第3章注射剂与眼用液体制剂(营销本)

1、12目的要求目的要求1 1掌握注射剂的概念、分类、特点和质量要掌握注射剂的概念、分类、特点和质量要求求; ; 注射剂的附加剂注射剂的附加剂; ; 热原的概念、性质热原的概念、性质及除去方法及除去方法; ; 输液的概念和质量要求输液的概念和质量要求; ;掌握掌握注射用无菌粉末，冻干制品的概念注射用无菌粉末，冻干制品的概念; ;掌握眼掌握眼用液体制剂的概念和质量要求。用液体制剂的概念和质量要求。2 2熟悉注射剂的给药途径熟悉注射剂的给药途径; ;熟悉注射剂的非熟悉注射剂的非水溶剂水溶剂; ;熟悉典型范例的处方分析、制备和熟悉典型范例的处方分析、制备和注意事项注意事项; ;熟悉冷冻干燥的基本原理熟悉

2、冷冻干燥的基本原理; ;熟悉熟悉眼用液体制剂的附加剂和制备过程。眼用液体制剂的附加剂和制备过程。3 3了解热源污染途径了解热源污染途径 3第一节第一节 概述概述定义定义： 系指专供系指专供注入体内注入体内的无菌的无菌制剂，制剂，包包括括溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。4特点特点优点：优点：l药效迅速、剂量准确、作用可靠药效迅速、剂量准确、作用可靠l适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物l适用于不能口服的病人适用于不能口服的病人l局部作用、靶向作用、长效作用局部作用、靶向作用、长效作用缺点：

3、缺点： 注射疼痛、使用不便、安全性低于口服注射疼痛、使用不便、安全性低于口服制剂、制备过程复杂、成本高。制剂、制备过程复杂、成本高。5二、分类和给药途径二、分类和给药途径1 1、分类、分类l溶液型注射剂：如氯化钠注射液溶液型注射剂：如氯化钠注射液 l混悬型注射剂：如醋酸可的松注射液。混悬型注射剂：如醋酸可的松注射液。l乳剂型注射剂：如静脉脂肪乳剂。乳剂型注射剂：如静脉脂肪乳剂。l注射用无菌粉末（粉针）：如辅酶注射用无菌粉末（粉针）：如辅酶A A。l注射用浓溶液注射用浓溶液62 2、给药途径、给药途径l皮内注射皮内注射(ID)(ID)：表皮和真皮之间表皮和真皮之间， 0.2ml0.2ml以下以下

4、l皮下注射皮下注射(SC)(SC)：真皮和肌肉间真皮和肌肉间，1 12ml2mll肌内注射肌内注射(IM)(IM)：1 15ml5mll静脉注射静脉注射(IV)(IV)：静脉推注：静脉推注(5(550ml)50ml)和静脉和静脉滴注滴注l脊椎注射：不超过脊椎注射：不超过10ml10mll其它：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、其它：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射等动脉注射等7l无菌：无菌：不得含有活的微生物和芽孢不得含有活的微生物和芽孢 l无热原无热原l澄明度：澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物不得有肉眼可见的浑浊或异物 l安全性安全性l渗透压：渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗等渗，可

5、稍高渗，不可低渗 lpH pH 血液：血液：7.4,7.4,一般控制在：一般控制在：4 49 9l稳定性稳定性l降压物质降压物质8第二节第二节 热原热原(pyrogen(pyrogen) )1 1、定义、组成、定义、组成定义定义: :系指注射后能引起人体致热反应的物质。系指注射后能引起人体致热反应的物质。是微生物的一种是微生物的一种内毒素内毒素，l致热能力最强致热能力最强: : 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌组成：组成：l是由是由磷脂、磷脂、脂多糖脂多糖和蛋白质和蛋白质所组成的复合物所组成的复合物l热原热原= =内毒素内毒素= =脂多糖脂多糖92 2、热原的性质、热原的性质耐热性耐热性：180:31

6、80:34h4h；200:1h200:1h；250250：303045min45min, , 可被彻底破坏可被彻底破坏滤过性滤过性：热原体积小，：热原体积小，1 15nm5nm吸附性吸附性：活性炭活性炭可可吸附热原吸附热原水溶性水溶性：结构中的：结构中的多糖多糖导致水溶性导致水溶性不挥发性不挥发性：但可随水蒸气：但可随水蒸气雾滴雾滴进入蒸馏水。进入蒸馏水。其它：能被其它：能被强酸、强碱强酸、强碱破坏，还能被强氧破坏，还能被强氧化剂破坏，也能被超声波、某些表面活性剂化剂破坏，也能被超声波、某些表面活性剂破坏破坏。103 3、污染热原的途径、污染热原的途径l从注射剂溶剂中带入：应使用从注射剂溶剂中

