S1.3理性药物设计_LuHM_2012

1、生命科学导论1.3基于结构的药物设计参考书籍筠转分子聂讯専亲钩外岀叢社2005*筠*设计#徐丈尔人民卫虫出版社2007丁讦算机辅助药设计导论.4U*.工业出版社，2004计算釈M助药(*)樺来(MasonfJ.S)补孕出版社20071.3基于结构的药畅设计1.3基于结构角药畅役计-.时代背素基于结构的药物设计药物发现的虛拟筛选基于结构的药物设计药物发现的虛拟筛选时代背隶人类的发展有赖于技术的进步10/12/2012310/12/2012#10/12/2012#10/12/2012生炀區学革命与可持续发展1.3基于佶构的药畅谡计#10/12/2012#10/12/2012 re A*赛口工員彷农

2、0第户录： 碾少倉污豪 n再诊析家4* #：1T*#鑫亍精區0禽的个Mt泊疗ri、厂离子徒Cionicbond,ion-ionbondj#电作用(electrostaticinteraction)偶圾偶圾和互作用(dipole-dipoleinteraction)静电作用(elMtrostatkinteradion)#10/12/2012请字偶核作用(induceddipoleinteraction)电作用felectrostaticinteraction)2.立体因素对紀体受体结合的彩响810/12/2012#10/12/2012高子务罕駕极作用(iomnduceddipoleinterac

3、tion)偈极-诱导儒极作用(dipolMndiweddipoleinteraction)朱发生分子问相互作用而结合的部位#10/12/2012#10/12/20123紀体受体的诱导典合(induced-fit)3配体-受体的诱导典合(induced-fit)#10/12/2012#10/12/2012手卑帘*辰药物受体相互作用时，具有柔性或可塑性的受体结合部位受药物的诱导而发土构象的交化，产生可逆的、互补性的契合。#10/12/2012#10/12/2012例：从二氮叶腹还斥酶(dihydroflatereductase,DHFR-Tll(Methotrexate,MTX)复合转获取受体空腔

4、DMFR-MTX44%2、丈懐为希复“蔚中虫參巧软分子.二、基于结构的药输很计的II*受伕与配依相第合的关系DHFRMTXCIr910/12/20121010/12/2012三.基于结均的药殳计的策略ounrHMK叫k5、计算机鋪助药炀役计CCADD丿Computer-AidedDrugDesignComputer-AssistedDrugDesignComputerizedDrugDesigninsilicoDrugDesign利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等功能进行理性药物设计#10/12/2012#10/12/2012白昨地比、衣达不巾贞今手力曲列宅f-K黴玄令.今手劭方沪戟# 耳

5、片生长(fragmentbuild)A连接法 耳片4linked-fragmentapproach)A位点连撰法(sitepointconnection)1510/12/2012#10/12/2012原子生长法atombuild碎片生长法(fragmentbuild)分子耳片xMnolecularfragmentapproach#10/12/2012#10/12/20122原子生恢#10/12/2012#10/12/2012住A连棲法(sitepointconnection)碎片连接法linked-fragmentapproach分子碎片xtmolecularfragmentapproach#

6、10/12/2012JfHW：!.-.xiu-.-h:ch2-n:ai4iir.-chch%41610/12/2012CONIK“#10/12/2012全期药炀覆讨的址点及缺点配体结构町能.是全浙的，不受人的思维A*A可能只是理论分于，仅对接有效，且难合成例DHFR抑制刘设计凍子生长法直接药杨役计二氢叶陵还原(dihydroflatereductase,DHFR)DHFR抑创列亲筒刑抗痹药和M疳药物1710/12/2012#10/12/2012例DHFR抑制刘设计凍子生长出直接药场段计二氢叶酸l,l,R-四氢叶酸胸昔酸合成B、基于抱点结构的虚拟算逸对接(target-basedvirtuals

7、creeningdocking)#10/12/20121.DHFR由你第构从PDB中莪碍HWra*ismn2.族子生长法3生物则谊:证明有港性分子对摟蚪(moleculardocking)对摟须能量和空J可匹配bgxRCjjA分子对接受依和配基之问通过能量匹配和空问匹配而相互识别形成分子复合物，并g刈复RoirfcidbntnQ9teReceptorwatTveorJgy*1810/12/2012例抗艾滋病药杨的发4拟節选例抗艾滋病药物的发现虚拟弗选1910/12/2012#10/12/2012艾滋病病秦，人类免疫缺陷病岸humanimmunodeficiencyvirus,HIV九X射钱晶体

8、第构2搜寻数捋库3生物则试:高遶择牲离活性#10/12/2012#10/12/2012例抗SARS冠状病拳药物的设计基于SARSoV3CL蛋自酶的產拟弗选例抗SARS冠状病拳药杨的设计基子SARSCoV3CL妥自晦的產拟算选#10/12/2012#10/12/2012严复急性于哽道燎含征SevereAcuteRespiratorySyndrome,SARS満点体SARS股状*SARSCov基本思路:lUfSARS病存与功能jfca3CL妥白尊作为抗SARS为物算选靶点的优黒虚定状病*复鼻址程中恳着童矣作用拿有许多已知抑M刑.便于込途开发拿达，有利于加緊研丸有较离的同法丐胆同法法倉建三址结枸響3?#10/12/2012#10/12/2012三丿基子配体结构的药场设计间接法針脳htrtVUHMed3MQ紆*WM加rcopwctygosjn一、药效基团旅型法Pharmacophoremodeling药效基团模愛法：甘一系列活性化合物进行3XSAR（三维定立e玫好府丸,并结合构拿分析，猖出该类药物的药效塞因模變.T庄曼*三维结构耒知的惜况下，构逢出血拟的为效基团模型，再由