第二章 烃化反应

1、第二第二章章 烃烃化反应化反应第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应第二节第二节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应第三节第三节 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应第一节 氧原子上的烃化反应一、醇的一、醇的O-烃化烃化概念概念：醇分子氧原子上的氢原子被烃基取代的：醇分子氧原子上的氢原子被烃基取代的反应称为醇的反应称为醇的O-烃化。氧的烃化反应得到醚烃化。氧的烃化反应得到醚 。常用的烃化试剂常用的烃化试剂：卤代烃卤代烃、芳基磺酸酯芳基磺酸酯、环氧乙烷环氧乙烷等。等。1.1.卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂Williamson反应反应: :碱性碱性条件下，醇与卤代烃条件下，醇与卤代烃反

2、应生成反应生成醚：醚：R-OH + RX R-O-ROHR-OH + RX R-O-ROH 该反应为亲核取代反应（该反应为亲核取代反应（SN）根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。SN2反应机理：RO + RCH2XROCRXHHRO CH2R + XRO + RCH2XROCRXHHRO CH2R + XRO + RCH2XROCRXHHRO CH2R + XSN1反应机理： RXR + X(1)(2)R + R-OHR-O-R H-HR-O-R RXR + X(1)(2)R + R-OHR-O-R H-HR-O-R RXR + X(1)(2)R + R-OHR-O-R H-HR-O-

3、R苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高；卤代烷的结构对反应选择卤代烷的结构对反应选择SN1或或SN2有重要影响有重要影响。伯卤代烃：SN2机理不同卤素对反应活性有影响： R-I R-Br R-Cl。亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。叔叔卤代烃作烷基化卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不试剂：会发生消除反应，得不到相应的醚；到相应的醚；要合成叔要合成叔烷基混合醚时烷基混合醚时，需用叔，需用叔醇与相应的卤代醇与相应的卤代烷烷进行反应进行反应；(CH3)3CO Na + CH3I (CH3)

4、3COCH3 + NaI(CH3)3CBr + CH3ONa (CH3)2C=CH2 + CH3OH + NaBr(CH3)3CO Na + CH3I (CH3)3COCH3 + NaI(CH3)3CBr + CH3ONa (CH3)2C=CH2 + CH3OH + NaBr(CH3)3CO Na + CH3I (CH3)3COCH3 + NaI(CH3)3CBr + CH3ONa (CH3)2C=CH2 + CH3OH + NaBr(CH3)3CO Na + CH3I (CH3)3COCH3 + NaI(CH3)3CBr + CH3ONa (CH3)2C=CH2 + CH3OH + NaBr

5、OHOHOOHOMePh3C-X, Et2ODMAP,DMF,rt,12hOCPh3OOHHOHOOHOMe12OHOHOOHOMePh3C-X, Et2ODMAP,DMF,rt,12hOCPh3OOHHOHOOHOMe12三苯基氯甲烷在糖化学合成中常用来保护糖的三苯基氯甲烷在糖化学合成中常用来保护糖的伯羟基伯羟基。芳卤芳卤烃的活性比脂肪卤代烃要；烃的活性比脂肪卤代烃要；当当芳环上卤原子的邻对位有强吸电子基时，卤原芳环上卤原子的邻对位有强吸电子基时，卤原子活性子活性增大；增大；NO2OEtEtOH /NaOH(93%)ClNO2NO2OEtEtOH /NaOH(93%)ClNO2嘧啶、吡啶、哒

6、嗪、喹啉等杂环嘧啶、吡啶、哒嗪、喹啉等杂环N原子具有原子具有吸电吸电子性子性，能活化其邻对位的卤原子；，能活化其邻对位的卤原子；N NClH2NSO2NH-NaOMeMeOHHClN NH2NSO2NNaOMeN NH2NSO2NHOMeN NClH2NSO2NH-NaOMeMeOHHClN NH2NSO2NNaOMeN NH2NSO2NHOMeN NClH2NSO2NH-NaOMeMeOHHClN NH2NSO2NNaOMeN NH2NSO2NHOMe2.芳基磺酸酯为烃化剂芳基磺酸酯为烃化剂芳基芳基磺酸酯主要有对甲苯磺酸磺酸酯主要有对甲苯磺酸酯（酯（TsOR）和甲和甲磺酸酯；磺酸酯；对甲苯对

7、甲苯磺酸酯可磺酸酯可由对甲苯由对甲苯磺酰氯与相应的醇反应磺酰氯与相应的醇反应来制备：来制备：CH3SO2ClC2H5OHNaOHPH 68+CH3SO2OC2H5CH3SO2ClC2H5OHNaOHPH 68+CH3SO2OC2H5TsOR分子中的分子中的C-O键易于断裂，与烷氧负键易于断裂，与烷氧负离子反应，离去离子反应，离去TsO 生成醚：生成醚：RO+ R CH2OSO2CH3OSO2CH3+O CH2RRRO+ R CH2OSO2CH3OSO2CH3+O CH2RRTsOR在药物合成中，常用于引入分子量较大在药物合成中，常用于引入分子量较大的烃基。例如的烃基。例如鲨肝醇鲨肝醇合成：合成

8、：CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OTsOC18H37, KOHTol, 110oCCH3COCH3HClCH2OC18H37CH OCH2 OEtOHHClCH2OC18H37CHOHCH2OH4CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OTsOC18H37, KOHTol, 110oCCH3COCH3HClCH2OC18H37CH OCH2 OEtOHHClCH2OC18H37CHOHCH2OH4CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OTsOC18H37, KOHTol, 110oCCH3COCH3HClCH2OC18H37CH OCH2 OEtOHH