7、带入：应使用新鲜新鲜注射用水注射用水l从原辅料中带入从原辅料中带入l从容器、用具、管道和设备等带入从容器、用具、管道和设备等带入l从制备过程、环境中带入从制备过程、环境中带入l从输液器带入从输液器带入114 4、热原的除去方法热原的除去方法l高温法高温法 : 250: 250加热加热3030分钟以上分钟以上l酸碱法酸碱法: : 重铬酸钾硫酸清洁液、稀重铬酸钾硫酸清洁液、稀NaOHNaOHl吸附法吸附法 : :优质针用活性炭优质针用活性炭0.05%0.05%0.5%(w/v) 0.5%(w/v) l超滤法：超滤法：3.03.015nm15nm超滤膜超滤膜l离子交换法离子交换法l凝胶滤过法凝胶滤过

8、法l反渗透法反渗透法l其他：二次湿热灭菌、微波其他：二次湿热灭菌、微波12l家兔发热试验法家兔发热试验法l鲎试验法鲎试验法1314第三节第三节 注射剂的溶剂注射剂的溶剂n药物药物n溶剂溶剂n附加剂附加剂15l注射用水注射用水l非水溶媒非水溶媒：注射用油、其它非水溶媒：注射用油、其它非水溶媒l要求：要求： 对机体安全无害、本身无菌、无热原、对机体安全无害、本身无菌、无热原、溶解范围广、理化性质稳定。溶解范围广、理化性质稳定。16一、注射用水一、注射用水l注射用水注射用水：纯化水经蒸馏所得的蒸馏水。：纯化水经蒸馏所得的蒸馏水。l灭菌注射用水灭菌注射用水：经灭菌后的注射用水。：经灭菌后的注射用水。l

9、纯化水纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。17（一）注射用水的质量要求（一）注射用水的质量要求l除一般蒸馏水的检查项目外，还需通过除一般蒸馏水的检查项目外，还需通过热原热原检查，检查，pHpH应为应为5.05.07.07.0，氨含量，氨含量0.00002%0.00002%。l制备后制备后1212小时内小时内使用。使用。18（二）注射用水的制备（二）注射用水的制备自来水自来水细过滤器细过滤器电电渗析装置或反渗透装渗析装置或反渗透装置置阳离子树脂床阳离子树脂床脱气塔脱气塔阴离子树脂阴离子树

10、脂床床混合树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机压式蒸馏水机热贮水器热贮水器(80) (80) 注射用水注射用水原水处理原水处理蒸馏法制备蒸馏法制备制备注射用水流程制备注射用水流程191、原水的处理、原水的处理l目的：除去水中不溶性杂质、可溶性盐类、目的：除去水中不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原等。微生物及热原等。l处理方法：处理方法： 离子交换法离子交换法电渗析法电渗析法反渗透法反渗透法202、蒸馏法制备注射用水、蒸馏法制备注射用水塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器多效蒸馏水器多效蒸馏水器21注射用水的保存注射用水的保存GMPGMP规定：规定： 注射用水储罐的通气口应安装不注

11、射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射注射用水的储存可采用用水的储存可采用8080以上保温、以上保温、6565以上保温循环或以上保温循环或44以下存放以下存放。22二、注射用油二、注射用油l碘值、皂化值、酸值碘值、皂化值、酸值 P P339339l常用：植物油常用：植物油( (麻油、茶油、菜油、大豆油麻油、茶油、菜油、大豆油等等) )；油酸乙酯；苯甲酸苄酯；油酸乙酯；苯甲酸苄酯l干热灭菌干热灭菌l贮存：避光、密闭贮存：避光、密闭23三、其他注射用溶剂三、其他注射用溶剂l乙醇：最高乙醇：最高:50%:50%，一般，一般:10%:10%l丙二醇：常用浓度

