氨基酸与肿瘤免疫治疗

1、氨基酸在肿瘤免疫氨基酸在肿瘤免疫营养治疗营养治疗中的应用中的应用 背景知识：肿瘤概况背景知识：肿瘤概况什么是肿瘤？为什么会发生肿瘤？什么是肿瘤？为什么会发生肿瘤？内在的遗传因素内在的遗传因素外部的诱变因子外部的诱变因子机体的免疫状态机体的免疫状态肿瘤发生的原因肿瘤发生的原因内因内因手术治疗手术治疗肿瘤的治疗（肿瘤的治疗（综合治疗综合治疗）肿瘤肿瘤细胞细胞放射治疗放射治疗免疫治疗免疫治疗化学药物治疗化学药物治疗n有研究表明，肿瘤病人免疫功能往往受抑制。有研究表明，肿瘤病人免疫功能往往受抑制。n肿瘤术后病人处于高度的应激状态和高分解状态，肿瘤术后病人处于高度的应激状态和高分解状态，必需氨基酸减少，

2、严重影响了免疫细胞的能量供给，必需氨基酸减少，严重影响了免疫细胞的能量供给，使其生成减少，数量下降。使其生成减少，数量下降。n当出现免疫缺陷时，当出现免疫缺陷时，CD3 值下降。值下降。循环中辅助性循环中辅助性淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群 CD4 减少，抑制性淋巴细胞亚群减少，抑制性淋巴细胞亚群 CD8 相对增加，相对增加，CD4 /CD8 比例比例 下下 降，自降，自 然然 杀杀 伤伤 ( NK) 细细 胞胞 活活 性性 下降。下降。肿瘤与免疫相关的证据肿瘤与免疫相关的证据n肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好；肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好；n肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或肿瘤病人体内可检

3、测到相关的抗体或T细胞；细胞；n免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明显增高；明显增高；n有的肿瘤能自行消退；有的肿瘤能自行消退；n幼儿期、老年期肿瘤发生率较高幼儿期、老年期肿瘤发生率较高营养与免疫营养与免疫n营养不良损害患者的免疫功能，损害机体的防营养不良损害患者的免疫功能，损害机体的防御功能，特别是细胞免疫功能。御功能，特别是细胞免疫功能。 n一系列一系列的相关研究表明，某些营养物质不仅能的相关研究表明，某些营养物质不仅能防治营养缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫防治营养缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫细胞，增强应答功能。维持正常、适度的免

4、疫细胞，增强应答功能。维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害的或过度的炎症反应，维持肠屏障功能。的或过度的炎症反应，维持肠屏障功能。营养与免疫营养与免疫n能能影响免疫功能的因素除蛋白质热量不足外，影响免疫功能的因素除蛋白质热量不足外，某些必需营养素缺乏，例如氨基酸、脂肪酸、某些必需营养素缺乏，例如氨基酸、脂肪酸、维生素（维生素（A、D、E、B6、C等）和无机盐（锌、等）和无机盐（锌、铜、铁等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海铜、铁等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海藻、生姜、枸杞中的一些化学成分，如核酸、藻、生姜、枸杞中的一些化学成分，

5、如核酸、类黄酮、多糖等。类黄酮、多糖等。 免疫营养物质免疫营养物质n精氨酸精氨酸n谷氨酰胺谷氨酰胺n支链氨基酸支链氨基酸n核苷酸核苷酸n-3脂脂肪酸等肪酸等免疫营养支持的概念免疫营养支持的概念n免疫营养支持是指在标准的营养支持配方基础免疫营养支持是指在标准的营养支持配方基础上添加诸如谷氨酰胺上添加诸如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸精氨酸(Arg)及及-3脂肪酸脂肪酸等免疫物质等免疫物质。对。对患者进行营养支持的患者进行营养支持的同时同时, 改善其免疫功能改善其免疫功能, 调节术后炎症反应的营调节术后炎症反应的营养支持方法。养支持方法。瑞能瑞能n具有具有高能量密度、高脂肪、高蛋白、低糖类的高能量密度