9、ClCH2OC18H37CHOHCH2OH4CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OTsOC18H37, KOHTol, 110oCCH3COCH3HClCH2OC18H37CH OCH2 OEtOHHClCH2OC18H37CHOHCH2OH43.环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，也称为羟乙基化反应：H + C2H5OH C2H5O-CH2CH2OHCH2OCH2碱催化：SN2机理，烷氧负离子进攻环氧上取代较少的碳原子（空间位阻）；酸催化：烷氧负离子优先进攻取代较多的碳原子； 开环方向取决于电子因素，与立体因素关系不大；反应具有

10、一定程度的SN1机理。OHPh-CH-CH2OMeOMePh-CH-CH2OHH2SO4MeONa, 6h, 5h90%75%CH2OCH2Ph+ MeOHOHPh-CH-CH2OMeOMePh-CH-CH2OHH2SO4MeONa, 6h, 5h90%75%CH2OCH2Ph+ MeOHOHPh-CH-CH2OMeOMePh-CH-CH2OHH2SO4MeONa, 6h, 5h90%75%CH2OCH2Ph+ MeOH用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化，产物仍用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化，产物仍含有醇羟基，可继续与环氧乙烷反应生成聚醚。含有醇羟基，可继续与环氧乙烷反应生成聚醚。On-CH-

11、CH2ONaRO(CH2CH2O)nHR+RC9C12合成合成烷氧基乙醇，使用烷氧基乙醇，使用的醇的醇必须大大过量，以免必须大大过量，以免发生聚合。发生聚合。 .烯烃烯烃为烃化剂为烃化剂在在碱性条件下碱性条件下，醇与丙烯腈发生加成反应，醇与丙烯腈发生加成反应：CH3OH + CH2=CHCN CH3OCH2CH2CNCH3ONaoC90 ,1hCH3OH + CH2=CHCN CH3OCH2CH2CNCH3ONaoC90 ,1h反应机理：反应机理：CH3O + CH2=CH-C N CH3O-CH2CHC NCH3O-CH2CHC N CH3OCH2CH2CN + CH3OCH3OHCH3O

12、+ CH2=CH-C N CH3O-CH2CHC NCH3O-CH2CHC N CH3OCH2CH2CN + CH3OCH3OH二、酚的二、酚的O-烃化烃化OHOH + RXO ROHOH + RXO R由于酚的酸性比醇强由于酚的酸性比醇强，碱性，碱性条件下很容易条件下很容易与卤代烃反应，与卤代烃反应，生成酚生成酚醚。醚。常用碱：氢氧化钠（钾），碳酸钠（钾）。常用碱：氢氧化钠（钾），碳酸钠（钾）。溶剂溶剂：水，醇类，丙酮，水，醇类，丙酮，DMF等溶剂等溶剂 OHCOOC2H5NO2KOHC4H9BrOKCOOC2H5NO2OC4H9COOC2H5NO2OC4H9COOHNO25OHCOOC2H

13、5NO2KOHC4H9BrOKCOOC2H5NO2OC4H9COOC2H5NO2OC4H9COOHNO25OHCOOC2H5NO2KOHC4H9BrOKCOOC2H5NO2OC4H9COOC2H5NO2OC4H9COOHNO25OHCOOC2H5NO2KOHC4H9BrOKCOOC2H5NO2OC4H9COOC2H5NO2OC4H9COOHNO25OHNaOHClCH2CHOHCH2OHOCH3OHOCH3ONaOCH3OCH2CHCH2OH6OHNaOHClCH2CHOHCH2OHOCH3OHOCH3ONaOCH3OCH2CHCH2OH6OHNaOHClCH2CHOHCH2OHOCH3OHO

14、CH3ONaOCH3OCH2CHCH2OH6HOOHOHClCH2CH=CH2K2CO3, KIMe2COPhCH2ClOCH2CH=CH2BrPhCH2OOCH2Ph+K2CO3, KIMe2COOHOHBr+HOOHOHClCH2CH=CH2K2CO3, KIMe2COPhCH2ClOCH2CH=CH2BrPhCH2OOCH2Ph+K2CO3, KIMe2COOHOHBr+HOOHOHClCH2CH=CH2K2CO3, KIMe2COPhCH2ClOCH2CH=CH2BrPhCH2OOCH2Ph+K2CO3, KIMe2COOHOHBr+HOOHOHClCH2CH=CH2K2CO3, KI

15、Me2COPhCH2ClOCH2CH=CH2BrPhCH2OOCH2Ph+K2CO3, KIMe2COOHOHBr+苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯丙醚：丙醚：OHOHMe2SO4NaOHCOOHOMeOMeHOCOOHMeO7OHOHMe2SO4NaOHCOOHOMeOMeHOCOOHMeO7碘甲烷和硫酸二甲酯是常用的甲基化试剂碘甲烷和硫酸二甲酯是常用的甲基化试剂，用，用于于制备酚制备酚甲醚甲醚除硫酸二甲酯外，还可用除硫酸二甲酯外，还可用TsOMe作甲基化试剂，作甲

16、基化试剂，反应活性大于碘甲烷，可用于有位阻或螯合的反应活性大于碘甲烷，可用于有位阻或螯合的酚的酚的O-甲基化：甲基化：oCOOOHTsOMe, MeOH180 ,20min100%OOOMeoCOOOHTsOMe, MeOH180 ,20min100%OOOMe重氮甲烷也可用于酚氧原子的甲基化重氮甲烷也可用于酚氧原子的甲基化，用，用三氟三氟化硼或氟硼酸化硼或氟硼酸催化催化OHRCH2N2OCH3N2R+反应活性与羟基上的氢的酸性大小有关，酸性反应活性与羟基上的氢的酸性大小有关，酸性越大，反应越易进行。因此，酚反应活性比羧越大，反应越易进行。因此，酚反应活性比羧酸弱酸弱，比，比醇醇要强；醇要强；