12、：丙二醇：常用浓度：10%10%60%60%l聚乙二醇：聚乙二醇：PEG300PEG300、400400，1%1%50%50%l甘油：常用浓度甘油：常用浓度:1%:1%50%50%24第四节第四节 注射剂的附加剂注射剂的附加剂l目的：安全、有效、稳定目的：安全、有效、稳定l应符合药典或国家药品标准应符合药典或国家药品标准主要作用主要作用l增加药物的理化稳定性增加药物的理化稳定性l增加主药的溶解度增加主药的溶解度l抑制微生物生长抑制微生物生长l减轻疼痛、刺激性减轻疼痛、刺激性25l增溶剂、助溶剂增溶剂、助溶剂l抑菌剂抑菌剂l抗氧剂、金属离子螯合剂、惰性气体抗氧剂、金属离子螯合剂、惰性气体l局麻剂

13、局麻剂lpHpH调节剂调节剂l等渗调节剂等渗调节剂26等渗与等张调节等渗与等张调节 P340、定义、定义l等渗溶液等渗溶液：指与血浆渗透压相等的溶液。：指与血浆渗透压相等的溶液。属于物理化学概念。属于物理化学概念。l等张溶液等张溶液：指渗透压与红细胞膜张力相：指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。属于生物学概念。等的溶液。属于生物学概念。27、渗透压的调节、渗透压的调节l常用渗透压调节剂：常用渗透压调节剂：葡萄糖（葡萄糖（5%)5%)、氯化钠、氯化钠(0.9%)(0.9%)等。等。l渗透压调整计算方法：渗透压调整计算方法： 冰点降低数据法冰点降低数据法; ; 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法28第

14、五节第五节 注射剂的制备注射剂的制备一、注射剂的制备工艺流程一、注射剂的制备工艺流程二、二、容器容器三、配液与滤过三、配液与滤过四、灌封、灭菌等四、灌封、灭菌等五、举例五、举例29洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准洁净度洁净度级别级别浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌（沉降菌（90mm）cfu/4小时小时表面微生物表面微生物接触接触（55mm ）cfu/碟碟5指手套指手套cfu/手套手套A级级1111B级级10555C级级1005025D级级2001005030液体安瓿液体安瓿剂生产工艺流程图剂生产工艺流程图C级级B级级A级级安瓿安瓿割瓶割瓶注射用油注射用油灭菌灭菌洗瓶洗瓶干燥、

15、灭菌干燥、灭菌原料原料精滤精滤粗滤粗滤配制配制封口封口灌装灌装注射用水注射用水蒸馏蒸馏纯水纯水原水处理原水处理自来水自来水精制精制包装包装灯检灯检灭菌灭菌冷却冷却圆口圆口成品成品植物油植物油质量检查合格质量检查合格过滤过滤质量检查合格质量检查合格31二、容器的种类、质量要求二、容器的种类、质量要求（一）安瓿的种类、质量要求（一）安瓿的种类、质量要求l材料：材料：中性玻璃中性玻璃、塑料、塑料l式样：有颈安瓿、粉末安瓿等，多使用式样：有颈安瓿、粉末安瓿等，多使用曲颈曲颈易折安瓿易折安瓿。322 2、安瓿的质量、安瓿的质量l物理检查：外观、尺寸、清洁度、热稳定性物理检查：外观、尺寸、清洁度、热稳定性

16、l化学检查：耐酸、耐碱、中性化学检查：耐酸、耐碱、中性l装药试验：证明容器对注射液的质量无影响装药试验：证明容器对注射液的质量无影响33（二）安瓿的切割、圆口、洗涤（二）安瓿的切割、圆口、洗涤l喷淋式安瓿洗涤机组喷淋式安瓿洗涤机组l气水喷射式安瓿洗涤机组气水喷射式安瓿洗涤机组l超声波安瓿洗涤机组超声波安瓿洗涤机组34（三）安瓿的（三）安瓿的干燥和灭菌干燥和灭菌l一般要在烘箱内一般要在烘箱内120120140140干燥干燥l无菌操作或低温灭菌的安瓿须无菌操作或低温灭菌的安瓿须180180干热干热灭菌灭菌1.51.5小时小时l灭菌后的安瓿存放时间不应超过灭菌后的安瓿存放时间不应超过2424小时。小

17、时。（一）配制（一）配制1. 原辅料的质量要求与投料计算原辅料的质量要求与投料计算(1) 原辅料的质量要求原辅料的质量要求l原料药原料药：“注射用规格注射用规格”。不同批号的原辅。不同批号的原辅料，生产前必需作小样试制料，生产前必需作小样试制l辅料辅料：使用药用规格，不易获得注射用规格：使用药用规格，不易获得注射用规格的辅料，应精制使之符合注射用辅料标准，的辅料，应精制使之符合注射用辅料标准，活性炭要使用针用规格。活性炭要使用针用规格。三、注射液的配制与过滤三、注射液的配制与过滤投料：含量有下降、结晶水，投药量需投料：含量有下降、结晶水，投药量需增加增加投料计算：投料计算：原原(辅辅)料理论用

