口服降糖药物作用机制及临床应用PPT学习教案

1、会计学1口服降糖药物作用机制及临床应用口服降糖药物作用机制及临床应用第1页/共67页 环环 境境 因因 素素摄食过多摄食过多缺乏活动缺乏活动吸烟引起吸烟引起引起糖尿病的药物引起糖尿病的药物肥胖肥胖遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素 未未 知知未知未知 环境因素环境因素妊娠妊娠内分泌疾病内分泌疾病引起糖尿病的药物引起糖尿病的药物 宫内营养不良宫内营养不良胰岛素抵抗胰岛素抵抗( (肌肉和肝脏肌肉和肝脏) )B-B-细胞功能缺陷细胞功能缺陷葡萄糖毒性葡萄糖毒性高血糖高血糖糖耐量减退糖耐量减退2-DMB-B-细胞功能减退细胞功能减退淀粉样沉淀淀粉样沉淀宫内营养不良宫内营养不良2 2型糖尿病病因型糖尿病病

2、因n 脂质的毒性作用脂质的毒性作用n 脂质的毒性作用脂质的毒性作用第2页/共67页第3页/共67页胰岛素抵抗和胰岛胰岛素抵抗和胰岛 细胞功能细胞功能在在2型糖尿病中的作用型糖尿病中的作用 20 100102030Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.糖尿病病程相对 细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126 mg/dL空腹餐后第4页/共67页UKPDS UKPDS 研究中研究中 细胞功能的渐进恶化细胞功能的渐进恶化020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1012

3、3456年限-细胞的功能 (% )Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.第5页/共67页改善改善细胞功能，细胞功能，延缓其衰退延缓其衰退改善糖代谢改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 第6页/共67页血糖控制目标血糖控制目标 （亚太地区（亚太地区 2002第三版）第三版）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%) 空空 腹：腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹： 4.48.0 10

4、.0 10.0 7.5 理想理想 尚可尚可 差差（ADA 2003年）年）餐前：餐前： 6.1 5.07.2 8.3睡前：睡前： 6.7 6.18.3 10.0 6.0 8.0血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常正常 目标目标 调整治疗方案调整治疗方案第7页/共67页第8页/共67页n噻唑烷二酮衍生物第9页/共67页磺脲类磺脲类列奈类列奈类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖吸收葡萄糖吸收葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂肠道肠道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂第10页/共6

5、7页第11页/共67页研发中的口服降糖药的作用部位PPAR/agonist第12页/共67页n糖苷酶抑制剂0.71.0 1.1-1.67n胰岛素增敏剂1.01.2 1.9-2.2第13页/共67页第14页/共67页KATP 通道开放通道开放空腹空腹-低葡萄糖水平低葡萄糖水平依赖电压的依赖电压的Ca2+ 通道关闭通道关闭ADPATP-70 mVK+无胰岛素释放无胰岛素释放胰岛素分泌的调节胰岛素分泌的调节第15页/共67页KATP通道关闭通道关闭Ca2+ATP电压依赖的电压依赖的Ca2+ 通道开放通道开放代谢代谢餐后餐后-高葡萄糖水平高葡萄糖水平胰岛素分泌的调节胰岛素分泌的调节-ADP40 mV胰

6、岛素释放胰岛素释放第16页/共67页电压依赖的电压依赖的Ca2+ 通道开放通道开放Ca2+胰岛素释放胰岛素释放胰腺胰腺 细胞膜去极化细胞膜去极化k+Kir 6.2SUR1磺脲类降糖药阻断磺脲类降糖药阻断KATP通通道道SU磺脲类降糖药直接磺脲类降糖药直接阻断阻断KATP通道通道第17页/共67页SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6. x）4 第18页/共67页磺脲类受体磺脲类受体通道亚单位通道亚单位SURXKir6.XNBF-1NBF-2TMD0TMD1TMD2COO-NH3+第19页/共67页SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞/神经元神经元SUR2A/

7、Kir 6.2心脏心脏/骨骼肌骨骼肌SUR2B/Kir 6.1血管平滑肌血管平滑肌SUR2B/Kir 6.2非血管平滑肌非血管平滑肌第20页/共67页存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧缺血和缺氧状态下开放状态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1. 减少心肌耗能减少心肌耗能2. 潜在心律失常潜在心律失常3. 缺血预适应缺血预适应血管扩张血管扩张From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB,

8、Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧缺血和缺氧状态下开放状态下开放第21页/共67页磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力 ( (on SUR) ICon SUR) IC5050格列齐特格列齐特甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯茴苯酸氯茴苯酸格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片50 nM10 M260 nM3 nM 3nM98nMSUR1SUR2A480 n