6、、高脂肪、高蛋白、低糖类的特点。其热量分布蛋白质为特点。其热量分布蛋白质为 18% ，脂肪为，脂肪为 50% ，糖类为，糖类为 32% ，符合肿瘤病人代谢需求。，符合肿瘤病人代谢需求。瑞能配方中富含免疫增强瑞能配方中富含免疫增强剂剂-3 PUFA和抗氧和抗氧化维生素化维生素 A、C、E 等营养物质。等营养物质。n80 多年前，著名生化学家多年前，著名生化学家 Otto Warburg 发现发现了肿瘤细胞的能量代谢具有葡萄糖依赖性，肿了肿瘤细胞的能量代谢具有葡萄糖依赖性，肿瘤细胞以葡萄糖为唯一的能量底物，在有氧条瘤细胞以葡萄糖为唯一的能量底物，在有氧条件下大量摄取并酵解产生乳酸，即件下大量摄取并

7、酵解产生乳酸，即“Warburg 效应效应”，为肿瘤营养提供了理论基础。因此，为肿瘤营养提供了理论基础。因此，肿瘤病人营养支持应给予低糖高脂配方。肿瘤病人营养支持应给予低糖高脂配方。精氨酸生化特性精氨酸生化特性n传统分类把精氨酸定义为非必需氨基酸，但动传统分类把精氨酸定义为非必需氨基酸，但动物实验发现，在生长发育过程中如果饮食中缺物实验发现，在生长发育过程中如果饮食中缺少精氨酸，则达不到最佳的生长速度，此时仍少精氨酸，则达不到最佳的生长速度，此时仍靠体内合成的精氨酸不能满足机体生长发育的靠体内合成的精氨酸不能满足机体生长发育的需要；其次，在应激状态下，体内合成的精氨需要；其次，在应激状态下，体

8、内合成的精氨酸也不能满足生理代谢的需要。因此有人提出酸也不能满足生理代谢的需要。因此有人提出应该称其为条件性必需氨基酸。应该称其为条件性必需氨基酸。 精氨酸精氨酸n精氨酸作为一种抗肝昏迷的药物精氨酸作为一种抗肝昏迷的药物,已知其通过已知其通过参与鸟氨酸循环参与鸟氨酸循环,促进尿素生成而使血氨下降。促进尿素生成而使血氨下降。但其作为一种但其作为一种免疫调节剂，通过免疫调节剂，通过增强增强 T细胞介细胞介导的免疫来提高机体导的免疫来提高机体的抵抗力，却的抵抗力，却是近十余年是近十余年才逐渐被认识。才逐渐被认识。n精氨酸在蛋白质的合成代谢，多胺和精氨酸在蛋白质的合成代谢，多胺和 NO的合的合成中都起

9、着重要作用，这些产物与机体免疫功成中都起着重要作用，这些产物与机体免疫功能密切相关。因此，精氨酸的应用在免疫营养能密切相关。因此，精氨酸的应用在免疫营养学的研究中得到了广泛的关注。学的研究中得到了广泛的关注。 精氨酸代谢途径精氨酸代谢途径n精氨酸代谢具有平衡免疫反应的作用，对巨噬精氨酸代谢具有平衡免疫反应的作用，对巨噬细胞和细胞和 T细胞尤其重要。精氨酸通过两种机制细胞尤其重要。精氨酸通过两种机制参与全身炎症反应：（参与全身炎症反应：（1）通过诱导途径产生）通过诱导途径产生 NO，诱导型，诱导型 NO 合酶（合酶（iNOS）的表达在巨噬）的表达在巨噬细胞中占主导。（细胞中占主导。（2）通过精氨

10、酸酶途径。）通过精氨酸酶途径。nNO途径途径生成瓜氨酸和生成瓜氨酸和 NO，NO在体内普遍存在体内普遍存在，在维持在，在维持血管血管紧张性，调节机体免疫，减少紧张性，调节机体免疫，减少胃肠道黏膜的损害中起重要作用。胃肠道黏膜的损害中起重要作用。n精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物学调控物质，尤其与物学调控物质，尤其与DNA、RNA以及蛋白质的以及蛋白质的生物代谢有关，在细胞分化，细胞周期的调节中生物代谢有关，在细胞分化，细胞周期的调节中起关键作用。另有研究发现，多胺参与分裂素诱起关键作用。另有研究发现，多胺参与分裂素诱导的导的T细胞免疫反应，

