北京丙肝医院-丙肝标准治疗

1、丙肝的治疗策略丙肝的治疗策略抗病毒治疗抗病毒治疗文章来源：北京武警第三医院学习目标学习目标掌握丙肝抗病毒治疗的标准方案掌握丙肝抗病毒治疗的标准方案了解丙肝基因型的重要意义了解丙肝基因型的重要意义了解丙肝病毒学应答的模式了解丙肝病毒学应答的模式了解了解EVR的预测价值的预测价值病例病例1患者男，患者男，48岁，岁，1年前常规体检发现肝功能谷丙转氨酶异常年前常规体检发现肝功能谷丙转氨酶异常（58 IU/L），进一步检查发现，），进一步检查发现，HCV抗体和抗体和HCV RNA皆阳皆阳性，追诉病史，患者性，追诉病史，患者25岁时，曾因尺骨骨折手术治疗输血。岁时，曾因尺骨骨折手术治疗输血。诊断为慢性丙

2、肝。由于后续检查肝功能均在正常范围之内，诊断为慢性丙肝。由于后续检查肝功能均在正常范围之内，且患者忙于工作就未进行治疗，仅仅是定期进行了肝功能检且患者忙于工作就未进行治疗，仅仅是定期进行了肝功能检查。查。问题问题1 治疗前还需要进行什么检查？需要向患者进行哪些解释治疗前还需要进行什么检查？需要向患者进行哪些解释和说明，还需要进行哪些检查？和说明，还需要进行哪些检查？A.HCV RNA定量定量B.丙肝基因分型丙肝基因分型C.复查肝功能，并进行血常规、甲状腺功能等进行评估复查肝功能，并进行血常规、甲状腺功能等进行评估D.向患者说明疗效的评估方法及随访监测指标向患者说明疗效的评估方法及随访监测指标E

3、.以上都是以上都是丙肝治疗目标丙肝治疗目标清除病毒清除病毒主要目标主要目标清除病毒清除病毒 SVR预防肝硬化或肝纤维化的发生预防肝硬化或肝纤维化的发生次要目标次要目标延缓肝硬化和肝纤维化的进展延缓肝硬化和肝纤维化的进展防止失代偿性性病变防止失代偿性性病变防止肝癌的发生防止肝癌的发生SVR = sustained virological responseHCC = hepatocellular carcinoma丙肝治疗疗效评估的几个概念丙肝治疗疗效评估的几个概念早期病毒学应答（早期病毒学应答（EVR）治疗治疗12周时周时HCV RNA 转阴或定量检测小于最低检测限，或定量检测下降超过转阴或定量

4、检测小于最低检测限，或定量检测下降超过2log以上以上治疗结束时病毒学应答（治疗结束时病毒学应答（ETVR/EOT)在治疗结束时检测不出在治疗结束时检测不出 HCV RNA持久性病毒学应答持久性病毒学应答(SVR)在随访期结束时（治疗结束后在随访期结束时（治疗结束后 24 周）检测不出周）检测不出 HCV RNA无应答（包括部分应答无应答（包括部分应答,NR)在治疗结束时仍能检测出在治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 治疗中反弹（治疗中反弹（Breakthrough）在治疗期间在治疗期间 HCV RNA载量降低或阴转载量降低或阴转 ，尚未停药，尚未停药HCV RNA载量升高或阳转载量升高或阳

5、转 复发复发(Relapse)在治疗结束时在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是停药随访期间阴性，但是停药随访期间 HCV RNA 阳性阳性SVR是丙肝病毒全面清除的金标准是丙肝病毒全面清除的金标准Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008344例干扰素治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访020406080100% HCV长期清除率 (%)100% 血清血清外周血外周血单核细胞单核细胞100肝脏组织肝脏组织99% 获得获得SVR即为彻底根治即为彻底根治派罗欣第一次证明治疗获得派罗欣第一次证明治疗获得SVR的患者超过的患者超过99%

6、无复发无复发 997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经的患者，历经5年的长期随访，仅有年的长期随访，仅有8例例在平均在平均2年后年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。 Swain et al, EASL 2007 0204060随访期间病毒维持阴性的患者比例(%)80100总体单药治疗99.2%99.2%98.8%100%n= 997 163 666 75 9398.9%联合治疗联合治疗ALT正常患者单药或联合治疗HIVHCV共感染患者 病例病例1（续）（

