肺癌脑转移的最新治疗进展

1、概述概述o 脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤o 发病率比原发肿瘤高10倍o 中枢神经系统以外的肿瘤发生播散，累及脑组织，形成转移概述概述o 2040%出现脑转移o 肺癌1864%、乳癌221%、黑色素瘤316%、肾癌7%、结肠癌211%等o 多种因素导致脑转移发病率 1.诊断技术提高 2.系统化疗后生存率提高概述概述o肺癌发病率o肺癌脑转移o脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。概述概述 肺癌脑转移o -出现在肺癌原发灶发现之前 o -肺癌原发灶同时发现o -发现之后o 近来报道，约81%的肺癌脑转移发生在肺癌诊断后，其中位数为17个月 概述概述o 非小细胞肺癌脑转移的发生

2、率约20-40%，高到低：腺癌 大细胞未分化癌鳞癌o 肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率10%，诊疗过程中为40-50%，存活2年以上的患者脑转移达80%。 概况概况o 脑转移自然病程脑转移自然病程1-2个月；单纯化疗为个月；单纯化疗为2.5-3个月个月,全脑照射全脑照射4-6月月o 脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。脑转移途径和部位脑转移途径和部位o 最常见途径-动脉循环的血源性转移。o 脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血流变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位。o 脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大

3、脑半球，15%在小脑，5%在脑干。脑转移途径和部位脑转移途径和部位o 脑转移可单发也可多发o 单发脑转移：单个病灶、其他部位无转移o 肺癌脑转移则以多发常见o CT：单发多见约53%，多发47%o MRI：单发脑转移仅占2533%而多发为6675%，建议增强扫描建议增强扫描临床表现o 2/3有神经症状o 先于肺癌出现o 同时出现o 肺癌后出现o 原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑临床表现o 无特异性o 渐进或急性发病o 四大症状四大症状：头疼头疼（50%）、局灶性肌无力局灶性肌无力（20%-40%）、认知障碍认知障碍（1/3）、癫痫癫痫（10%首发，40%）o

4、 其次：步态、言语、视力障碍等诊断o肿瘤病史及单发或多发脑部病灶o 手段手段-强化强化MRI。优于强化CT及平扫MRI,增强MRI平扫MRI,CT 20%o 强化MRI后仍有疑问-活检是唯一可靠手段诊断o 影像表现：灰白质交界处病变，边界不规则，肿瘤较小伴大片水肿o MRI :T1像显示像显示低于正常脑组织信号低于正常脑组织信号 T2加权像显示水肿，加权像显示水肿，表现高信号表现高信号o 小于5mm病变，位于颞叶或在皮质和皮层下区域或与较大病灶相邻诊断o 鉴别诊断o 原发脑肿瘤（良或恶性）o 脑脓肿o 脑梗塞或脑出血o 增强增强MRI鉴别鉴别T1WT2WedematumorFLAIRC+ T1

5、WMM?T1WC+ T1W治疗治疗 o 手术治疗 o 立体定向放疗o 全脑放射治疗o 化学治疗o 同步放化疗的应用 手术治疗手术治疗 o考虑病人PS、病理分类、转移瘤的位置与数量o最适当的治疗手段仍有争议 o单纯全脑照射和手术加全脑照射比较手术治疗手术治疗o原发瘤-影响术后生存的重要因素o70%-全身恶化而非中枢系统o术前检查-CT，ECT，Marker。手术治疗手术治疗o手术适应症:o原发灶已得到控制，颅内为单发转移灶，全身状态尚好及年轻患者（KPS70）。预计生存4个月。手术治疗手术治疗o选择：肿瘤位于手术可切除的部位 单个转移瘤o不宜手术：脑深部及重要功能区 如丘脑、基底节、脑干等手术治

6、疗手术治疗o疗效较明确.o疗效:生存期10-14月手术治疗手术治疗o 脑转移瘤预后分级标准（recursive partitioning analysis RPA）o RPA I级： 65岁，KPS70，原发灶控制，无颅外M ;o RPA II级：原发灶控制不理想，有颅外M 或KPS70等不符I，III条件o RPA III级： KPS 70 手术治疗合并手术治疗合并WBRTWBRTo 杀灭手术部位残存癌细胞o 其它微小转移灶o 延长生命 作者 病历数 单纯放疗(周数) 手术合并放疗(周数)Patchell et al 48 15 40 Vecht et al 65 26 43 Mintz e