17、醇不易被重氮甲烷甲基化，不易被重氮甲烷甲基化，需在催化剂催化下方可反应。需在催化剂催化下方可反应。 HOCH2OHCH2N2CH3OCH2OHHOCH2OHCH2N2CH3OCH2OHOH+ CH2N2HBF4OCH3OH+ CH2N2HBF4OCH3HOHOCOOH2mol CH2N2CH2N2HOCOOCH3COOCH3CH3OCH3OCH3OHOHOCOOH2mol CH2N2CH2N2HOCOOCH3COOCH3CH3OCH3OCH3OHOHOCOOH2mol CH2N2CH2N2HOCOOCH3COOCH3CH3OCH3OCH3O酚与酚与醇通过醇通过DCC缩合法进行烃化缩合法进行烃化

18、反应；反应；oCPhOH + PhCH2OH PhOCH2PhDCC10096%oCPhOH + PhCH2OH PhOCH2PhDCC10096%对于对于多元酚、醇，可利用不同位置酚羟基酸多元酚、醇，可利用不同位置酚羟基酸性不同，进行选择性甲基化性不同，进行选择性甲基化反应反应三、醇、酚羟基的保护官能团的保护官能团的保护：在复杂化合物和多官能团化合：在复杂化合物和多官能团化合物的合成中，当某个官能团与试剂进行反应时，物的合成中，当某个官能团与试剂进行反应时，为了避免其它官能团也发生反应，就要让这些为了避免其它官能团也发生反应，就要让这些不不希望发生反应的官能团希望发生反应的官能团“保护保护”

19、起来，保护的起来，保护的方法就是让官能团生成其衍生物，达到目的后，方法就是让官能团生成其衍生物，达到目的后，再脱去再脱去“保护保护”释放出官能团。释放出官能团。 理想的保护基必须符合如下原则：（1）引入保护基的试剂容易得到，价格便易。）引入保护基的试剂容易得到，价格便易。（2）保护和脱除保护的反应条件温和，不引起）保护和脱除保护的反应条件温和，不引起其他反应，且产物易于分离。其他反应，且产物易于分离。（3）官能团被保护后，在脱除保护之前较为稳）官能团被保护后，在脱除保护之前较为稳定，不会参与其他反应。定，不会参与其他反应。（4）保护基不会引入新的手性中心。）保护基不会引入新的手性中心。1.甲醚

20、类保护基甲醚类保护基OCH3HBr, AcOH0.5hOHOCH3HBr, AcOH0.5hOH对对一般试剂的稳定性也较高一般试剂的稳定性也较高，常，常可用来保护酚可用来保护酚羟基。羟基。 质子酸和质子酸和Lewis酸常用来水解酚甲醚：酸常用来水解酚甲醚： OMeBrNNHBr, ArOH70 , 2hoCMeOHNNHOOBr(99%)工业生产中工业生产中，吡啶盐酸盐在吡啶盐酸盐在200-210熔融状态熔融状态下下可用来脱除甲醚：可用来脱除甲醚：oCHOCOOHCOOHMeOPy, HCl200210 , 2hoCHOCOOHCOOHMeOPy, HCl200210 , 2h三溴化硼的脱甲基

21、三溴化硼的脱甲基作用，作用，反应较缓和反应较缓和，在，在室温或室温或低于室温下进行低于室温下进行，选择性好，副反应，选择性好，副反应较少；较少；HOHOMeOMeOOMeBBr3, CH2Cl2OHHOHOMeOMeOOMeBBr3, CH2Cl2OH2.苄醚保护基苄醚保护基苄醚苄醚对于多数酸和碱都非常对于多数酸和碱都非常稳定；稳定；脱脱保护保护：Pd/C-H2OoCNNPd/C H2, EtOH20 , 3h(89%)MeOBnOONNMeOHOOoCNNPd/C H2, EtOH20 , 3h(89%)MeOBnOONNMeOHO3.三苯甲醚保护基 HOOTrCl, CH2Cl2, Et3

22、Nrt, 2h, 95%OOOHOOOOHTrO糖类的伯羟基可用三苯甲基保护：糖类的伯羟基可用三苯甲基保护： HOOTrCl, CH2Cl2, Et3Nrt, 2h, 95%OOOHOOOOHTrO三苯甲醚对碱及其它亲核试剂是稳定的，但在三苯甲醚对碱及其它亲核试剂是稳定的，但在酸性介质中不稳定，容易水解，质子酸和酸性介质中不稳定，容易水解，质子酸和Lewis酸都能催化三苯甲醚的水解。如：酸都能催化三苯甲醚的水解。如：HONaHSO4SiO2CH2Cl2, MeOH rt, 2hOOOOHTrOOOOOH80% HOAcNHOONOTrOOHOHNHOONOHOOHOH80% HOAcNHOON

23、OTrOOHOHNHOONOHOOHOH4.甲氧甲醚（MOM）保护基OOHOMOMCl, CH3CNOOCH2OCH3O18 冠 6, rt, 30min(82%)OOHOMOMCl, CH3CNOOCH2OCH3O18 冠 6, rt, 30min(82%)OHCl,MeCO2EtNH2ONH2HOOHCl,MeCO2EtNH2ONH2HO脱保护：酸性脱保护：酸性条件条件水解，如水解，如HCl-MeOH或或HCl-EtOAc5.四氢吡喃醚保护基在酸催化下，在酸催化下，2，3-二氢吡喃与醇加成生成四二氢吡喃与醇加成生成四氢吡喃醚（氢吡喃醚（THP）。）。O+ HOH O RHORROOHOO+

