白三烯受体拮抗剂在哮喘中的重要性之小气道

1、小气道在哮喘治疗中的重要性小气道在哮喘治疗中的重要性5047.4020406080100控制或控制或ACT25分分未控制或未控制或ACT19分分患者比例（患者比例（%）西欧（西欧（AIRE）亚太（亚太（AIRAP2）部分控制或部分控制或ACT20-24分分1.950.74010Presented from ERS07, ATS07, ATS08一项全球范围的调查研究显示：一项全球范围的调查研究显示：Goal Study显示，显示，即使在严格的试验即使在严格的试验条件下：条件下：ICS组只有组只有28%的患者的患者达到完全控制达到完全控制联合制剂组只有联合制剂组只有41%的的患者达到完全控制患者

2、达到完全控制现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制1. Bateman ED, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study.Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 15;170(8):836-44Ref 1, P836, Par 1, L13-1420%40%60%80%100%041%28%沙美特罗沙美特罗/ 氟替卡松氟替卡松 氟替卡松氟替卡松*Goal 研究显示：研究

3、显示：哮喘完全控哮喘完全控制患者比例制患者比例（%） 一项在一项在44个国家个国家326个医学中心个医学中心3421例轻中度哮喘患者中进行的为期例轻中度哮喘患者中进行的为期1年的多中心、随机、双盲、分层、平行组对照研究。研究分为年的多中心、随机、双盲、分层、平行组对照研究。研究分为3层、层、2个阶段：个阶段：I阶段评阶段评估并比较沙美特罗估并比较沙美特罗/氟替卡松组和氟替卡松组达到哮喘良好控制所需的时间，氟替卡松组和氟替卡松组达到哮喘良好控制所需的时间，II阶段评估达到完全控制的患者累计比例，吸入皮质激素的剂量和首次达到良好阶段评估达到完全控制的患者累计比例，吸入皮质激素的剂量和首次达到良好控

4、制所需的时间，达到完全控制患者比例和用药剂量等。控制所需的时间，达到完全控制患者比例和用药剂量等。*P0.01 vs. 氟替卡松氟替卡松Goal 研究：沙美特罗研究：沙美特罗/ 氟替卡松治疗氟替卡松治疗1年后患年后患者哮喘完全控制的比例者哮喘完全控制的比例 现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制可能的原因可能的原因 哮喘患者合并过敏性鼻炎哮喘患者合并过敏性鼻炎, AR导致哮喘控制不佳导致哮喘控制不佳 ICS+LABA治疗不能使所有的哮喘患者达到完全控制，治疗不能使所有的哮喘患者达到完全控制，ICS不能达到所有气道（如上气道和小气道）不能达到所有气道（如

5、上气道和小气道）有些患者对糖皮质激素治疗反应不敏感，加大有些患者对糖皮质激素治疗反应不敏感，加大ICS剂量或剂量或口服激素都不能抑制白三烯的生成口服激素都不能抑制白三烯的生成 因此，仅用现行治疗方案不能达到哮喘的充分控制因此，仅用现行治疗方案不能达到哮喘的充分控制关注小气道对哮喘治疗的影响关注小气道对哮喘治疗的影响 哮喘时近端和远端气道的炎症与重塑是否不同？哮喘时近端和远端气道的炎症与重塑是否不同？ 哮喘时的小气道病变究竟如何？哮喘时的小气道病变究竟如何？ 哮喘时的小气道改变对治疗的影响如何？哮喘时的小气道改变对治疗的影响如何？正常正常哮喘哮喘致命的哮喘致命的哮喘哮喘的气道阻塞哮喘的气道阻塞C

6、ourtesy of Bruce Rubin, M.D.哮喘小气道壁增厚哮喘小气道壁增厚慢性重症哮喘慢性重症哮喘急性致命急性致命正常正常支气管哮喘患者经支气管肺活检（支气管哮喘患者经支气管肺活检（a a）和外科手术活检组织（）和外科手术活检组织（b b）均显示）均显示小气道细胞数量明显高于大中气道和肺泡组织。小气道细胞数量明显高于大中气道和肺泡组织。Eur Respir J 2002; 20: 254259气道炎性反应气道炎性反应哮喘患者小气道的炎性细胞包括淋巴细胞和嗜酸细胞浸润要比大气道重。哮喘患者小气道的炎性细胞包括淋巴细胞和嗜酸细胞浸润要比大气道重。Corren J. Small air