18、量料理论用量成品标示量百分数成品标示量百分数原原(辅辅)料实际含量料实际含量原原(辅辅)料实际用量料实际用量=原原(辅辅)料理论用量料理论用量=实际配液量实际配液量标示量标示量实际配液量实际配液量=计划配液量计划配液量+灌注时损耗量灌注时损耗量 制备制备2ml2ml装的装的2%2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液10001000支，支，原料实际含量为原料实际含量为99%99%，( (控制标示量为控制标示量为95.0%105.0%95.0%105.0%。) )原料实际投料量需多少？原料实际投料量需多少？( (配配制损耗按制损耗按5%5%计。计。) )解：1.计划配液量=(2+0 .15) 1

19、000=2150 ml 2.实际配液量=2150+(2150 5%)=2257ml 3.原料理论用量=2257 2%=45.14g 4.原料实际用量=45.14 100%99%=45.59g 制备制备1ml1ml装的装的10%10%维生素维生素C C注射液注射液10001000支，原料实际含量为支，原料实际含量为99%99%，( (控制标示量控制标示量为为90.0%110.0%90.0%110.0%。) )原料实际投料量需原料实际投料量需多少？多少？( (配制损耗按配制损耗按5%5%计。计。) ) 制备制备1ml装的装的10%维生素维生素C注射液注射液1000支，支，原料实际含量为原料实际含量

20、为99%，(控制标示量为控制标示量为90.0%110.0%。)原料实际投料量需多少？原料实际投料量需多少？(配制配制损耗按损耗按5%计。计。)解：解：1.计划配液量计划配液量=(1+0 .10) 1000=1100 ml 2.实际配液量实际配液量=1100+(1100 5%)=1155ml 3.原料理论用量原料理论用量=1155 10%=115.50g 4.原料实际用量原料实际用量=115.50 100%99%=116.67g402 2、配制用具的选择与处理、配制用具的选择与处理l装有搅拌器的夹层锅装有搅拌器的夹层锅l配制用具使用前彻底清洗配制用具使用前彻底清洗41423 3、配制方法、配制方

21、法l稀配法稀配法：适用于质量好的原料。：适用于质量好的原料。l浓配法浓配法：适用于质量较差的原料。：适用于质量较差的原料。l配制油性注射液一般先将注射用油在配制油性注射液一般先将注射用油在150115012 2小时干热灭菌小时干热灭菌，冷却后配制。，冷却后配制。注意事项注意事项l环境洁净、配制器具、原辅料尽可能无菌环境洁净、配制器具、原辅料尽可能无菌l剧毒药物、不稳定药物、不易滤清药物的剧毒药物、不稳定药物、不易滤清药物的配制配制严格称量与核对，严格称量与核对，避免交叉污染避免交叉污染注意调配顺序，先注意调配顺序，先加稳定剂或通惰性加稳定剂或通惰性气体气体加活性炭处理加活性炭处理43（二）注射

22、液的（二）注射液的过滤过滤l过滤系指将固液混合物强制通过多孔性介质，过滤系指将固液混合物强制通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体通过，从而达到通过，从而达到固固- -液分离液分离的操作过程。的操作过程。初滤初滤精滤精滤有三种规格：有三种规格：粗号粗号、中号中号、细号细号。用途：一般使用于黏度高、浓度较大的滤用途：一般使用于黏度高、浓度较大的滤液的滤过。液的滤过。特点特点：砂滤棒价廉，滤速快，适用于大生：砂滤棒价廉，滤速快，适用于大生产粗滤用。产粗滤用。用途：用途：注射剂生产注射剂生产中一般作预滤中一般作预滤( (粗滤粗滤) )用。用。特点

23、特点：过滤面积大，过滤面积大，截留固体量多，经截留固体量多，经济耐用，滤材可任济耐用，滤材可任意选择，适于大生意选择，适于大生产用。但装配和清产用。但装配和清洁较麻烦，装配不洁较麻烦，装配不好易滴漏。好易滴漏。用途：用途：注射剂配制中的脱炭过注射剂配制中的脱炭过滤。滤。特点特点：抗热、抗震性能好，强：抗热、抗震性能好，强度大，重量轻，不易破碎，过度大，重量轻，不易破碎，过滤阻力小，滤速大。滤阻力小，滤速大。48（4）垂熔玻璃滤器）垂熔玻璃滤器材料：由中性硬质玻璃细粉烧结而成材料：由中性硬质玻璃细粉烧结而成l规格：规格：1 16 6号，孔径大号，孔径大小。小。l用途：用途：3 3号和号和G2G2