11、并且在调控中枢神经系统细胞免疫反应，并且在调控中枢神经系统原发性免疫反应中起着关键性的作用。原发性免疫反应中起着关键性的作用。 精氨酸的免疫功能精氨酸的免疫功能作为免疫营养剂在临床上的应用作为免疫营养剂在临床上的应用n由于精氨酸的这些增强细胞防御功能的作由于精氨酸的这些增强细胞防御功能的作用，时下的观念认为肠道补充精氨酸从而用，时下的观念认为肠道补充精氨酸从而提高免疫反应的这种模式可以用来降低感提高免疫反应的这种模式可以用来降低感染的发病率以及危重疾病和免疫缺陷患者染的发病率以及危重疾病和免疫缺陷患者的病死的病死率。率。n富含精氨酸的营养液可能对血液动力学不稳定富含精氨酸的营养液可能对血液动力

12、学不稳定以及多器官功能衰竭的患者有一定的副作用。以及多器官功能衰竭的患者有一定的副作用。n当体内当体内iNOS过度表达时，大量的精氨酸会对过度表达时，大量的精氨酸会对机体造成损害。机体造成损害。NO可以引起血管扩张，尽管可以引起血管扩张，尽管扩张作用局限于局部的微循环，对免疫防御有扩张作用局限于局部的微循环，对免疫防御有正相调节作用，但大量释放会引起正相调节作用，但大量释放会引起全身血管扩全身血管扩张。张。Attentionn因此，在复杂的免疫病理下因此，在复杂的免疫病理下，额外，额外补充的高浓度补充的高浓度精氨酸必须精氨酸必须在细致的可以控制的条件下进行。在细致的可以控制的条件下进行。对对G

13、ln的认识的认识Gln药理学作用 非必需氨基酸。条件必需氨基酸。非必需氨基酸。条件必需氨基酸。 谷氨酰胺是血液和体内游离氨基酸池中含量最丰富谷氨酰胺是血液和体内游离氨基酸池中含量最丰富的氨基酸的氨基酸。谷氨酰胺是蛋白质代谢的重要因子。谷氨酰胺是蛋白质代谢的重要因子。 是是淋巴细胞、肝细胞、肠黏膜细胞主要的能量来源淋巴细胞、肝细胞、肠黏膜细胞主要的能量来源之一。之一。 谷氨酰胺所含的酰胺氮为所有细胞基质合成所必需。谷氨酰胺所含的酰胺氮为所有细胞基质合成所必需。细胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其细胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。它氨基酸。n 最初最初的研究认为，谷氨酰

14、胺参与免疫是作为的研究认为，谷氨酰胺参与免疫是作为一种营养物质来修复肠上皮，维持肠黏膜屏障一种营养物质来修复肠上皮，维持肠黏膜屏障功能，防治肠道细菌和毒素进入体内，减少肠功能，防治肠道细菌和毒素进入体内，减少肠源性感染。近来研究表明，谷氨酰胺可被不同源性感染。近来研究表明，谷氨酰胺可被不同的免疫组织的免疫组织利用。利用。n它它 既既 是是 核核 苷苷 酸酸 合合 成成 的的 重重 要前体物要前体物 质质 ， 又又 是是 淋淋 巴巴 细细 胞胞 的重的重 要要 能能 源物源物 质质 ， 可可 促促 进淋进淋 巴巴 细细 胞胞 、 巨巨 噬细噬细 胞胞 的的 有有 丝丝 分分 裂裂 和和 分分 化

15、增化增 殖殖 ， 增加肿增加肿 瘤瘤 坏坏 死死 因因 子子 、 白白 细细 胞胞 介介 素素 等等 细细 胞胞 因因 子子 的的 产产 生和生和 磷脂磷脂 mRNA 的的 合成合成 ， 调节调节 细细 胞胞 内内 酶代酶代 谢谢 ， 促促 进热休进热休 克克 蛋蛋 白白 表表 达达 ， 对对 淋淋 巴巴 细细 胞胞 分泌分泌 、 增增 殖及其殖及其 功能功能 维维 持起持起 重要重要 作作 用用 ， 可可 明明 显显 增增 加加 危重危重 症症 患患 者者 的淋的淋 巴巴 细细 胞胞 总总 数数 ， 增增 强强 机体机体 免疫免疫 功功 能能 。n是巨是巨 噬噬 细细 胞胞 的的 重重 要要