24、 HOH O RHORROOHOO+ HOH O RHORROOHOO+ HOH O RHORROOHO常用的酸包括盐酸和对甲苯磺酸（常用的酸包括盐酸和对甲苯磺酸（P-TsOH）。）。但对于保护但对于保护3-OH和含有对酸敏感的官能团时，和含有对酸敏感的官能团时，应使用较弱的酸，如甲基苯磺酸吡啶盐应使用较弱的酸，如甲基苯磺酸吡啶盐（PPTS），硫酸三甲基硅酯和三氯氧磷等。），硫酸三甲基硅酯和三氯氧磷等。 OOOHOAcPPTS, CH2Cl2, rt(100%)OOAcOOOOOHOAcPPTS, CH2Cl2, rt(100%)OOAcOO四氢吡喃醚四氢吡喃醚类对类对强碱、有机金属试剂、氢强

25、碱、有机金属试剂、氢化铝锂以及烃基化试剂、酰基化试剂是稳化铝锂以及烃基化试剂、酰基化试剂是稳定的，但能在较缓和条件下进行酸化水解。定的，但能在较缓和条件下进行酸化水解。oCHONSSRTHPOOOHHPPTSEtOH, 45 ,8hNSSROOHHoCHONSSRTHPOOOHHPPTSEtOH, 45 ,8hNSSROOHH第二节 氮原子上的烃化反应氨和胺分子中的氮原子都氨和胺分子中的氮原子都具有具有碱性，它们的亲核碱性，它们的亲核性较强性较强，比，比醇和酚羟基醇和酚羟基氧更氧更容易发生烃化反应。容易发生烃化反应。氮上烃化反应是合成有机胺的主要方法。氮上烃化反应是合成有机胺的主要方法。 一、

26、氨及脂肪胺的N-烃化氨与卤代烃的反应又称氨基化反应。氨的三个氨与卤代烃的反应又称氨基化反应。氨的三个氢原子都可被烃基取代，生成伯、仲、叔胺及氢原子都可被烃基取代，生成伯、仲、叔胺及季铵盐的混合物。季铵盐的混合物。 反应虽得到混合物，但各产物的比例受烃化剂反应虽得到混合物，但各产物的比例受烃化剂的结构、原料配比、反应溶剂等诸多因素影响。的结构、原料配比、反应溶剂等诸多因素影响。R-X + NH3 R-NH3 XR-NH3 X + NH3 R-NH2 + NH4 XR-NH2 + R-X R2NH2 XR2NH2 X + NH3 R2NH + NH4 XR2NH + R-X R3NH XR3NH

27、X + NH3 R3N + NH4 XR3N + R-X R4N XR-X + NH3 R-NH3 XR-NH3 X + NH3 R-NH2 + NH4 XR-NH2 + R-X R2NH2 XR2NH2 X + NH3 R2NH + NH4 XR2NH + R-X R3NH XR3NH X + NH3 R3N + NH4 XR3N + R-X R4N X1.伯胺的制备CH3-CH-COOH CH3-CH-COOHBrNH2NH3 (70mol)(70%)CH3-CH-COOH CH3-CH-COOHBrNH2NH3 (70mol)(70%) （1）卤代烃与过量的氨反应）卤代烃与过量的氨反应用

28、过量氨与卤代烃反应，用过量氨与卤代烃反应，N原子主要发生单烃原子主要发生单烃基化得伯胺。基化得伯胺。烃化反应中如果加入氯化铵、硝酸铵烃化反应中如果加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等盐类，因增加铵离子，或醋酸铵等盐类，因增加铵离子，使氨浓度增高，有利于反应进行。使氨浓度增高，有利于反应进行。oC(70%)ClNO2O2NNH2NH3/ AcONH4170 ,60hNO2O2NoC(70%)ClNO2O2NNH2NH3/ AcONH4170 ,60hNO2O2N（2）Gabriel合成法合成法 Gabriel反应反应：邻苯二甲酰亚胺氮原子上的氢有：邻苯二甲酰亚胺氮原子上的氢有酸性，与碱反应成盐，利用氮负

29、离子的强亲核酸性，与碱反应成盐，利用氮负离子的强亲核性，再与卤代烃作用，生成性，再与卤代烃作用，生成N-烃基邻苯二甲酰烃基邻苯二甲酰亚胺，后者水解或肼解生成高纯度伯胺的反应。亚胺，后者水解或肼解生成高纯度伯胺的反应。ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2该反应酸性水解需要较强烈的条件，有时反应该反应酸性水解需要较强烈的条件，有时反应温度高达温度高达180200。肼解法条件温和，。肼解法条件温

30、和， 特别适合于对强酸、强碱和高温特别适合于对强酸、强碱和高温 比较敏感的化合物制备伯胺。比较敏感的化合物制备伯胺。 ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2例如抗疟药例如抗疟药伯氨喹伯氨喹合成即用合成即用Gabriel反应：反应： BrNOOONHO+BrBrNa2CO3

31、140150 ,2hoCBrNOOONHO+BrBrNa2CO3140150 ,2hoCoCBrNOO+NNH2MeONa2CO3140145 ,8hNOONNHMeOoCBrNOO+NNH2MeONa2CO3140145 ,8hNOONNHMeOoCBrNOO+NNH2MeONa2CO3140145 ,8hNOONNHMeON NHNH2NH2H2OEtOH,6hNNMeONHNaOHNNHMeONH2O8（3）Dlpine反应反应卤卤代烃与环六亚甲基四胺（乌洛托品）反应，代烃与环六亚甲基四胺（乌洛托品）反应，生成季铵盐生成季铵盐，水解，水解得到伯胺的反应。得到伯胺的反应。RXHCl/EtO