7、t al 84 27 24表一表一 单发脑转移的单纯放疗与放疗单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的随机研究（中手术的随机研究（中位生存期）位生存期）表二单发脑转移的单纯放疗与放疗表二单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术手术的非随机研究（中位生存期）的非随机研究（中位生存期） 作者 病例数 单纯放疗(周数) 手术+放疗(周数) Famell et al 81 36 45 Sause et al 80 29 67 Smalley et al 121（完全切除） 36 68 Smalley et al 28(不完全切除) 13 57手术治疗o 单发脑转移灶的单纯全脑照射和手术加全脑照射的随机分组研究，对生

8、存率、中枢神经系统的控制率、肿瘤进展的类型及生存质量的比较，结果显示后者明显优于前者。 手术治疗o 一组回顾性研究结果:o 术后观察组与术后放疗组比较:两者的复发率分别为:85%与21%.中位生存期分别为11.5与21月. JCO 19:2074-2083,2001authervarialWBRTWBRT + SurgP-valuePatchell, etaln2325MS, wk15400.01Length of functional independence, wk8380.005CNS death rate, %50290.26Local recurrence at initial si

9、te, %5220 5mm。o B 急性出血，边界不清。o C 病变严重水肿，伴颅高压。o D 有囊性变o E 原发未控的多发脑转移立体定向治疗o 总疗效:局部控制率73-98%o Flickinger等(94年):剂量17.5Gy, 局控率85%o Shiau等:剂量18Gy,1年局控77-90%立体定向治疗o 尸检多发脑转移发生率高o 单一病灶,应视为有多发微小灶o 放射外科+全脑照射:局控率 o 多发脑转移灶潜在复发 合并WBRT的理由 立体定向治疗o 立体定向放疗和全脑照射的联合应用仍在进一步研究中o Kondziolka等及Pirzkall等认为SRS的剂量应达15或16Gy后，联合

10、全脑放射,1ys60-80%立体定向治疗o 70例单发脑转移，WBRT，SRS ，WBRT+SRS ，3组结果：SRS and WBRT+SRS 比WBRT生存期长。 WBRT+SRS比WBRTnew m 时间间隔延长 INT J Cancer，2000，90（1）authorLocal control %Median survival%receiving WBRTPatients/metastasses, nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgSchoggl958312910010067/6766/66bindal61927.516.4716631/NR62/NRONei

11、l1004256%(1 y) 62%(1 y)968223/2374/74Patchell,1990801010025/25Patchell,1998901249/49NoordijkNR1010032/32Tabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(1)authorLocal control %Median survival%receiving WBRTPatients/metastasses, nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgMintzN

12、R610041/41Joseph94783120/180Kondziolka921110013/NRAlexander899.4100248/421Flickinger851156116/116Andrews82(1y)6.510075/NRTabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(2)varialWBRTWBRT+SRSP valueMS,mo6.55.70.13MS single metastasis, mo 4.96.50.04MS RPA class I,m

13、o9.611. 60.0001MS squamous or NSCLC history,mo3.95.90.01Stable KPS at 6 mo, % 27430.03rate of neurologic death,%3128NSLocal control of treated lesions at 1 y,%71820.01Grade 3 acute toxicity,%02NSGrade 4 acute toxicity,%01NSGrade 3 late toxicity,%23NSGrade 4 late toxicity,%13NSTable. Results of the R

14、TOG 95-08 randomized trial of WBRT or without SRS in patient with 1 to 3 brain metastasesauthornMedian survival ,moLocal control,%WBRTyesNoyesNoyesNoChidel,200058786.410.5+8052(2y) +Sneed,20023012688.68.2NRNRSneed,1999436211.111.37971(1y)Pirzkall78158 5.5 92Chitapanarux041NA10NA76NA:not applicable;