24、号多用于常压滤过，号多用于常压滤过，4 4号和号和G3G3号多用于减压或加压滤过，号多用于减压或加压滤过，6 6号和号和G5G5、G6G6号用号用于无菌滤过。于无菌滤过。l特点特点：化学性质稳定；滤过时无介质脱落，：化学性质稳定；滤过时无介质脱落，对药物无吸附作用；易于清洗，可热压灭菌。对药物无吸附作用；易于清洗，可热压灭菌。但价格较贵，脆而易破，操作压力不得过但价格较贵，脆而易破，操作压力不得过98kPa98kPa孔径孔径0.025-140.025-14 m m，有多种规格。，有多种规格。特点：孔径小而均匀，截留能力特点：孔径小而均匀，截留能力强，滤速快；无介质脱落；不影强，滤速快；无介质脱

25、落；不影响药液的响药液的pHpH值；吸附少，不滞留值；吸附少，不滞留药液；滤膜用后弃去，不产生交药液；滤膜用后弃去，不产生交叉污染叉污染。用于需要热压灭菌的水针剂、大输液的用于需要热压灭菌的水针剂、大输液的生产，常用微孔滤膜孔径：生产，常用微孔滤膜孔径：0.65-0.80.65-0.8 m.m.用于对热敏药物除菌滤过，可作除菌滤用于对热敏药物除菌滤过，可作除菌滤过用的微孔滤膜孔径：过用的微孔滤膜孔径：0.3 0.3 m m或或0.22 0.22 m m. .微孔滤膜针头滤过器用于静脉注射，防微孔滤膜针头滤过器用于静脉注射，防止细菌和微粒注入人体内产生不良反应。止细菌和微粒注入人体内产生不良反应

26、。(1) 高位静压滤过装置高位静压滤过装置 特点特点：压力稳定，质量好，但滤速慢。：压力稳定，质量好，但滤速慢。 适用适用：产量小、缺加压或减压设备时利用液：产量小、缺加压或减压设备时利用液位差操作的过滤。位差操作的过滤。(2) 减压滤过装置减压滤过装置特点特点：设备简单、压力不稳，操作不当易使：设备简单、压力不稳，操作不当易使滤层松动，影响质量。滤层松动，影响质量。适用适用：各种滤器，大、小生产均可。：各种滤器，大、小生产均可。(3) 加压加压滤过装置滤过装置特点特点：设备复杂、压力稳，滤速快，密闭：设备复杂、压力稳，滤速快，密闭性好，不易污染，质量好，产量高。性好，不易污染，质量好，产量高

27、。适用适用：配液、滤过及灌封工序在同一平面，：配液、滤过及灌封工序在同一平面，特别适于大生产。特别适于大生产。53四、灌封等四、灌封等l灌封包括灌封包括灌装和封口灌装和封口，应在同一室内进行，应在同一室内进行，要求达尽可能高的洁净度要求达尽可能高的洁净度l封口：拉封、顶封封口：拉封、顶封l手工灌封、机械灌封手工灌封、机械灌封54l药液灌装要求：剂量准确，药液不沾瓶，药液灌装要求：剂量准确，药液不沾瓶，控制流量，不受污染控制流量，不受污染l安瓿封口要求：严密不漏气，颈端圆整安瓿封口要求：严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡。光滑，无尖头和小泡。55灭菌和检漏灭菌和检漏1 1、注射剂的灭菌、注射

28、剂的灭菌l流通蒸汽灭菌：流通蒸汽灭菌：1 15ml5ml：1003010030分钟；分钟；101020ml:20ml:1004510045分钟分钟l不同批号或相同的色泽，不同品种的注不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。2 2、检漏：、检漏：l灭菌、检漏两用灭菌器。灭菌、检漏两用灭菌器。56注射剂的质量检查注射剂的质量检查l澄明度检查：澄明度检查：l热原检查热原检查：家兔法、：家兔法、鲎试验法鲎试验法l无菌检查无菌检查l其他检查：降压物质检查、装量、鉴别、其他检查：降压物质检查、装量、鉴别、含量测定、含量测定、pHpH值测定、毒性试验

