低50% (继发于CLL)较基线降低20 g/L (继发于CLL) Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446疗效标准疗效标准-2l CR：符合所有标准，无疾病相关全身症状；l CRi：符合CR，但骨髓恢复不完全；l PR：2个A组+ 1个B组标准；l SD：无PD+未达到PR；l PD： 1个A组或 1个B组标准。l 复发：患者达到C