32、HRNH2RXNNNNNNNNRXHCl/EtOHRNH2RXNNNNNNNNRXHCl/EtOHRNH2RXNNNNNNNNCOCH2Br(CH2)6N4, C6H5Cl3338 , 1hCOCH2N4 (CH2)6BrC2H5OH,HCl3335 , 1hCOCH2NH3 CloCoC9COCH2Br(CH2)6N4, C6H5Cl3338 , 1hCOCH2N4 (CH2)6BrC2H5OH,HCl3335 , 1hCOCH2NH3 CloCoC9COCH2Br(CH2)6N4, C6H5Cl3338 , 1hCOCH2N4 (CH2)6BrC2H5OH,HCl3335 , 1hCOCH

33、2NH3 CloCoC9氯霉素氯霉素中间体合成应用了此反应：中间体合成应用了此反应：（4）还原烃化反应OH+CCONH3NH2CNHH2OH2NiCHNH2OH+CCONH3NH2CNHH2OH2NiCHNH2概念概念：醛或酮在还原剂存在下与氨或胺反应，：醛或酮在还原剂存在下与氨或胺反应，在氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。在氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。OH+CCONH3NH2CNHH2OH2NiCHNH2生成的伯胺可继续与醛或酮还原烃化，最后得到生成的伯胺可继续与醛或酮还原烃化，最后得到是伯、仲、叔胺的混合物，但没有季铵盐的生成。是伯、仲、叔胺的混合物，但没有季铵盐的生成。

34、 RCHO RCH2NH2 (RCH2)2NH (RCH2)3NNH3H2, NiRCHOH2, NiH2, NiRCHORCHO RCH2NH2 (RCH2)2NH (RCH2)3NNH3H2, NiRCHOH2, NiH2, NiRCHORCHO RCH2NH2 (RCH2)2NH (RCH2)3NNH3H2, NiRCHOH2, NiH2, NiRCHO低级脂肪醛（低级脂肪醛（C数数60%），仲胺很少。），仲胺很少。CH3(CH2)5CHO + NH3 CH3(CH2)5CH2NH2Raney NiH2苯甲醛与等摩尔氨在此条件下还原烃化主要苯甲醛与等摩尔氨在此条件下还原烃化主要得伯胺，过

35、量苯甲醛则主要形成仲胺：得伯胺，过量苯甲醛则主要形成仲胺： PhCHO + NH3 PhCH2NH2Raney NiH2,(90%)2PhCHO + NH3 (PhCH2)2NHRaney NiH2,(67%)脂肪酮与氨还原烃化也可以生成伯胺，脂肪酮与氨还原烃化也可以生成伯胺，但产物受空间位阻影响较大。但产物受空间位阻影响较大。CORaney NiH2,(90%)Men-PrCHNH2CHNH2COn-PrMeRaney NiH2,i-Pri-Pri-Pr+ NH3+ NH3(48%)i-PrCORaney NiH2,(90%)Men-PrCHNH2CHNH2COn-PrMeRaney NiH

36、2,i-Pri-Pri-Pr+ NH3+ NH3(48%)i-Pr芳香酮用上述方法还原烃化产率较低，芳香酮用上述方法还原烃化产率较低，可采用可采用Leuckart反应：反应：(66%)oCPhCOMe + HCOONH4 PhCHMeNH2185甲酸甲酸铵一方面提高氨的浓度，铵一方面提高氨的浓度，同时作为还原剂。同时作为还原剂。2.仲胺的制备仲胺的制备伯胺与卤代烃反应主要生成仲胺和叔胺的混合伯胺与卤代烃反应主要生成仲胺和叔胺的混合物。伯胺和卤烃的结构对混合物组分产生比例物。伯胺和卤烃的结构对混合物组分产生比例有很大影响，如用仲卤烷与伯胺反应，由于立有很大影响，如用仲卤烷与伯胺反应，由于立体位阻

37、，主要生成仲胺，叔胺较少。体位阻，主要生成仲胺，叔胺较少。 oCoCPhCH2NH2 + CH3I PhCH2NHCH3 + PhCH2N(CH3)2(CH3)2CHBr + CH3NH2 (CH3)2CHNHCH3EtOH6070 ,3h110 ,18hEtOH(15%)(45%)(78%)oCoCPhCH2NH2 + CH3I PhCH2NHCH3 + PhCH2N(CH3)2(CH3)2CHBr + CH3NH2 (CH3)2CHNHCH3EtOH6070 ,3h110 ,18hEtOH(15%)(45%)(78%)杂环卤代烃与胺类发生烃化反应，受环的空间杂环卤代烃与胺类发生烃化反应，受

38、环的空间位阻影响，反应一般也主要生成仲胺，不易进位阻影响，反应一般也主要生成仲胺，不易进一步得叔胺。一步得叔胺。CH3(C2H5)2N(CH2)3CHNH2+NClOCH3PhOH110 ,4hNEt2HNoCClNOCH3ClCH3(C2H5)2N(CH2)3CHNH2+NClOCH3PhOH110 ,4hNEt2HNoCClNOCH3Cl也可用也可用N位烃基酰胺类化合物来制备仲胺，利用位烃基酰胺类化合物来制备仲胺，利用酰胺氮上氢的酸性，在碱性条件下与卤烃作用酰胺氮上氢的酸性，在碱性条件下与卤烃作用得得N位二烃基酰胺，再经水解脱去酰基生成仲胺。位二烃基酰胺，再经水解脱去酰基生成仲胺。例如：例