29、、刺激值测定、毒性试验、刺激性试验性试验等。等。57五、典型注射剂处方与制备工艺分析五、典型注射剂处方与制备工艺分析l维生素注射液维生素注射液l 处方处方 维生素维生素C C104g104g 依地酸二钠依地酸二钠 0.05g0.05g 碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0g49.0g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 2.0g2.0g 注射用水加至注射用水加至 1000ml1000ml主药主药络合剂络合剂pHpH调节剂调节剂抗氧剂抗氧剂溶媒溶媒58第六节第六节 输液输液一、定义与分类一、定义与分类1 1、定义、定义l输液指由静脉输液指由静脉滴注滴注输入输入体内的大剂量注射液。体内的大剂量注射液。2 2、分类、分类

30、电解质输液、电解质输液、 营养输液、营养输液、 胶体输液等胶体输液等59 用以补充体内水分、电解质，纠正体内用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。酸碱平衡等。 如：氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、如：氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。乳酸钠注射液等。60营养输液营养输液有有糖类及多元醇输液糖类及多元醇输液、氨基酸输液氨基酸输液、脂肪乳输液脂肪乳输液等；等；用于补充机体热量和补充体液。用于补充机体热量和补充体液。如葡萄糖注射液、甘露醇注射如葡萄糖注射液、甘露醇注射液、果糖注射液等。液、果糖注射液等。用于维持危重病人的营养，为机用于维持危重病人的营养，为机体提供生物合成蛋白质

31、所需的氮体提供生物合成蛋白质所需的氮原。如复方氨基酸注射液。原。如复方氨基酸注射液。用于不能口服食物而严重缺乏营养用于不能口服食物而严重缺乏营养的病人提供大量热量和补充体内必的病人提供大量热量和补充体内必须的脂肪酸。如静脉脂肪乳注射液。须的脂肪酸。如静脉脂肪乳注射液。61胶体输液胶体输液能使水分较长时间的保持于循环系统中，能使水分较长时间的保持于循环系统中，增加血容量和维持血压，防止病人休克。增加血容量和维持血压，防止病人休克。有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。 如：右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚如：右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚维酮等。维酮等。62lpHpH

32、值与血液接近，值与血液接近， l渗透压为等渗或偏高渗，渗透压为等渗或偏高渗，l无毒副反应，无毒副反应，l不得添加抑菌剂不得添加抑菌剂；l无菌无菌，无热原无热原；澄明度澄明度应符合要求。应符合要求。63三、三、 输液剂的制备输液剂的制备(一一) 生产工艺流程与环境区域划分生产工艺流程与环境区域划分1、 生产工艺流程生产工艺流程2、 环境区域划分：环境区域划分：D级级：经一更进入。瓶子外洗，输液剂灭菌、：经一更进入。瓶子外洗，输液剂灭菌、灯检、包装等。灯检、包装等。C级级：经二更进入。物料称量、浓配，瓶子粗：经二更进入。物料称量、浓配，瓶子粗洗、轧盖等。洗、轧盖等。B级级：经三更进入。稀配、滤过、

33、：经三更进入。稀配、滤过、瓶子精洗、瓶子精洗、灌装、加塞灌装、加塞等。等。不同洁净级别的区域压差不同洁净级别的区域压差：高：高 低低A级层流级层流10Pa64输液的制备工艺流程图输液的制备工艺流程图B级A级胶塞胶塞酸碱处理酸碱处理纯水煮沸纯水煮沸纯水洗清纯水洗清原料原料过滤过滤放膜放膜配制配制上胶塞上胶塞灌装灌装注射用水注射用水纯水洗纯水洗常水洗常水洗输液瓶输液瓶包装包装灯检灯检扎盖扎盖隔离膜隔离膜水初洗水初洗成品成品清洁剂处理清洁剂处理质量检查合格质量检查合格乙醇泡乙醇泡质量检查合格质量检查合格纯水洗纯水洗纯水洗清纯水洗清注射用水精洗注射用水精洗灭菌灭菌注射用水精洗注射用水精洗常水洗常水洗注