7、续）3个月前再次复查，肝功能仍然正常，当地医生告诉患者，个月前再次复查，肝功能仍然正常，当地医生告诉患者，中药既有抗病毒作用也有保肝作用，可以一举两得；于出中药既有抗病毒作用也有保肝作用，可以一举两得；于出差之际就诊上海某三级甲等医院，医生告诉患者要打针治差之际就诊上海某三级甲等医院，医生告诉患者要打针治疗，而且至少要打一年。患者非常困惑，就诊于我们的专疗，而且至少要打一年。患者非常困惑，就诊于我们的专家门诊。家门诊。问题问题2：对于该患者，应该选用何种治疗方案？对于该患者，应该选用何种治疗方案？A.保肝降酶治疗保肝降酶治疗B.干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗C.目

8、前肝功能正常，无需治疗，待肝功能超出正常值的两倍时才需目前肝功能正常，无需治疗，待肝功能超出正常值的两倍时才需治疗治疗D.肝移植肝移植1997 NIH 指南指南干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗是丙肝治疗的规范治疗干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗是丙肝治疗的规范治疗对于初始治疗患者推荐治疗时间为对于初始治疗患者推荐治疗时间为6个月，延长治疗时间个月，延长治疗时间至至12个月可以提高应答率个月可以提高应答率NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. /1997/1997Hepa

9、titisC105html.htm. 2002 NIH 指南指南NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. /2002/2002HepatitisC2002116main.htm干扰素干扰素+利巴韦林的抗病毒治疗是利巴韦林的抗病毒治疗是丙肝的规范治疗丙肝的规范治疗与普通干扰素的治疗方案相比，与普通干扰素的治疗方案相比，PEG-干扰素的疗效更高，可以达到干扰素的疗效更高，可以达到更好的更好的SVR率率2004年中国丙肝防治指南年中国丙肝防治指南干扰素是治疗丙肝的有干扰素是

10、治疗丙肝的有效药物，包括普通干扰效药物，包括普通干扰素、复合干扰素和聚乙素、复合干扰素和聚乙二醇干扰素二醇干扰素聚乙二醇干扰素与利巴韦聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案的抗病毒治疗方案ALT正常的丙型肝炎患者，正常的丙型肝炎患者，只要只要HCV RNA阳性，也要阳性，也要进行治疗进行治疗中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198病例病例1（续）（续）患者采纳了我们的专家的建议，选择了患者采纳了我们的专家的建议，选择了聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a每周注射一次联合利巴韦林的治疗方案。治疗前进行了系统每周注射一次联合利巴韦林的治疗

11、方案。治疗前进行了系统的检查评估，检查结果分别为：肝功能的检查评估，检查结果分别为：肝功能ALT 35 IU/L，HCV RNA定量为定量为HCV RNA为为6.5107拷贝拷贝/毫升，由于医院条件毫升，由于医院条件限制，无法进行基因分型。未行肝穿刺，但限制，无法进行基因分型。未行肝穿刺，但B超显示没有肝超显示没有肝硬化。血常规和甲状腺功能均正常。硬化。血常规和甲状腺功能均正常。问题问题3：如果患者的基因型为如果患者的基因型为1型，利巴韦林应采用什么样的起始型，利巴韦林应采用什么样的起始剂量方案？剂量方案？400-600mg/d600-800mg/d800-1000mg/d1000-1200m

12、g/d问题问题4：如果患者的基因型为如果患者的基因型为2/3型，利巴韦林应采用什么样的起型，利巴韦林应采用什么样的起始剂量方案？始剂量方案？600mg/d800mg/d1000mg/d1200mg/d病例（续）病例（续）患者采用了派罗欣患者采用了派罗欣180ug/周，利巴韦林周，利巴韦林1200mg/d的利巴的利巴韦林起始剂量方案，治疗到第韦林起始剂量方案，治疗到第3个月时个月时HCV RNA转阴。转阴。问题问题5：该患者下一步应该如何治疗？该患者下一步应该如何治疗？A.病毒已经转阴，不需要继续治疗病毒已经转阴，不需要继续治疗B.病毒已转阴，只需要半剂量干扰素维持治疗病毒已转阴，只需要半剂量干

