经皮给药制剂的开发与临床应用

1、经皮给药制剂的开发与临床应用经皮给药制剂的开发与临床应用经皮给药系统概述经皮给药系统概述 经皮给药系统（经皮给药系统（transdermal transdermal delivery systems,TDSdelivery systems,TDS）是指经皮肤给）是指经皮肤给药，使药物以恒定的速度通过皮肤各层药，使药物以恒定的速度通过皮肤各层进入体循环，产生全身或局部治疗作用进入体循环，产生全身或局部治疗作用，实现疾病治疗或预防的一类新的控释，实现疾病治疗或预防的一类新的控释制剂。制剂。TDS优点优点 （1）避免胃肠道及肝脏的首过效应；避免胃肠道及肝脏的首过效应； （4）提高药物的生物利用度和治

2、疗的安全性提高药物的生物利用度和治疗的安全性。（2）保持血药水平相对稳定；保持血药水平相对稳定；（3）增加药物体内过程的预见性；增加药物体内过程的预见性；（1 1）药物仅限于强效类；）药物仅限于强效类；（2 2）大面积给药，可能会产生刺激性和过敏性；）大面积给药，可能会产生刺激性和过敏性；（3 3）存在皮肤的代谢与储库作用；）存在皮肤的代谢与储库作用；（4 4）因皮肤类型及特性引起的疗效变异。）因皮肤类型及特性引起的疗效变异。TDS缺点缺点经皮给药制剂分类经皮给药制剂分类储库型：储库型： 药物被控释膜或其他控释材料包裹药物被控释膜或其他控释材料包裹 成储库，由控释膜或控释材料的性成储库，由控释

3、膜或控释材料的性 质控制药物的释放速率。质控制药物的释放速率。骨架型：骨架型： 药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材 料中，由骨架材料控制药物的释放速料中，由骨架材料控制药物的释放速 率。率。 经皮给药制剂分类经皮给药制剂分类复合膜型经皮给药系统：复合膜型经皮给药系统：东莨若碱经皮给药系统东莨若碱经皮给药系统 充填封闭型经皮给药系统：充填封闭型经皮给药系统：氢嗅酸槟榔碱与磷酸氢二钾制成使氢嗅酸槟榔碱与磷酸氢二钾制成使 用者活化的经皮给药给药系统用者活化的经皮给药给药系统(UATS)(UATS) 胶粘层限速型经皮给药系统：胶粘层限速型经皮给药系统：硝酸甘油经皮给药系统

4、硝酸甘油经皮给药系统DeponitDeponit 微储库型经皮给药系统：微储库型经皮给药系统：硝酸甘油经皮给药系统硝酸甘油经皮给药系统NitrodiscNitrodisc 聚合物骨架型经皮给药系统：聚合物骨架型经皮给药系统：硝酸甘油经皮给药系统硝酸甘油经皮给药系统NitrodurNitrodur 胶粘剂骨架型经皮给药系统：胶粘剂骨架型经皮给药系统：硝酸甘油经皮给药系统硝酸甘油经皮给药系统Nitro-DurUNitro-DurU 多储库型经皮给药系统多储库型经皮给药系统 包囊储库型经皮给药系统包囊储库型经皮给药系统 微空骨架型经皮给药系统微空骨架型经皮给药系统 溶液、洗剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏

5、溶液、洗剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、搽剂、涂膜剂、巴布剂、骨架型贴药、搽剂、涂膜剂、巴布剂、骨架型贴片、膜控型贴片、微乳、脂质体、包合片、膜控型贴片、微乳、脂质体、包合物、前体药物与低共融物、纳米透皮喷物、前体药物与低共融物、纳米透皮喷雾雾(MTDS)(MTDS)等等 目前研究的主要经皮给药制剂目前研究的主要经皮给药制剂制作制作以水溶性高分子材料为基质制成的以水溶性高分子材料为基质制成的透皮吸收新剂型，是将药用成分配入水溶性透皮吸收新剂型，是将药用成分配入水溶性高分子凝胶中制成膏体，然后把膏体延展在高分子凝胶中制成膏体，然后把膏体延展在基布上，最后覆盖隔离薄膜而制成。基布上，最后覆盖隔离薄膜