39、如： RNH2 RNHSO2Ar RNSO2Ar RNHRArSO2ClNaOHRXH or OHH2ORNaOHRNH2 RNHSO2Ar RNSO2Ar RNHRArSO2ClNaOHRXH or OHH2ORNaOHRNH2 RNHSO2Ar RNSO2Ar RNHRArSO2ClNaOHRXH or OHH2ORNaOHRNH2 RNHSO2Ar RNSO2Ar RNHRArSO2ClNaOHRXH or OHH2ORNaOHNaOHRXRNH2 RNHSO2CF3 RNSO2CF3 RNHRR(CF3SO2)2OLiAlH4NaOHRXRNH2 RNHSO2CF3 RNSO2CF3

40、RNHRR(CF3SO2)2OLiAlH4NaOHRXRNH2 RNHSO2CF3 RNSO2CF3 RNHRR(CF3SO2)2OLiAlH43.叔胺的制备叔胺的制备 仲胺或其锂盐与卤代烃反应得叔胺：仲胺或其锂盐与卤代烃反应得叔胺：PhCH2NHCH3 PhCH2NCH2C CHHC CCH2ClCH3PhCH2NHCH3 PhCH2NCH2C CHHC CCH2ClCH3NH+ n-BuBrLiBu-nNNH+ n-BuBrLiBu-nN仲胺也可以与甲醛进行还原甲基化制备叔胺：仲胺也可以与甲醛进行还原甲基化制备叔胺： NHOH2N-CCH2OH2, Ni, MeOHrt, 4hCH3+NO

41、H2N-C(88%)NHOH2N-CCH2OH2, Ni, MeOHrt, 4hCH3+NOH2N-C(88%)在过量甲酸存在下，甲醛与伯胺、仲胺反应，在过量甲酸存在下，甲醛与伯胺、仲胺反应，产物也得甲基化的叔胺产物也得甲基化的叔胺 ：CH3NHoCCH3NCH2OCH3HCOOH100+(94%)oCCH2OHCOOH100+(74%89%)CH2CH2NH22CH2CH2N(CH3)2氮原子的羟乙基化反应在药物合成中应用较多。氮原子的羟乙基化反应在药物合成中应用较多。例如例如甲硝唑（甲硝唑（10）和和萘哌地尔（萘哌地尔（11）的合成：的合成：oCCH3O2NHCOOH3040CH2CH2O

42、H+NHNOCH3O2NNN10oCCH3O2NHCOOH3040CH2CH2OH+NHNOCH3O2NNN10OHOO-CH2CH-CH2OCH3OCH2CHCH2HNN+OCH3NN11OHOO-CH2CH-CH2OCH3OCH2CHCH2HNN+OCH3NN11二、芳香胺及杂环胺的N-烃化NH2+ CH3IN(CH3)2NH2+ CH3IN(CH3)2CH3CH3NH2(CH3)2SO4N(CH3)2+CH3CH3NH2(CH3)2SO4N(CH3)2+1N-烷基及烷基及N,N-双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备苯胺与卤代烃、硫酸二甲酯、苯磺酸酯反应得苯胺与卤代烃、硫酸二甲酯、苯磺酸酯

43、反应得叔胺：叔胺：芳胺与脂肪伯醇也可发生芳胺与脂肪伯醇也可发生N-烃基化反应烃基化反应,生成生成N-单烃基或双烃基的芳胺。单烃基或双烃基的芳胺。NH2+ 2 CH3OH+ n-BuOHH2SO4205210N(CH3)2Raney Ni, 16hoCNH2NH-Bu-nNH2+ 2 CH3OH+ n-BuOHH2SO4205210N(CH3)2Raney Ni, 16hoCNH2NH-Bu-nNH2+ 2 CH3OH+ n-BuOHH2SO4205210N(CH3)2Raney Ni, 16hoCNH2NH-Bu-nNH2+ 2 CH3OH+ n-BuOHH2SO4205210N(CH3)2R

44、aney Ni, 16hoCNH2NH-Bu-n芳香伯、仲胺与羰基化合物缩合生成席夫碱，芳香伯、仲胺与羰基化合物缩合生成席夫碱，再用再用Raney镍或催化氢化得仲胺。镍或催化氢化得仲胺。 Ph-NH-Ph + CH2O Ph2NCH3H2PtPh-NH-Ph + CH2O Ph2NCH3H2Pt(88%)NH2CH3CHON CHCH3H2, RaneyNiNHCH2CH3(88%)NH2CH3CHON CHCH3H2, RaneyNiNHCH2CH3(88%)NH2CH3CHON CHCH3H2, RaneyNiNHCH2CH3另外，芳基酰胺另外，芳基酰胺N-烃化水解也可作为烃化水解也可作为

45、N烃基芳胺的制备方法：烃基芳胺的制备方法：OHCH3PhNHCOCH3 PhN COCH3 PhN-COCH3 PhNHCH3NaNaNH2CH3IC6H6H2OOHCH3PhNHCOCH3 PhN COCH3 PhN-COCH3 PhNHCH3NaNaNH2CH3IC6H6H2OOHCH3PhNHCOCH3 PhN COCH3 PhN-COCH3 PhNHCH3NaNaNH2CH3IC6H6H2OOHCH3PhNHCOCH3 PhN COCH3 PhN-COCH3 PhNHCH3NaNaNH2CH3IC6H6H2O 2芳胺芳胺N-芳烃芳烃化：化：Ullmman反应反应oCNH2F3CCOOH