15、NR:not reported; +:p0.05Table. SRS with or without WBRTauthorIntracranial control %Elsewhere brain recurrence %Required salvage therapy %Required WBRT for salvage %WBRTyesNoyesNoyesNonoChidel,200060(2y)34 + (2y)2652+NRNRNRSneed,2002NRNRNRNR73724Sneed,19996342+2850+1940+26PirzkallNRNRNRNRNRNRNRChitap

16、anaruxNA33(1y)NANRNA5129Table. SRS with or without WBRTNA:not applicable; NR:not reported; +:p0.05立体定向治疗存在问题:1. 颅外转移灶及原发灶控制2. 治疗野外新灶出现3. 治疗费用高立体定向治疗o结论o SRS is a useful tool in treatment of BMo For a single BM,RTOG95-08 trial demonstrates an improvement in median survival with SRS+WBRT.o SRS+WBRT im

17、provement in KPS,local control and decreased use of stroids in select pts 13 BM.o The appropriate SRS dose following WBRT is 20Gy2cm,18Gy 23cm,and15Gy in tumors more than 3cm in size.全脑照射o是脑转移的主要治疗手段o目的:缓解神经症状和体征,延长生存期o有效率:70-90%全脑照射o RTOG的随机研究: 40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w 及30Gy/2w 比较:治疗结果,疗效维持时间, 及病情进展

18、时间相仿全脑照射方法o全脑照射：摆位、面罩固定、射野、o侧卧垂照与水平照射差异o整体挡铅全脑照射o建议o不增加脑损伤前提，提高剂量 40GY，1516次单发灶或病变集中，局部加量，提高局部控制率parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Complete response2(5)2(5)Partial response11(27)11(27)Stable disease12(29)17(41)Progressive disease6(15)5(12)Not evaluate10(24)6(15)Table. Radiologic response of brain met

19、astase at 30 dayparameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Complete response0(0)1(2)Partial response2(5)6(15)Stable disease4(10)10(24)Progressive disease9(22)3(7)Not evaluate26(63)21(51)Table. Radiologic response of brain metastase at 90 day全脑照射o全脑照射+手术o全脑照射+r（x）刀o全脑照射+外照射补量或SRS补量authervariableWBRTWBRT and su

20、rgeryP valuePatchell et aln2325MS, wk15400.01Length of functional independence, wk8380.005CNS death rate,%50290.26Local recurrence at initial site,%52200.02Vecht, et aln3132MS, wk26430.04Length of functional independence, wk15330.06CNS death rate,%3335Local recurrence at initial site,%NRNRTable. WBR

21、T with or without surgery: randomized trialsauthervariableWBRTWBRT and surgeryP valueMintz et aln4341MS, wk27240.24Length of functional independence, wk980.98CNS death rate,%63460.30Local recurrence at initial site,%NRNR血浆药物浓度40%,少数学者将其应用于肺癌脑转移的治疗。研究较少,病例少单药化疗单药化疗o Postmus 的II期临床研究表明，单药Vm26治疗后，颅内病灶的

22、有效率为33%o Schutte分析了22例脑转移病例，单药Topotecan平均 化疗周期数4周期，颅内病灶有效率为50%。联合化疗联合化疗o 多药化疗有效率:NSCLC 16-50% SCLC 30-85%,o 常用方案:o Vm26+DDP,o IFO+DDPo CTX+DDP+阿霉素联合化疗联合化疗o 近来MVP（MMC+DDP+长春花减酰胺）方案有效率30%60%。o Paclitaxel+DDP 27%44%o 健择+DDP 28%54%联合化疗联合化疗o PDD+VP16 BM from NSCLE（43Pts）o P 100mg/ m2 （d1），E 100mg/ m2 （d1，3，5）o CR3（7%）PR10，NS15 ，PD7， CR+PR（30%）o MS 7months and 1year s 25%（Cancer，Vol 85，april 1，1999）联合化疗联合化疗o 联合化疗的有效率较单药提高了近20%o 文献报道肺癌脑转移联合化疗的中位生存时间与全脑放射相仿o 骨髓抑制等并发症也相应加大，需要很好的支持治疗同步放化疗同步放化疗o 研究较少o 有效率56-80% o 中位生存WBRT，CTo Furuse等33例NSCLC脑转移治疗,VDS+DDP +MMC 联合化疗2周期,给药第2天,全脑照射,DT40Gy/2