6、而制成。 巴布剂巴布剂 特点特点药物容量高、剂量准确，透皮性、药物容量高、剂量准确，透皮性、贴敷性、保湿性好，贴着舒适，不污染衣物，贴敷性、保湿性好，贴着舒适，不污染衣物，无致敏与刺激性等。无致敏与刺激性等。 纳米透皮喷雾纳米透皮喷雾(MTDS) ) 原理原理该溶液是按处方剂量给药的，挥该溶液是按处方剂量给药的，挥发性物质依靠蒸发作用发性物质依靠蒸发作用, ,离开原有的在介离开原有的在介 质中的药物的浓溶液，迅速吸收进入皮肤质中的药物的浓溶液，迅速吸收进入皮肤的表层。经过一个较长时期，药物从包裹的表层。经过一个较长时期，药物从包裹物中释放出来。物中释放出来。关键关键将药物带入皮肤的担体溶剂的应

7、将药物带入皮肤的担体溶剂的应用。用。 优点优点给药更准确，与巴布剂的精确给药更准确，与巴布剂的精确 用量一样；用量一样； 该种剂型看不见且非常细小该种剂型看不见且非常细小, ,不不 会产生刺激会产生刺激, ,难于撕下以及粘在难于撕下以及粘在 衣服上等情况；衣服上等情况； 制剂非常简单。制剂非常简单。纳米透皮喷雾纳米透皮喷雾(MTDS) )特点特点将非常精确剂量的药物以溶液将非常精确剂量的药物以溶液 的形式扩散到皮肤的微小区域。的形式扩散到皮肤的微小区域。包含扩散层、活性物质胶体、控制释放的包含扩散层、活性物质胶体、控制释放的微孔膜和含药粘附层等微孔膜和含药粘附层等4 4层结构层结构, ,其中药

8、物其中药物将被包裹在无孔的或微孔的聚合物膜内。将被包裹在无孔的或微孔的聚合物膜内。膜控型贴片膜控型贴片由油相、水相和表面活性剂及助表面活性由油相、水相和表面活性剂及助表面活性剂组成的光学上均一、热力学及动力学稳剂组成的光学上均一、热力学及动力学稳定的体系。定的体系。微微 乳乳按结构划分：水包油按结构划分：水包油( (/ /) )型型 油包水油包水( (/ /) )型型 双连续型微乳双连续型微乳优点：优点：（1 1）稳定，吸收迅速完全；）稳定，吸收迅速完全；（2 2）能增强疗效，降低毒副作用；）能增强疗效，降低毒副作用；（3 3）透皮给药有很大潜力。）透皮给药有很大潜力。透皮吸收特点：透皮吸收特

9、点：（1 1）增溶及提高渗透浓度梯度；）增溶及提高渗透浓度梯度；（2 2）增加角质层脂质双层流动性；）增加角质层脂质双层流动性；（3 3）破坏角质层水性通道；）破坏角质层水性通道；（4 4）微乳完整结构经毛囊透皮吸收。）微乳完整结构经毛囊透皮吸收。微微 乳乳脂质体脂质体 特点：特点：（1 1）体积小；）体积小；（2 2）在一定的水合压力下具有高度变形性）在一定的水合压力下具有高度变形性 ；（3 3）减少了皮肤蛋白酶对药物的降解）减少了皮肤蛋白酶对药物的降解 ；（4 4）多种促透技术的联用既可以充分发挥单一）多种促透技术的联用既可以充分发挥单一 技术的优势，同时又可以降低毒副作用。技术的优势，同