46、ClNHF3CHOOCCu, K2CO3, 110+oCNH2F3CCOOHClNHF3CHOOCCu, K2CO3, 110+ClCuSO4,NaOH, PH56NH2Cl+HOOCNHHOOCClClCuSO4,NaOH, PH56NH2Cl+HOOCNHHOOCCl3杂环胺的杂环胺的N-烃化烃化六元含氮杂环中的氮原子有吸电子作用，当其邻六元含氮杂环中的氮原子有吸电子作用，当其邻位或对位连有氨基时，该氨基碱性较弱，可制成位或对位连有氨基时，该氨基碱性较弱，可制成盐再进行烃化。例如抗组胺药曲吡那敏的合成：盐再进行烃化。例如抗组胺药曲吡那敏的合成：NNHClCH2CH2NMe2NaNH2+Ph

47、CH2N-CH2CH2NMe2N12PhCH2NNHClCH2CH2NMe2NaNH2+PhCH2N-CH2CH2NMe2N12PhCH2五元含氮杂环亚氨基（五元含氮杂环亚氨基（NH）碱性较弱，在）碱性较弱，在碱性条件下先成盐再与烃化剂进行烃化反应：碱性条件下先成盐再与烃化剂进行烃化反应： NH(C2H5)2SO4NaOHC2H5NNH(C2H5)2SO4NaOHC2H5N如果含氮杂环上有几个氮原子，可根据氮原子的如果含氮杂环上有几个氮原子，可根据氮原子的碱性不同进行选择性烃化。碱性不同进行选择性烃化。 oCONHNHEtPhOONHN-MeEtPhO+ Me2SO4NaOH 20oCONHN

48、HEtPhOONHN-MeEtPhO+ Me2SO4NaOH R3CX R2CHX RCH2X CH3X PhX烃化剂烃化剂R-X活性，既与活性，既与R有关，又与有关，又与X有关。有关。 RF RCl RBr RI +CH3CH2CH2CH3AlCl3CHCH2CH3CH3OH+CH3CH2CH2CH3AlCl3CHCH2CH3CH3OH卤代烃，卤代烃，烯：催化烯：催化量量AlCl3即可与苯环反应，即可与苯环反应，醇：需用醇：需用较大量较大量AlCl3，因醇能与之发生反应，因醇能与之发生反应：C2H5OH + AlCl3 C2H5Cl + AlOCl + HClC2H5OH + AlCl3 C

49、2H5Cl + AlOCl + HCl（2）芳烃结构）芳烃结构芳环上芳环上存在给电存在给电子基时反应较易子基时反应较易进行，主要得到进行，主要得到多多烃基取代烃基取代的芳香化合物，但考虑空间位阻的芳香化合物，但考虑空间位阻影响影响例如，苯环上可以引入六乙基或六正丙基，例如，苯环上可以引入六乙基或六正丙基，但只能有四异丙基苯和二叔丁基取代：但只能有四异丙基苯和二叔丁基取代：Bu-tt-BuPr-iPr-iPr-ii-PrPr-nPr-nPr-nPr-nn-Prn-PrBu-tt-BuPr-iPr-iPr-ii-PrPr-nPr-nPr-nPr-nn-Prn-PrBu-tt-BuPr-iPr-iP

50、r-ii-PrPr-nPr-nPr-nPr-nn-Prn-Pr吸电子基连在芳环上，吸电子基连在芳环上，F-C烃基化难以进行。例烃基化难以进行。例如硝基苯，苯甲腈不能发生烃基化反应。但芳环如硝基苯，苯甲腈不能发生烃基化反应。但芳环上同时有强斥电子基，反应可以正常进行。上同时有强斥电子基，反应可以正常进行。 +OCH3NO2(CH3)3CCl(CH3)3COCH3NO2AlCl3+OCH3NO2(CH3)3CCl(CH3)3COCH3NO2AlCl3（3）催化剂）催化剂 催化剂促进催化剂促进R-X断裂，生成碳正离子断裂，生成碳正离子R ，后者对后者对芳环进行亲电进攻。常用的催化剂为芳环进行亲电进攻

51、。常用的催化剂为Lewis酸和酸和质子酸。质子酸。 Lewis酸的催化活性：酸的催化活性：AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2质子酸的催化活性：质子酸的催化活性：HF H2SO4 P2O5 H3PO43.烃基的异构化F-C反应的中间步骤将产生碳正离子中间体，反应的中间步骤将产生碳正离子中间体，由于稳定性原因，碳正离子常发生重排，产由于稳定性原因，碳正离子常发生重排，产生烃基异构化的产物。例如：生烃基异构化的产物。例如： CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3+CH(CH3)2CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3+CH(CH

52、3)2CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3+CH(CH3)2反应机理：反应机理：+CH3CH2CH2ClAlCl3CH3CH2CH2 AlCl4CH3CH3CH AlCl4+CH3CH2CH2ClAlCl3CH3CH2CH2 AlCl4CH3CH3CH AlCl4+CH3CH2CH2ClAlCl3CH3CH2CH2 AlCl4CH3CH3CH AlCl4+CH(CH3)2CH(CH3)2HCH3CH3CH AlCl4AlCl4+CH(CH3)2CH(CH3)2HCH3CH3CH AlCl4AlCl4温度对烃基异构化有重要影响。如在温度对烃基异构化有重要影响。如在AlCl3催化催化

53、下，氯代正丙烷与苯反应，不同温度得到两种下，氯代正丙烷与苯反应，不同温度得到两种产物的主次情况不同：产物的主次情况不同： oC+ CH3CH2CH2ClAlCl3Pr-n+Pr-i-6oC+ CH3CH2CH2ClAlCl3Pr-n+Pr-i-641% (3 : 2)oC+ CH3CH2CH2ClAlCl3Pr-n+Pr-i35oC+ CH3CH2CH2ClAlCl3Pr-n+Pr-i-648% (2 : 3)2mol 1mol2mol 1mol4.芳环上的异构化当芳环上已有一个烃基时，再引入一个烃基，当芳环上已有一个烃基时，再引入一个烃基，除得到邻、对位二烃基苯外，常可产生相当比除得到邻、对