16、 能能 源源 物物 质质 ， 巨巨 噬噬 细细 胞胞 是高是高 代谢细胞代谢细胞 ， 能能 源源 底底 物物 的的 提提 供供 是是 维维 持持 其其 代代 谢谢 的的 基本条基本条 件件 。因。因 此此 ， 谷谷 氨酰氨酰 胺胺 的的 高高 利利 用用 率对率对 维维 持和持和 调调 节节 巨巨 噬细胞噬细胞 的的 免疫功免疫功 能能 十十 分必要分必要 。n谷谷 氨氨 酰胺酰胺 在在 提提 高高 机机 体对体对 肿肿 瘤瘤 放放 化化 疗疗 的的 耐受方面耐受方面 起起 着着 重要重要 的的 作用作用 。n当当谷氨酰胺浓度谷氨酰胺浓度为正常，或为正常，或更高水平时，免疫更高水平时，免疫功能

17、更完善；当谷氨酰胺浓度减少，或更低水功能更完善；当谷氨酰胺浓度减少，或更低水平时，免疫功能易受损伤。因此，应当补充外平时，免疫功能易受损伤。因此，应当补充外源性谷氨酰胺以增强机体免疫应答，提高营养源性谷氨酰胺以增强机体免疫应答，提高营养支持的疗效。支持的疗效。nKang K等等对对 涉及涉及1034名患者的名患者的13个个RCT 研研 究究 进行进行meta分析分析 ， 结结 果表果表 明明 ，富，富 含含 谷谷 氨氨酰胺酰胺 的的 营营 养养 支支 持持 治治 疗疗 ， 可可 以以 更有更有 效效 的的 升高升高 血血 清清 白白 蛋蛋 白白 、 前前 白白 蛋蛋 白白 和转和转 铁铁 蛋蛋

18、 白白 水平水平 ， 提提 高高血血IgG、 IgM 、 IgA 及及 CD 浓浓 度度 和和 CD /CD 比率，有效比率，有效 降降 低感染低感染 发发生率生率 、 缩短缩短 住住 院院 时时 间。间。 n谷氨酰胺谷氨酰胺也是肿瘤细胞也是肿瘤细胞生物合成的，特别生物合成的，特别 在乏在乏 氧氧 条件下条件下 ， 谷谷 氨酰胺氨酰胺 和醋和醋 酸盐会代替酸盐会代替 葡萄葡萄糖成糖成 为为 三羧酸三羧酸 循环循环 （ ） 的的 能能 量来量来 源源 。 谷谷 氨氨 酰酰 胺胺 还还 作为作为 脯氨酸脯氨酸 的前体的前体 物物 质质促促 进肿进肿 瘤瘤 细细 胞胞 中中 脯脯 氨酸合氨酸合 成成

19、 。Attentionn 如何在抑制肿瘤生长和增强机体抗肿瘤能如何在抑制肿瘤生长和增强机体抗肿瘤能力之间寻找平衡，仍是未来谷氨酰胺应用研力之间寻找平衡，仍是未来谷氨酰胺应用研究的重要究的重要方方 向向 。支链氨基酸支链氨基酸n支链氨基酸支链氨基酸(BCAA)(亮氨酸、缬氨酸、异亮氨亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸酸)是肿瘤生长必需的是肿瘤生长必需的一类氨基酸。一类氨基酸。n其中其中缬氨酸缬氨酸(L-Val)的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的特的特点之点之一。一。n体体 外研外研 究究 发发 现现 ， 降降 低低 培养培养 介介 质质 中中 缬缬 氨氨 酸酸浓浓 度度 会会 明明 显显

