抗HER作用机制PPT学习教案

1、会计学1抗抗HER作用机制作用机制第1页/共34页HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关41987抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu 基因119841989抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功5开始曲妥珠单抗的临床研究 199319951. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. L

2、ancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.第2页/共34页1998美国批准HER2阳性MBC12010欧盟/美国批准:HER2阳性MGC42000欧盟批准:HER2阳性e MBC22012/2013EMA批准曲妥珠单抗辅助/新辅助治疗62011EMA批准 曲妥珠单抗

3、联合化疗治疗EBC5持续时间的研究结果：HERA 2年；PHARE 6 vs. 12个月2006欧盟/美国批准HER2阳性EBC31. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687-697.5. Perez EA, et al. J C

4、lin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.第3页/共34页Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84.Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.l激活的信号通路激活的信号通路包括包括MAPK、PI3K、JAK、STAT3，PKC通路通路l在在正常上皮细胞中表达正常上皮细胞中表达较低较低，在在肿瘤细胞中过表达或扩增肿瘤细胞中过表达或扩增l与恶性肿瘤形成、进展相关与恶性肿瘤形

5、成、进展相关受体特异性受体特异性配体配体HER1(EGFR)HER2HER4HER3酪氨酸酪氨酸激激酶区域酶区域细胞膜细胞膜细胞核细胞核细胞质细胞质HER1，HER2HER3或或HER4HER2VEGFPPPPSOSRASRAFMEKMEPKAktPI3-K转转录录细胞增殖、生存细胞增殖、生存、死亡、死亡和侵袭和侵袭第4页/共34页1.Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70. 2. Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer 2014 Jul 20. 3. Pils D, et al. Br J Cancer. 2

6、007;96(3):485-91. 4. Hellstrm I, et al. Cancer Res. 2001;61(6):2420-3.5. Signoretti S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(23):1918-25. 第5页/共34页第6页/共34页Vesely MD, Schreiber RD. Ann N Y Acad Sci 2013;1284:1-5.Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002; 3(11):991-8.免疫监视免疫监视免疫免疫平衡平衡免疫逃逸免疫逃逸第7页/共34页免疫指标免疫指标结果结果未接受

7、任何全身治疗患者的预后价值未接受任何全身治疗患者的预后价值Desmedt等 (2008)免疫应答 (STAT1)模型STAT1模型表达增加与复发降低相关Rody等 (2009)T细胞基因表达谱T细胞基因表达谱的表达增强与较低远处复发风险相关Staaf等 (2010)HER2衍生预后预测因子免疫应答相关的HER2衍生预后预测因子能够定义预后良好的人群Bianchini等 (2010)免疫激酶评分免疫相关激酶高表达与远处复发风险减弱相关新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值Bianchini等 (2010)免疫激酶评分免疫相关激酶的基因表达增加与新辅助化疗后更多p

8、CR相关Denkert等 (2010)肿瘤相关淋巴细胞肿瘤相关淋巴细胞是含蒽环类与紫杉类新辅助化疗缓解的独立预测因子Ignatiadis等 (2012)免疫模型免疫模型提高了预测新辅助化疗后pCR的准确度Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. 第8页/共34页Bianchini G, et al. 2011 ASCO abstract 529.Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. 曲妥珠单曲妥珠单抗抗与与化疗联化疗联用用较曲妥珠单抗或化疗单独使用的较

9、曲妥珠单抗或化疗单独使用的抗肿瘤疗效抗肿瘤疗效更好更好2曲妥珠单曲妥珠单抗增强了化疗抗增强了化疗诱导的诱导的细胞毒性细胞毒性2免疫系统在化疗和曲妥珠单抗两者的疗效中都发挥了作用免疫系统在化疗和曲妥珠单抗两者的疗效中都发挥了作用，有助于，有助于曲妥珠单抗和化疗之间的协同曲妥珠单抗和化疗之间的协同相互作用相互作用2第9页/共34页第10页/共34页Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.细胞内作用：抑制HER2信号通路抑制细胞生长信号传递细胞周期停滞抑制促血管生成相关因子表达阻止DNA损伤修复基因的表达HER2曲妥珠单抗P

10、I3K/AktMAPKHER2曲妥珠单抗血源性因子抑制VEGF, TGF-PAI-1,血管生成素-1化疗/放疗HER2曲妥珠单抗核DNA破坏DNA修复基因第11页/共34页PI3-Akt通路通路HER2过表达过表达MAPK通路通路P53表达表达p21/WAF细胞生成、增殖细胞生成、增殖曲妥曲妥珠单珠单抗抗细胞周期停滞细胞周期停滞Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.第12页/共34页0.50.50.50.90.50.20.30.50.700.20.40.60.81VEGFTGF-PAI-1基因微列阵Izumi Y,