34、射用水精洗注射用水精洗65( (二二) ) 容器及包材的质量要求与处理方法容器及包材的质量要求与处理方法1 1、 输液容器输液容器v种类种类玻璃瓶玻璃瓶：硬质中性玻璃：硬质中性玻璃塑料瓶塑料瓶：聚丙烯塑料瓶：聚丙烯塑料瓶塑料袋塑料袋( (少用少用) )：无毒聚氯乙烯：无毒聚氯乙烯v处理处理输液瓶输液瓶：水洗、酸洗、碱洗：水洗、酸洗、碱洗塑料袋：直接采用无菌材料压制成塑料袋：直接采用无菌材料压制成66输液瓶处理输液瓶处理水洗法水洗法：滤过注射用水冲洗。：滤过注射用水冲洗。酸洗法酸洗法：重铬酸钾清洁液荡洗。强力的消灭微：重铬酸钾清洁液荡洗。强力的消灭微生物及热原的作用生物及热原的作用, ,还能对瓶

35、壁游离碱起中和还能对瓶壁游离碱起中和作用。作用。碱洗法碱洗法：2%2%氢氧化钠氢氧化钠 (50(5060)60)或或 1%1%3%3%的的碳酸钠溶液碳酸钠溶液, ,与玻璃接触时间不超过数秒钟。与玻璃接触时间不超过数秒钟。酸碱处理酸碱处理后依次后依次常水、纯化水、注射用水常水、纯化水、注射用水洗净洗净后备用。后备用。672、胶塞、隔离膜的质量要求和清洁处理、胶塞、隔离膜的质量要求和清洁处理v质量要求质量要求 橡胶塞：硅橡胶塞、丁基橡胶塞橡胶塞：硅橡胶塞、丁基橡胶塞弹性、柔韧性好，针头易刺入，拔出立即闭合；弹性、柔韧性好，针头易刺入，拔出立即闭合；耐高温高压灭菌；耐高温高压灭菌；耐溶，不会增加药液

36、中的杂质；耐溶，不会增加药液中的杂质；化学稳定性好；化学稳定性好；对药液中药物或附加剂的吸附小；对药液中药物或附加剂的吸附小；无毒、无溶血作用。无毒、无溶血作用。 68隔离膜：涤纶薄膜、聚丙烯薄膜隔离膜：涤纶薄膜、聚丙烯薄膜( (碱性药液用碱性药液用) )v理化性质稳定，抗水、抗张力强，弹性好、理化性质稳定，抗水、抗张力强，弹性好、不易破裂，耐热压灭菌，无渗透性，大小规不易破裂，耐热压灭菌，无渗透性，大小规格适宜。格适宜。69处理处理橡胶塞橡胶塞：橡胶塞橡胶塞 常水洗常水洗 水水 洗至中性洗至中性 注射用水洗净注射用水洗净隔离膜隔离膜（涤纶膜）（涤纶膜）： 涤纶膜涤纶膜95%95%乙醇浸泡乙醇

37、浸泡8-12h (8-12h (或或 纯化水纯化水112-112-11530min11530min或煮沸或煮沸30min)30min)注射用水动态漂洗注射用水动态漂洗至漂洗水澄明度合格至漂洗水澄明度合格0.5-1%NaOH煮沸煮沸30min30min煮沸煮沸30min30min纯化水纯化水70( (三三) ) 输液的配制输液的配制原辅料：注射用级原辅料：注射用级 注射用水：新鲜配制注射用水：新鲜配制1 1、配制方法：、配制方法：v浓配法浓配法v稀配法稀配法配制时常选用配制时常选用一级针用活性炭一级针用活性炭(0.1(0.10.5%)0.5%)吸吸附药液中的热原、色素和其他杂质。附药液中的热原、

38、色素和其他杂质。2、 输液的滤过输液的滤过加压三级滤过，即砂滤棒加压三级滤过，即砂滤棒-垂熔玻璃滤球垂熔玻璃滤球-微孔滤膜。微孔滤膜。723 3、 输液的灌封输液的灌封主要设备：主要设备： 旋转式自动灌装机旋转式自动灌装机 自动翻塞机自动翻塞机 自动落盖扎口机自动落盖扎口机注意：注意：药液经精滤并检查药液经精滤并检查澄澄明度合格后立即进行明度合格后立即进行灌装灌装；铝盖应扎紧，铝盖应扎紧，不得有不得有松盖现象松盖现象。7374( (四四) ) 输液的灭菌输液的灭菌灌封后应立即灭菌，时间不得超过灌封后应立即灭菌，时间不得超过4h4h。方法：热压灭菌，方法：热压灭菌，115115、30min30m