10、时又可以降低毒副作用。 经皮给药制剂的临床应用概况经皮给药制剂的临床应用概况 经皮给药制剂的应用迄今为止，共有经皮给药制剂的应用迄今为止，共有1010类药物，类药物，2020余个品种被开发为经皮给药制剂，并获得美国食余个品种被开发为经皮给药制剂，并获得美国食品与药品监管局品与药品监管局(FDA)(FDA)批准上市，如可乐定、芬太批准上市，如可乐定、芬太尼、东莨菪碱、硝酸甘油、烟碱、雌二醇炔诺酮、尼、东莨菪碱、硝酸甘油、烟碱、雌二醇炔诺酮、睾酮、利多卡因、奥昔布宁等。睾酮、利多卡因、奥昔布宁等。 在亚洲，除日本外，尤其是韩国和印度近来也在亚洲，除日本外，尤其是韩国和印度近来也加大了对经皮给药制剂

11、的科研投入，很多药物的加大了对经皮给药制剂的科研投入，很多药物的经皮给药制剂正处于临床前及临床研究阶段。经皮给药制剂正处于临床前及临床研究阶段。成分成分用途用途透皮技术透皮技术研发阶段研发阶段前列腺素前列腺素E1E1治疗阳痿治疗阳痿凝胶凝胶临床前临床前似普罗啡似普罗啡强力镇痛强力镇痛贴片贴片临床临床IIIIII期期地塞米松地塞米松抗炎和抗过敏抗炎和抗过敏离子导入离子导入临床临床IIIIII期期右旋安非他命右旋安非他命中枢兴奋剂中枢兴奋剂贴片贴片临床前临床前双氯芬酸双氯芬酸消炎镇痛消炎镇痛贴片贴片临床前临床前二氢睾酮二氢睾酮治疗阳痿治疗阳痿凝胶凝胶临床临床IIIIII期期雌二醇雌二醇避孕避孕凝胶

12、凝胶临床临床IIIIII期期雄性激素雄性激素/ /雌二醇雌二醇避孕避孕贴片贴片临床临床IIII期期雌二醇雌二醇/ /孕酮孕酮避孕避孕贴片贴片临床前临床前睾丸激素睾丸激素/ /雌二醇雌二醇避孕避孕贴片贴片临床临床IIIIII期期芬太尼芬太尼镇痛镇痛贴片贴片离子导入离子导入临床前到临临床前到临床床IIIIII期期氟比洛芬氟比洛芬治疗风湿性关节炎治疗风湿性关节炎贴片贴片临床前临床前表表1 1 美国进入临床的透皮制剂品种（美国进入临床的透皮制剂品种（1 1）表表1 1 美国进入临床的透皮制剂品种（美国进入临床的透皮制剂品种（2 2）成分成分用途用途透皮技术透皮技术研发阶段研发阶段氟比洛芬氟比洛芬治疗风

13、湿性关节炎治疗风湿性关节炎贴片贴片临床前临床前利多卡因利多卡因局麻局麻离子导入离子导入临床临床IIIIII期期胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽促胰岛素分泌和降血糖促胰岛素分泌和降血糖微针微针临床前临床前哌醋甲酯哌醋甲酯治疗注意力不足失调症状治疗注意力不足失调症状贴片贴片临床前临床前副甲状腺激素副甲状腺激素提高人体血清钙水平，用于甲提高人体血清钙水平，用于甲状旁腺机能低下症。状旁腺机能低下症。微针微针临床前临床前罗替戈汀罗替戈汀改善帕金森综合症患者的运动改善帕金森综合症患者的运动障碍障碍贴片贴片 临床临床IIIIII期期睾酮睾酮男性性腺机能减退症等男性性腺机能减退症等凝胶凝胶临床前临床前Unknow

14、n compound for Unknown compound for treatment of treatment of onychomycosis onychomycosis （抗甲癣药）（抗甲癣药）抗甲癣抗甲癣贴片贴片 临床临床IIIIII期期疫苗疫苗抗病毒抗病毒贴片贴片临床前临床前Various (macromolecules. Various (macromolecules. Etc)Etc)（大分子药物）（大分子药物）心血管等心血管等超声导入超声导入临床前临床前 目前正在研究的经皮给药方法治疗目前正在研究的经皮给药方法治疗的疾病很多的疾病很多, ,主要包括以下方面：主要包括以下方面