11、et al.Nature 2002; 416:279-280.*P0.05第13页/共34页基础基础研究结果显示曲妥珠单抗抑制了研究结果显示曲妥珠单抗抑制了顺铂暴露后顺铂暴露后p21/WAF1的表达的表达Pietras RJ, et al. Oncogene 1998; 17:2235-2249.Pietras RJ, et al. Cancer Res 1999; 59:1347-1355,基础基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗诱导的疗诱导的DNA损伤修复损伤修复第14页/共34页第15页/共34页Bianchini G, Gianni L. Lancet O

12、ncol 2014; 15(2):e58-68. 肿瘤细胞肿瘤细胞NK细胞细胞细胞毒性细胞毒性T细胞细胞(CTL)活化的活化的CTLCD4(辅助性辅助性T细胞细胞1)DCMHC-IMHC-IIT细胞受细胞受体体HER2FcR干扰素干扰素CDCADCCNK/DC对话对话交叉呈递交叉呈递肿瘤细胞肿瘤细胞残余被包残余被包裹裹吞噬作用吞噬作用肿瘤细胞死肿瘤细胞死亡亡(免疫原性或免疫原性或非免疫原性非免疫原性)肿瘤残余肿瘤残余或濒死细胞或濒死细胞免疫复合物免疫复合物干扰素干扰素白介素白介素2抗原呈递细胞摄取免疫复合物抗原呈递细胞摄取免疫复合物诱导免疫细胞相互对话诱导免疫细胞相互对话诱导免疫诱导免疫调制调

13、制细胞因子细胞因子的产生的产生诱导肿瘤抗原交叉呈递诱导肿瘤抗原交叉呈递，激发激发特异性的适应性免疫应答特异性的适应性免疫应答第16页/共34页Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446. 裸鼠皮下注射BT474M1细胞后，每周一次注射曲妥珠单抗或PBS时间 (周)12345605001000150020001234560500100015002000肿瘤体积肿瘤体积 (mm3)PBSPBS曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗WTFcR-/-时间 (

14、周)第17页/共34页Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Nat Rev Immunol 2008;8(1):34-47. 免疫免疫复合物复合物TReg细胞细胞CD8+ T细胞细胞CD4+ T细胞细胞树突树突细胞细胞B细胞细胞浆浆细胞细胞单核或巨噬细单核或巨噬细胞胞激发先天性激发先天性效应效应细胞细胞的活化的活化参与抗原呈递参与抗原呈递和和免疫复合物介免疫复合物介导导的的树突细胞树突细胞成熟过程成熟过程作为作为辅助因子辅助因子调节调节B细胞细胞活化活化和和浆细胞的生存

15、浆细胞的生存活化性活化性Fc受体受体抑制抑制性性Fc受体受体第18页/共34页Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. 第19页/共34页100 ng/ml 曲妥珠单抗条件下，不同E/T比例下，ADCC的作用E/T ratio效应细胞(NK细胞等)/靶细胞(HCI-N87或MKN45)之比96816527169.402040608010012025:112.5:16.25:1细胞毒性净比例细胞毒性净比例 (%)E/TratioNCI-N87 (HER2+)MKN45 (HER2-)Fujimoto-Ouchi K. Canc

16、er Chemother Pharmacol. 2007; 59(6):795-805.第20页/共34页P0.05 (*)P0.01 (*)Shiraishi K, et al. Gastric Cancer 2013; 16(4):571-80.对对HER2过表达的细胞系拉帕替尼过表达的细胞系拉帕替尼500nM暴露后进行暴露后进行ADCC分分析析 第21页/共34页NCI-N87细胞暴露于帕妥珠单细胞暴露于帕妥珠单抗抗(10ng/mL),曲妥珠单曲妥珠单抗抗(2ng/mL或或两者两者，RTCA检测检测ADCC活性活性对照组帕妥珠单抗曲妥珠单抗联合Yamashita-Kashima Y, e