13、扰素维持治疗C.需要继续治疗，直至治疗满需要继续治疗，直至治疗满24周周D.需要继续治疗，直至治疗满需要继续治疗，直至治疗满48周周Hadziyannis研究：第一个最优化治疗方研究：第一个最优化治疗方案研究案研究第一个基于不同基因分型的优化治疗方案研究第一个基于不同基因分型的优化治疗方案研究第一个关于各种利巴韦林起始剂量方案的研究第一个关于各种利巴韦林起始剂量方案的研究首个基于个体化基础状况优化治疗的研究首个基于个体化基础状况优化治疗的研究Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346所有患者治疗结束后随访所有患者治疗结束后随访24周周

14、共计共计1284 患者随机分组：患者随机分组：Hadziyannis研究：研究设计研究：研究设计PEGASYS 180 m mg +利巴韦林利巴韦林 800 mg qd, 24 weeksPEGASYS 180 m mg +利巴韦林利巴韦林 10001200 mg qd, 24 weeksPEGASYS 180 m mg +利巴韦林利巴韦林 10001200 mg qd, 48 weeksPEGASYS 180 m mg +利巴韦林利巴韦林 800 mg qd, 48 weeksA:B:D: C:Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 3

15、46Hadziyannis研究结果：研究结果：对于基因对于基因1型丙肝派罗欣联合利巴韦林治疗型丙肝派罗欣联合利巴韦林治疗48周优于周优于24周周29%41%0204060SVR (%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn= 101 118 250 271Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 10001200 mg/day派罗欣派罗欣180 m mg +利巴韦林利巴韦林 10001200 mg/day 为最优化治疗方案为最优化治疗方案Hadziya

16、nnis研究结果：研究结果：对于基因对于基因2/3型患者派罗欣联合利巴韦林治疗型患者派罗欣联合利巴韦林治疗24周的周的疗效与治疗疗效与治疗48周相同周相同84%79%81%80%n= 96 144 99 153LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 10001200 mg/dayHadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 34624-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR (%)80100派罗欣派罗欣 180 m mg +利巴韦林利巴韦林中国中国丙肝丙肝基因基因分分型型以基因以基因1型为主型为主1b型型 66

17、% (92/139)2a型型 14% (19/139)6型型 13% (18/139)3b型 3.5% (5/139)1a型 1.4% (2/139)2c型 0.7% (1/139)3a型 0.7% (1/139)未分型0.7% (1/139)中国丙肝肝炎以基因中国丙肝肝炎以基因1b1b型为主，在因条件限制型为主，在因条件限制，不能进行基因分型时，不能进行基因分型时，宜按基因，宜按基因1 1型处理，型处理，治疗至少治疗至少4848周周86%(n = 390) 75%(n = 184)SVR“完全剂量完全剂量” (n = 245)65%(n = 253)所有患者所有患者14%(n = 63) 3

18、%(n = 3) 早期病毒学应答的意义早期病毒学应答的意义预测指标，不是停药指标预测指标，不是停药指标 所有患者所有患者*(n = 453) 阴性预测值阴性预测值 = 97%PCR 检测检测 HCV RNA 阴性或下降大等于阴性或下降大等于2 log早期病毒学应答是一个预测指标，不是停药指标早期病毒学应答是一个预测指标，不是停药指标早期病毒学应答早期病毒学应答*Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982YesNo问题问题6：如果此患者为基因如果此患者为基因1型，且取得了型，且取得了EVR, 派罗欣联合利巴派罗欣联合利巴韦林治疗韦林治疗24周，以下哪项说明是正确的？

19、周，以下哪项说明是正确的？A.该患者取得了该患者取得了EVR，说明该患者对治疗应答良好，故缩短疗程至，说明该患者对治疗应答良好，故缩短疗程至24周不会影响疗效周不会影响疗效B.该患者累积治疗剂量不足，疗效会明显下降，取得该患者累积治疗剂量不足，疗效会明显下降，取得SVR的机率会的机率会明显降低明显降低C.基因基因1型丙肝为难治型丙肝，即使取得了型丙肝为难治型丙肝，即使取得了EVR也应至少治疗也应至少治疗48周周D.B+C60%010203040SVR率(%)504% 总体37%基因2型Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47. 60-79%基因3型60P0.001基因1型93/2556聚乙二醇干扰素剂量对聚乙二醇干扰素剂量对SVR率的影响率的影响80-99%100%15% 68/451254/69251%1136/2245P0.0013%69/227311%42/39435%207/59044%655/1498P0.001P0.00110%17