15、： （1 1） 心血管病：心绞痛、高血压、充血性心力衰竭；心血管病：心绞痛、高血压、充血性心力衰竭；（2 2） 疼痛：非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等；疼痛：非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等；（3 3） 避孕：男性避孕、女性避孕；避孕：男性避孕、女性避孕；（4 4） 皮肤科：湿疹、银屑病、白癜风等；皮肤科：湿疹、银屑病、白癜风等；（5 5） 儿科：感冒、小儿腹泻、小儿肺炎、感染等；儿科：感冒、小儿腹泻、小儿肺炎、感染等；（6 6） 女性性功能障碍：女性性唤醒障碍、更年期综合征；女性性功能障碍：女性性唤醒障碍、更年期综合征；（7 7） 呼吸道疾病：哮喘

16、，小儿肺炎、慢性支气管炎；呼吸道疾病：哮喘，小儿肺炎、慢性支气管炎；（8 8） 男性性功能障碍：勃起功能障碍、性腺机能减退；男性性功能障碍：勃起功能障碍、性腺机能减退；（9 9） 骨骼疾病骨骼疾病: :骨质疏松症、骨关节病；骨质疏松症、骨关节病；（1010）恶心及呕吐：晕动症、术后呕吐；）恶心及呕吐：晕动症、术后呕吐；（1111）神经、精神疾病：帕金森氏病、多巴胺抑制剂、抑郁症、多动腿综合）神经、精神疾病：帕金森氏病、多巴胺抑制剂、抑郁症、多动腿综合 征、早老性痴呆、图雷特综合征、局部给药激素治疗、注意缺陷障碍、征、早老性痴呆、图雷特综合征、局部给药激素治疗、注意缺陷障碍、 偏头痛、耳鸣或眩晕

17、、小儿神经性尿频；偏头痛、耳鸣或眩晕、小儿神经性尿频；（1212）戒烟：尼古丁；）戒烟：尼古丁；（1313）抗衰老；）抗衰老；（1414）疫苗接种：皮肤作为免疫器官、透皮免疫基因治疗、反义治疗；）疫苗接种：皮肤作为免疫器官、透皮免疫基因治疗、反义治疗；（1515）慢性疲劳征、痛经、膀胱尿失禁、腹泻等。）慢性疲劳征、痛经、膀胱尿失禁、腹泻等。 心绞痛、高血压、充血性心力衰竭等心绞痛、高血压、充血性心力衰竭等 心血管病心血管病硝酸甘油经皮给药系统硝酸甘油经皮给药系统 商品有商品有Transdermal-NitroTransdermal-Nitro、Nitro-DurNitro-Dur、Nitrod

18、iscNitrodisc。灯盏花素缓释经皮贴剂（膜控释型）灯盏花素缓释经皮贴剂（膜控释型） 主要用于治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病。主要用于治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病。可乐定贴片可乐定贴片 治疗高血压可使血压在治疗高血压可使血压在2424小时内得到控制，还能使疗小时内得到控制，还能使疗 效延长到效延长到7 7天之久。天之久。司乐定贴片司乐定贴片 膜控释型经皮给药系统，膜控释型经皮给药系统， 应用于皮肤上后也能持续应用于皮肤上后也能持续7 7天以恒定的速率给药。天以恒定的速率给药。非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、 慢性疼痛、麻醉后疼痛等慢性疼痛

19、、麻醉后疼痛等 疼疼 痛痛芬太尼芬太尼 （1 1）骨架扩散型芬太尼透片贴剂）骨架扩散型芬太尼透片贴剂 （2 2）患者自控离子电渗型蓊太尼透皮贴剂）患者自控离子电渗型蓊太尼透皮贴剂 吗吗 啡啡 （1 1）缓释片）缓释片 （2 2）生物颊粘贴片）生物颊粘贴片 避避 孕孕 常用凝胶剂和贴剂，目前研究和上市品种详见表常用凝胶剂和贴剂，目前研究和上市品种详见表2 2。 表表2 2 经皮给药避孕系统经皮给药避孕系统药药 物物商品名商品名使用期限使用期限 （d d）研制国家生产公司研制国家生产公司现现 状状NGMN/EENGMN/EEORTO ORTO EVRAEVRATMTM 7 7Ortho-McNei