54、位二烃基苯外，常可产生相当比例的间位产物。通常情况，较强的催化剂，较例的间位产物。通常情况，较强的催化剂，较长的反应时间和较高的反应温度易获得不正常长的反应时间和较高的反应温度易获得不正常的间位产物。例如：的间位产物。例如：+AlCl3(0.9mol)CH3+CH3CH3Br(0.6mol)CH3CH3CH3CH3CH3+AlCl3(0.9mol)CH3+CH3CH3Br(0.6mol)CH3CH3CH3CH3CH30: 2 : 1 : 1 90: 1 : 1 : 10(1.9mol)苯环的三烃基化，较低温度生成苯环的三烃基化，较低温度生成1，2，4-三烃基三烃基苯，较高温度得到苯，较高温度得

55、到1，3，5-三烃基苯。前一产物三烃基苯。前一产物在高温和在高温和AlCl3存在下，易重排得到后一产物。存在下，易重排得到后一产物。 CH3CH3CH3ClAlCl30oCCH3CH3CH3CH3AlCl3 / 100C100CCH3CH3CH3ClAlCl30oCCH3CH3CH3CH3AlCl3 / 100C100CCH3CH3CH3ClAlCl30oCCH3CH3CH3CH3AlCl3 / 100C100C药物合成中，药物合成中，Friedel-Crafts反应的应用反应的应用如如冠状动脉扩张药派克昔林中间体冠状动脉扩张药派克昔林中间体二苯甲酮（二苯甲酮（15）和普尼拉明中间体和普尼拉明

56、中间体二苯丙酸（二苯丙酸（16）：CAlCl3CCl4ClClH2OCO15CAlCl3CCl4ClClH2OCO15CAlCl3CCl4ClClH2OCO15CH=CH-COOHAlCl3C6H6C6H5C6H5CH-CH2COOH16CH=CH-COOHAlCl3C6H6C6H5C6H5CH-CH2COOH16二、羰基化合物位C-烃化1.活性活性亚亚甲基化合物的甲基化合物的C-烃化烃化 CH3CCH2CCH3 CH3CCH2COEt H2CCOOEtCOOEtOOOOCH3CCH2CCH3 CH3CCH2COEt H2CCOOEtCOOEtOOOOCH3CCH2CCH3 CH3CCH2CO

57、Et H2CCOOEtCOOEtOOOO亚亚甲基甲基上连上连有有吸电子基团时，吸电子基团时，亚甲基亚甲基活性增强，活性增强，该亚甲基成为活性亚甲基。该亚甲基成为活性亚甲基。一些常见一些常见的吸电子基团的吸电子强弱次序为：的吸电子基团的吸电子强弱次序为：-NO2 -CR -SO2R -CN -COOR -SOR -PhOCH3CCH2COOEt + OEtOOOCH3C CH-C-OEtOCH3-C=CH-C-OEtOOCH3-C=CH-C-EtOOR-XCH3-C-CH-COOEtRCH3CCH2COOEt + OEtOOOCH3C CH-C-OEtOCH3-C=CH-C-OEtOOCH3-C

58、=CH-C-EtOOR-XCH3-C-CH-COOEtRCH3CCH2COOEt + OEtOOOCH3C CH-C-OEtOCH3-C=CH-C-OEtOOCH3-C=CH-C-EtOOR-XCH3-C-CH-COOEtRCH3CCH2COOEt + OEtOOOCH3C CH-C-OEtOCH3-C=CH-C-OEtOOCH3-C=CH-C-EtOOR-XCH3-C-CH-COOEtR亚亚甲基在强碱作用下，易生成甲基在强碱作用下，易生成烯醇负烯醇负离离子子，然后与，然后与卤代烃发生卤代烃发生C-烃化反应：烃化反应：反应机理反应机理根据活性亚甲基化合物上氢原子的酸性不同根据活性亚甲基化合物上

59、氢原子的酸性不同可选可选用不同的碱，常用的碱是醇用不同的碱，常用的碱是醇钠；钠；t-BuOK i-PrONa EtONa MeONa不同碱的强弱顺序：不同碱的强弱顺序： +CH3CCH2COOEtOOCH3-C-CH-COOEtBrCH2CH=CH2NaOEtCH2CH=CH2CH2(COOEt)2+ PhCH2Cl(CH3CO)2CH2 + CH3I CH3COCHCOCH3NaOEtCH3K2CO3PhCH2CH(COOEt)2+CH3CCH2COOEtOOCH3-C-CH-COOEtBrCH2CH=CH2NaOEtCH2CH=CH2CH2(COOEt)2+ PhCH2Cl(CH3CO)2

60、CH2 + CH3I CH3COCHCOCH3NaOEtCH3K2CO3PhCH2CH(COOEt)2+CH3CCH2COOEtOOCH3-C-CH-COOEtBrCH2CH=CH2NaOEtCH2CH=CH2CH2(COOEt)2+ PhCH2Cl(CH3CO)2CH2 + CH3I CH3COCHCOCH3NaOEtCH3K2CO3PhCH2CH(COOEt)2+CH3CCH2COOEtOOCH3-C-CH-COOEtBrCH2CH=CH2NaOEtCH2CH=CH2CH2(COOEt)2+ PhCH2Cl(CH3CO)2CH2 + CH3I CH3COCHCOCH3NaOEtCH3K2C