9、M27 nM3nM无效无效无效无效无效无效From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 2002, Beijing International Convention CenterDorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066.Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol & Exper Ther. 1999;293:444-452.第22页/共67页B第23页/共67页SB第24页

10、/共67页磺磺脲脲类类药药物物对对不同类型不同类型KATP的的调节调节作用作用受体双受体双结结合模型合模型磺磺脲基团脲基团磺磺脲基团脲基团+苯氨酸基团苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2ASUR2ABBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBBBBB第25页/共67页Riveline JP. Diabetes Metab 2003,29:207第26页/共67页非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物第27页/共67页第28页/共67页类药物优于其类药物优于其它的磺脲类药物它的磺脲类药物第29页/共67页 格列齐特（达美康）对心血管系统的格列齐特（达美康）对心血管系统的作用

11、作用n纠正血小板的高粘性及高凝聚性纠正血小板的高粘性及高凝聚性 （Ponari O et al. Thromb Res 1979,16:191）n恢复前列腺素的平衡，增加恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少的生成，减少TXA2的产生的产生 （Fu ZZ et al. Metabolism 1992,41(5):suppl 1: 33）n使减低的纤溶活性恢复正常使减低的纤溶活性恢复正常 （Gram J et al. Am J Med 1991,90(suppl 6A):63S）n清除自由基，降低血小板的反应性清除自由基，降低血小板的反应性 （Jennings PE et al. Meta

12、bolism 1992,41(5): suppl 1:36）第30页/共67页第31页/共67页第32页/共67页格列奈类作用机制-关闭细胞膜的KATP胰岛素胰岛素第33页/共67页第34页/共67页第35页/共67页n改善血脂谱，具有心血管保护改善血脂谱，具有心血管保护作用不刺激作用不刺激第36页/共67页2 2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况( ( 二甲双胍剂量为二甲双胍剂量为 1700 1800 1700 1800 mg / mg / 天天 ) )Calmpbell IW , Menzies DG, Cha

13、lmers J, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400p150mg/dl，0.15mmol/L)应停药应停药v肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导 致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用v使用造影剂的糖尿病患者不宜使用使用造影剂的糖尿病患者不宜使用第40页/共67页糖糖第41页/共67页抑制剂抑制剂寡糖寡糖第42页/共67页第43页/共67页双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - -

14、- -第44页/共67页胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。第45页/共67页第46页/共67页多国家（多国家（9个）、多中心（个）、多中心（40个）个）入入选总选总人数人数 n=1429第47页/共67页29.5 %阿卡波糖阿卡波糖: : 疾病的进展疾病的进展 / / 好转好转Intent-to-treat 人群; *Cox 比例风险模型: 至单次 OGTT 11.1 或 7.8 mmol/L的时间: 阿卡波糖对比安慰剂 降降 低低24.8 %升升 高高2型糖尿病的型糖尿病的发病率发病率*向血糖正常代谢向血糖正常代谢转化率转化率*p = 0.0015p

15、 0.0001STOP-NIDDMSTOP-NIDDM试验试验第48页/共67页任一任一 心血管事件心血管事件31 % p=0.0512* p= 0.0138*心肌梗塞心肌梗塞 p= 0.0059*高高 血血 压压STOP-NIDDMSTOP-NIDDM试验试验第49页/共67页第50页/共67页第51页/共67页PPARRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTY ACID第52页/共67页第53页/共67页二甲双胍：二甲双胍： 主要抑制肝糖异生及肝糖输出主要抑制肝糖异生及肝糖输出噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织：

16、主要提高胰岛素对肌、脂肪组织 的敏感性的敏感性联合应用效果优于单用其中一类联合应用效果优于单用其中一类第54页/共67页第55页/共67页噻唑烷二酮类的的常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮4 4-8 mg -8 mg / /天天吡格列酮吡格列酮 15 15-45mg-45mg/ /天天 第56页/共67页肥胖和超重肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重控制体重控制加双胍类、噻唑烷二酮类或加双胍类、噻唑烷二酮类或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、列奈类合用或加用磺脲类、列奈类加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序治疗程序第57页/共67页非肥胖非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重控体重控制制加磺脲类、双胍类、加磺脲类、双胍类、-糖苷酶抑制剂或列奈类糖苷酶抑制剂或列奈类(磺脲类磺脲类/列奈类列奈类)(双胍类双胍类/糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂/加用噻唑烷二酮类加用噻唑烷二酮类)加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败