20、lOrtho-McNeil公司公司20022002年年2 2月美国月美国FDAFDA批准上市批准上市EVRAEVRA 7 7Janssen-CilagJanssen-Cilag公司公司 20022002年年9 9月欧洲月欧洲ECEC批准上市批准上市NES/EENES/EE贴片贴片美国人口理事会美国人口理事会临床前研究临床前研究NESNES贴片贴片美国人口理事会美国人口理事会临床前研究临床前研究凝胶凝胶 1 1美国人口理事会美国人口理事会临床前研究临床前研究INGING贴片贴片 7 7中国中国临床前研究临床前研究ING/E2ING/E2贴片贴片 7 7瑞士瑞士临床前研究临床前研究皮肤科皮肤科 抗

21、生素和糖皮质激素的经皮制剂抗生素和糖皮质激素的经皮制剂 替硝唑替硝唑 缓释膜剂、乳剂、凝胶剂、冻胶剂、霜剂等制剂缓释膜剂、乳剂、凝胶剂、冻胶剂、霜剂等制剂 糖皮质激素糖皮质激素 适确得（适确得（0.050.05卤美松乳膏）：皮炎类皮肤病，湿疹、卤美松乳膏）：皮炎类皮肤病，湿疹、 银屑病、白癜风银屑病、白癜风 艾洛松（艾洛松（0.1%0.1%糠酸莫米松乳膏）：过敏性皮肤病，湿疹，糠酸莫米松乳膏）：过敏性皮肤病，湿疹， 盘状红斑狼疮，扁平苔癣，盘状红斑狼疮，扁平苔癣， 皮肤淀粉样变苔癣等皮肤淀粉样变苔癣等 克廷夫（克廷夫（0.05%0.05%丙酸氟替卡松乳膏）：湿疹、银屑病丙酸氟替卡松乳膏）：湿疹

22、、银屑病 尤卓尔（尤卓尔（0.1%0.1%丁酸氢化可的松乳膏）丁酸氢化可的松乳膏） 儿儿 科科 优点：避免口服给药的副作用，无注射的疼痛，优点：避免口服给药的副作用，无注射的疼痛， 患儿乐于接受。患儿乐于接受。 举例：左旋咪唑涂布剂举例：左旋咪唑涂布剂 中药类贴剂中药类贴剂 女性性功能障碍女性性功能障碍 雌二醇经皮给药系统（雌二醇经皮给药系统（Estrad-ermEstrad-ermTTSTTS） 充填封闭型经皮给药系统充填封闭型经皮给药系统 三种规格：三种规格：TTS-25TTS-25、TTS-50 TTS-50 和和TTS-100 TTS-100 展展 望望经皮给药系统以其独特的优势，越发

23、受到药剂学家的重视，也给广大药剂学家提经皮给药系统以其独特的优势，越发受到药剂学家的重视，也给广大药剂学家提供了创新的机会。供了创新的机会。 随各种新技术的应用不断扩大，如蛋白质、多肽均有可能通过皮肤给药，将极大随各种新技术的应用不断扩大，如蛋白质、多肽均有可能通过皮肤给药，将极大造福患者造福患者 。透皮制剂的研究今后仍将集中在新型透皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促透皮制剂的研究今后仍将集中在新型透皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促进方法及其促进机理等三方面。进方法及其促进机理等三方面。谢谢 谢！谢！制作制作以水溶性高分子材料为基质制成的以水溶性高分子材料为基质制成的透皮吸收新剂型，是将