17、t al. Clin Cancer Res 2011; 17(15):5060-70. 第22页/共34页携带携带TUBO肿瘤的肿瘤的Fc受体受体KO和和WT的的BALB/c小鼠小鼠(n=6-8/组组)携带携带TUBO肿瘤的肿瘤的WT和和Rag-1-/-小小鼠鼠(n=5-7/组组)*p0.01*p0.005Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.第23页/共34页Andre F, et al. Clin Cancer Res 2013; 19(1):28-33.先天性免疫应先天性免疫应答答ADCC单克隆抗体单克隆抗体 (曲妥珠单抗曲妥珠单抗)

18、效应细胞效应细胞(NK细胞，巨噬细胞等细胞，巨噬细胞等)通过通过于于Ab段连接杀灭肿瘤细胞段连接杀灭肿瘤细胞受曲妥珠单抗受曲妥珠单抗作用的濒死肿作用的濒死肿瘤细胞残余碎瘤细胞残余碎片片抗原呈递细胞捕捉抗原呈递细胞捕捉这样的肿瘤细胞碎片并这样的肿瘤细胞碎片并呈递给淋巴细胞呈递给淋巴细胞抗原呈递抗原呈递诱导适应性免疫应答诱导适应性免疫应答激活抗原特异性激活抗原特异性抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免疫应答第24页/共34页Mortenson ED, Fu YX. Oncoimmunology 2014; 3(1):e27296.除除ADCC外，抗体与外，抗体与HER2结合结合促进适应性免疫应答，增加肿瘤促进适

19、应性免疫应答，增加肿瘤CD4+和和CD8+T细胞细胞浸润浸润CD4+T细胞参与肿瘤细胞表面细胞参与肿瘤细胞表面MHC II类类分子并分子并通过干扰素通过干扰素能够能够介导直接的抗肿瘤应答介导直接的抗肿瘤应答肿瘤内肿瘤内CD4+T细胞的损耗或阻细胞的损耗或阻断断CD40/CD40L相互作用会抑相互作用会抑制抗制抗HER2抗体的疗效抗体的疗效CD40/CD40相互作用可能促进相互作用可能促进DC细胞抗原呈递，激活细胞抗原呈递，激活CD8+T细胞，促进巨噬细胞活化细胞，促进巨噬细胞活化第25页/共34页Mortenson ED, Fu YX. Oncoimmunology 2014; 3(1):e2

20、7296.Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.抗抗HER2治疗小鼠肿瘤持续缩小，治疗小鼠肿瘤持续缩小，但缺乏但缺乏CD8+T细胞会导致快速复发细胞会导致快速复发*p0.05; *p0.005初始治疗肿瘤完成缩小的小初始治疗肿瘤完成缩小的小鼠鼠再次再次接种肿瘤接种肿瘤第26页/共34页Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.Taylor C, et al. Clin Cancer Res 2007; 13(17):5133-43.Bianchini G, Gianni L. Lancet

21、Oncol 2014; 15(2):e58-68. 第27页/共34页Oki, et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr e15041).Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. PTEN功能丧失通过激活功能丧失通过激活PI3K-AKT-mTOR通路促进通路促进PD-L1蛋白表达蛋白表达增强增强PTEN功能丧失和或功能丧失和或PI3K活化突变是导致曲妥珠单抗耐药的原因活化突变是导致曲妥珠单抗耐药的原因第28页/共34页细胞细胞外先天性和适应性免疫应答外先天性和适应性免疫应答细胞内抑

22、制细胞内抑制HER2信号通路信号通路肿瘤细胞肿瘤细胞NKCTL活化的活化的CTLCD4DC干扰素干扰素CDCADCCNK/DC对话对话交叉呈交叉呈递递肿瘤细胞肿瘤细胞残余被包残余被包裹裹肿瘤细胞死肿瘤细胞死亡亡(免疫原性或免疫原性或非免疫原性非免疫原性)肿瘤残余肿瘤残余或濒死细或濒死细胞胞免疫复合免疫复合物物干扰素干扰素白介素白介素2Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.Ocana A, Pandiella A. Curr Pharm Des. 2013;19(5):808-17. Fc受体NKHER2曲妥珠单抗RASAktp27第29页/共34页第30页/共34页靶点靶点结果结果Lu et al(2011)TLR2 激动剂TLR2激动剂活化活化NK细胞以及增强曲妥珠单抗介导的细胞以及增强曲妥珠单抗介导的ADCCStagg et al(2011)活化型抗CD137在具有免疫活性的小鼠模型中，抗HER2 mAb体治疗的HER2+乳腺癌中抗抗CD137较仅抗较仅抗HER2增强了活性增强了活性Kohrt e