39、in75(五五) 质量检查质量检查v澄明度检查澄明度检查v不溶性微粒检查不溶性微粒检查v热原检查热原检查v无菌检查无菌检查vpH值值v含量测定含量测定76l贴签贴签l装箱装箱77四四. .输液存在的问题及解决方法输液存在的问题及解决方法存在的问题存在的问题：细菌污染细菌污染热原反应热原反应澄明度问题澄明度问题解决方法解决方法：提高原辅料、内包装材料的：提高原辅料、内包装材料的质量；严格按产品质量；严格按产品sopsop操作，严格灭菌，操作，严格灭菌，尽可能做到无菌，尽量减少制备过程中尽可能做到无菌，尽量减少制备过程中的细菌污染；严密包装、严防污染。的细菌污染；严密包装、严防污染。78六、输液举

40、例六、输液举例 349349l葡萄糖输液葡萄糖输液l右旋糖酐输液右旋糖酐输液79 处方：处方： 注射用葡萄糖注射用葡萄糖 100g100g 1% 1%盐酸盐酸 适量适量 注射用水加至注射用水加至 1000ml1000ml 制法：制法：例例: :葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖溶液葡萄糖溶液质量检查质量检查0.1%活性炭活性炭HCl调调pH3.8-4.0注射用水注射用水至至1000ml煮沸煮沸15min11530min葡萄糖葡萄糖煮沸注射用水煮沸注射用水混混匀匀过滤过滤溶解溶解灌封灌封灭菌灭菌灯检灯检贴签贴签包装包装成品成品80第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末一、概述一、概述l凡对热比较

41、敏感或在水溶液中不稳定的药物，凡对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物，采用采用无菌操作法无菌操作法制成注射用无菌粉末供临床制成注射用无菌粉末供临床使用。使用。l注射用无菌粉末简称粉针，分为两种：注射用无菌粉末简称粉针，分为两种：1 1）注射用无菌分装产品）注射用无菌分装产品2 2）注射用冷冻干燥制品）注射用冷冻干燥制品81质量要求：质量要求：l粉末无异物，澄明度应合格粉末无异物，澄明度应合格l便于分装便于分装l无菌、无热原无菌、无热原82二、粉针剂的制法二、粉针剂的制法l含义：含义： 将符合注射用要求的药物粉末在将符合注射用要求的药物粉末在无菌操无菌操作条件作条件下下直接分装直接分装于洁净灭菌

42、的小瓶或于洁净灭菌的小瓶或安瓿中密封而成。安瓿中密封而成。1. 1. 无菌粉末直接分装无菌粉末直接分装831 1、原材料的准备、原材料的准备l药物：结晶法或喷雾干燥法制备药物：结晶法或喷雾干燥法制备 l安瓿、小瓶与胶塞均需灭菌安瓿、小瓶与胶塞均需灭菌2 2、分装、分装l在无菌室中操作在无菌室中操作3 3、灭菌灭菌和异物检查和异物检查耐热：热压灭菌；耐热：热压灭菌；不耐热：严格无菌操作不耐热：严格无菌操作已灭菌的空瓶存放柜中已灭菌的空瓶存放柜中应有净化空气保护，存应有净化空气保护，存放时间不超过放时间不超过2424小时小时842、注射用冻干制品、注射用冻干制品冷冻干燥法冷冻干燥法 P P3513

43、51 是将含有大量是将含有大量水分水分的物料预先降温，的物料预先降温，冻结冻结成冰点以下的成冰点以下的固体固体，在真空条件下，在真空条件下使冰直接使冰直接升华升华，以水蒸气形式除去，从，以水蒸气形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。又称升华而得到干燥产品的一种技术。又称升华干燥。干燥。851 1）冷冻）冷冻干燥的特点干燥的特点l优点优点：药物避免因高热而分解变质；所得产：药物避免因高热而分解变质；所得产品质地疏松；含水量低，利于产品长期贮存；品质地疏松；含水量低，利于产品长期贮存；产品中异物少；剂量准确，外观优良。产品中异物少；剂量准确，外观优良。l缺点缺点：溶剂不能任意选择，生产设备特殊，：溶剂不能任意选择，生产设备特殊，成本较高。成本较高。861）冷冻冷冻干燥的工艺干燥的工艺 P351l已分装的药液已分装的药液( (安瓶、小瓶安瓶、小瓶) ) 预冻预冻升华干燥升华干燥再干燥再干燥87（1 1）预冻预冻l恒压降温过程恒压降温过程l温度低于产品温度低于产品最低共熔点最低共熔点10102020（2 2）升华干燥升华干燥l恒温减压恒温减压恒压升温（升华）恒压升温（升华）1 1）一次升华法：适用于最低共熔点为）