20、抑制抑制 肿肿 瘤瘤 扩增扩增 及及 蛋蛋 白合白合 成成 。nNshihira T等等 对对 缺缺 乏乏 不不 同同 单单 个个 必必 需需 氨氨 基酸基酸 培培 养基养基 的的 肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 进进 行行 比比 较较 ， 结结 果果 显显 示示 去去 缬缬 氨酸培氨酸培 养基抑养基抑 制制 肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 增增 殖殖 的的 作作 用用 最突最突 出出 ， 肿瘤肿瘤细细 胞胞 的的 蛋蛋 白白 质质 合成合成 下下 降降 最最 明明 显显 。n亮亮 氨氨 酸酸 也是也是 肿肿 瘤瘤 生生 长必需长必需 的一类支链氨的一类支链氨基酸，是基酸，是调调 节节 机机 体体 蛋蛋 白白

21、 合合 成成 、 促进促进 正正 氮氮平衡平衡 的的 主要主要 因因 素。素。n由由 于亮于亮 氨氨 酸酸 的的 结结 构构 与缬与缬 氨氨 酸相酸相 类类 似似 ， 使使 得得 亮亮 氨酸与氨酸与 缬氨酸在缬氨酸在 进进 入细入细 胞胞 时时 存存 在在 竞竞 争争 性性 跨膜跨膜 转转 运运 和和 胞内胞内 竞竞 争争 性性 代代 谢谢 作作用用 ， 去去 缬缬 氨氨 酸酸 及及 增增 量量 亮亮 氨氨 酸酸 不不 平衡支平衡支 链链 氨氨 基基 酸酸 溶溶 液液 ， 有有 抑抑 制制 肿肿 瘤瘤 增增 殖殖 的的 作作 用用 。 n进一步的体外实验发现，肿瘤细胞进一步的体外实验发现，肿瘤

22、细胞 摄摄 入缬入缬 氨氨 酸酸 与与 细细 胞胞 外外 亮亮 氨氨 酸酸 的的 浓浓 度度 成反成反 比比 ，且亮，且亮 氨氨 酸酸 能能 增增 强强 减减 量量 缬缬 氨氨 酸酸 氨氨 基基 酸酸 制制 剂剂 对对 肿肿 瘤瘤 的的 抑制抑制 效应效应 。n增增 加亮氨酸加亮氨酸 ，则，则肿肿 瘤瘤 细细 胞对缬胞对缬 氨氨 酸酸 的的 摄摄 取和取和利用进步减少，增强利用进步减少，增强 了了 细细 胞胞 内内 的的 缬缬 氨氨 酸酸 缺缺 乏乏 状状 态。态。n 再再 者者 ，亮，亮 氨氨 酸酸 可可 以以 改改 善善 宿宿 主主 营营 养状养状 况况 ， 提提 高高 机机 体体 对对

23、各各 种抗种抗 瘤瘤 治治 疗疗 的的 耐耐 受受 力力 。 n支链氨基酸的营养支持虽然能够改善机体负氮支链氨基酸的营养支持虽然能够改善机体负氮平衡平衡, ,但也有促进肿瘤生长的危险。有报道显但也有促进肿瘤生长的危险。有报道显示结肠癌组织中支链氨基酸浓度高于周围正常示结肠癌组织中支链氨基酸浓度高于周围正常组织组织, ,认为癌组织利用这些氨基酸作为能源认为癌组织利用这些氨基酸作为能源, ,在在三羧酸循环中获得更多能量。三羧酸循环中获得更多能量。n如何恰如何恰 到到 好处好处 地把地把 握综握综 合合 营营 养支养支 持持 与免与免疫疫 氨氨 基基 酸酸 之之 间间 的的 用用 量量 和和 时时 机机 ，针针 对不对不同同 肿肿 瘤瘤 和和 不不 同同 状状 态态/ 时时 期期 的的 氨氨 基基 酸理酸理 想想 模式模式 ，使使 机体机体 得到得到 营养改营养改 善善 和和 支持支持 的的 问问 时时 ， 有有 效效 抑抑 制制 肿肿 瘤瘤 生长生长 、 有效有效 应对应对肿肿 瘤本瘤本 身及身及 治疗治疗 损伤损伤 ，而还需进一步的观而还需进一步的观察和研究。察和研究。 Attentionn我们关注失衡氨基酸对肿瘤增殖的抑制作用我们关注失衡氨基酸对肿瘤增殖的抑制作用 的同时，对某些氨基酸供给不足对患者自身的同时，对某些氨基酸供给不足对患者自身