24、药用成分配入水溶性透皮吸收新剂型，是将药用成分配入水溶性高分子凝胶中制成膏体，然后把膏体延展在高分子凝胶中制成膏体，然后把膏体延展在基布上，最后覆盖隔离薄膜而制成。基布上，最后覆盖隔离薄膜而制成。 巴布剂巴布剂 特点特点药物容量高、剂量准确，透皮性、药物容量高、剂量准确，透皮性、贴敷性、保湿性好，贴着舒适，不污染衣物，贴敷性、保湿性好，贴着舒适，不污染衣物，无致敏与刺激性等。无致敏与刺激性等。 经皮给药制剂的临床应用概况经皮给药制剂的临床应用概况 经皮给药制剂的应用迄今为止，共有经皮给药制剂的应用迄今为止，共有1010类药物，类药物，2020余个品种被开发为经皮给药制剂，并获得美国食余个品种被

25、开发为经皮给药制剂，并获得美国食品与药品监管局品与药品监管局(FDA)(FDA)批准上市，如可乐定、芬太批准上市，如可乐定、芬太尼、东莨菪碱、硝酸甘油、烟碱、雌二醇炔诺酮、尼、东莨菪碱、硝酸甘油、烟碱、雌二醇炔诺酮、睾酮、利多卡因、奥昔布宁等。睾酮、利多卡因、奥昔布宁等。 在亚洲，除日本外，尤其是韩国和印度近来也在亚洲，除日本外，尤其是韩国和印度近来也加大了对经皮给药制剂的科研投入，很多药物的加大了对经皮给药制剂的科研投入，很多药物的经皮给药制剂正处于临床前及临床研究阶段。经皮给药制剂正处于临床前及临床研究阶段。 目前正在研究的经皮给药方法治疗目前正在研究的经皮给药方法治疗的疾病很多的疾病很多

26、, ,主要包括以下方面：主要包括以下方面： （1 1） 心血管病：心绞痛、高血压、充血性心力衰竭；心血管病：心绞痛、高血压、充血性心力衰竭；（2 2） 疼痛：非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等；疼痛：非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等；（3 3） 避孕：男性避孕、女性避孕；避孕：男性避孕、女性避孕；（4 4） 皮肤科：湿疹、银屑病、白癜风等；皮肤科：湿疹、银屑病、白癜风等；（5 5） 儿科：感冒、小儿腹泻、小儿肺炎、感染等；儿科：感冒、小儿腹泻、小儿肺炎、感染等；（6 6） 女性性功能障碍：女性性唤醒障碍、更年期综合征；女性性功能障碍：女性性唤醒障碍、更

27、年期综合征；（7 7） 呼吸道疾病：哮喘，小儿肺炎、慢性支气管炎；呼吸道疾病：哮喘，小儿肺炎、慢性支气管炎；（8 8） 男性性功能障碍：勃起功能障碍、性腺机能减退；男性性功能障碍：勃起功能障碍、性腺机能减退；（9 9） 骨骼疾病骨骼疾病: :骨质疏松症、骨关节病；骨质疏松症、骨关节病；（1010）恶心及呕吐：晕动症、术后呕吐；）恶心及呕吐：晕动症、术后呕吐；（1111）神经、精神疾病：帕金森氏病、多巴胺抑制剂、抑郁症、多动腿综合）神经、精神疾病：帕金森氏病、多巴胺抑制剂、抑郁症、多动腿综合 征、早老性痴呆、图雷特综合征、局部给药激素治疗、注意缺陷障碍、征、早老性痴呆、图雷特综合征、局部给药激素治疗、注意缺陷障碍、 偏头痛、耳鸣或眩晕、小儿神经性尿频；偏头痛、耳鸣或眩晕、小儿神经性尿频；（1212）戒烟：尼古丁；）戒烟：尼古丁；（1313）抗衰老；）抗衰老；（1414）疫苗接种：皮肤作为免疫器官、透皮免疫基因治疗、反义治疗；）疫苗接种：皮肤作为免疫器官、透皮免疫基因治疗、反义治疗；（1515）慢性疲劳征、痛经、膀胱尿失禁、腹泻等。）慢性疲劳征、痛经、膀胱尿失禁、腹泻等。 心绞痛、高血压、充血性心力衰竭等心绞痛、高血压、充血性心力衰竭等 心血管病心血管病硝酸甘油经皮给药系统硝酸甘油经皮给药系统 商品有商品有Tra