7、ways disease in asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2008 Nov;8(6):533-9 小小 结结支气管哮喘时小气道炎性细胞浸润较重，并且炎性表现与支气管哮喘时小气道炎性细胞浸润较重，并且炎性表现与大气道存在差异；大气道存在差异；支气管哮喘时外周气道的阻力明显增加。支气管哮喘时外周气道的阻力明显增加。问题：我们目前的治疗是否到达小气道？问题：我们目前的治疗是否到达小气道？ 重症哮喘也存在小气道炎症，运动诱发哮喘、夜间哮喘哮喘急重症哮喘也存在小气道炎症，运动诱发哮喘、夜间哮喘哮喘急性发作都与小气道炎症相关，这些临床特征对白三烯受体拮抗剂治性发作都

8、与小气道炎症相关，这些临床特征对白三烯受体拮抗剂治疗有效，控制小气道炎症是哮喘治疗的重要组成部分疗有效，控制小气道炎症是哮喘治疗的重要组成部分白三烯受体分布在大小气道白三烯受体分布在大小气道中央气道中央气道外周气道外周气道Adapted from Evans J, Figueroa DJ Clin Exp Allergy Rev 2001白三烯调节剂的基础及临床研究白三烯调节剂的基础及临床研究白三烯调节剂白三烯调节剂孟鲁司特孟鲁司特( (白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂) )已不是新产品，但是有新的数据显示已不是新产品，但是有新的数据显示其作用能达到远端气道其作用能达到远端气道孟鲁司特在轻度哮

9、喘可以减少气道陷孟鲁司特在轻度哮喘可以减少气道陷闭和改善哮喘症状闭和改善哮喘症状口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的远端气道肺功能的改善远端气道肺功能的改善Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的肺功能的改善肺功能的改善Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32FEV1自基线改变（自基线改变（L）-0.1-0.0500.050.10.150.2安慰剂安慰剂孟鲁司特孟鲁司特白三烯调节剂可以改善气体陷闭白三烯调节剂可以改善气体陷闭 并与哮喘症

10、状的改善有关并与哮喘症状的改善有关Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32sGaw(L/s/cm H2 O/L)RV（L）-0.16-0.13-0.1-0.07-0.04-0.010.020.05安慰剂安慰剂孟鲁司特孟鲁司特孟鲁司特改善气道陷闭从而改善哮喘症状孟鲁司特改善气道陷闭从而改善哮喘症状肺残气容积改善大约肺残气容积改善大约200ml(P=0.043)FEV1改善大约改善大约160ml (p = 0.008)RV改善，改善， Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32白三烯调节剂对小气道开放性的改善作用白三烯调节剂对小气道开放性的

11、改善作用研究方法：研究对象研究对象：20例18-65岁轻-中度哮喘患者，研究前2个月未使用过ICS， FEV1预计值60%的哮喘患者参与了研究。患者PC20 FEV1 4 mg/mL。研究设计研究设计：为期10周的随机双盲安慰剂交叉对照研究主要终点：乙酰甲胆碱激发前后，在残气量时高分辨率CT(HRCT)测量的局部气体陷闭情况。次要终点：闭合容量的改变；肺活量指标；生活质量等Eur Respir J 2006; 27:307-315白三烯调节剂对小气道开放性的改善作用白三烯调节剂对小气道开放性的改善作用结论：结论：本研究证实孟鲁司特治疗可通过增加小气道的开放性，减少局部气体陷闭。本研究证实孟鲁司

12、特治疗可通过增加小气道的开放性，减少局部气体陷闭。Eur Respir J 2006; 27:307-315Lung attenuation HU-1000-200-400-600-800白三烯调节剂对气道重塑的影响白三烯调节剂对气道重塑的影响Respiratory Research 2006, 7:63n 研究对象：研究对象：n 29 29例例4-154-15岁，需进行支气管镜检查的持续性哮喘患儿岁，需进行支气管镜检查的持续性哮喘患儿n 患儿平均症状持续时间为患儿平均症状持续时间为1010年，平均年，平均FEV1FEV1为预计值的为预计值的80%80%。n 其中其中2121例在活检前使用过全

13、身激素，例在活检前使用过全身激素，1414例使用过孟鲁司特。例使用过孟鲁司特。n 研究设计：研究设计：横断面观察性研究，患儿进行肺活量检查，采集横断面观察性研究，患儿进行肺活量检查，采集EBCEBC以以检测检测cysLTscysLTs水平水平(EIA)(EIA)；并在；并在2424小时内进行支气管镜检小时内进行支气管镜检查和支气管粘膜活检。查和支气管粘膜活检。白三烯调节剂对气道重塑的影响白三烯调节剂对气道重塑的影响孟鲁司特治疗可显著降低哮孟鲁司特治疗可显著降低哮喘患者喘患者EBC中中cysLTs水平水平在未接受孟鲁司特治疗的患者中，在未接受孟鲁司特治疗的患者中， EBC中中cysLTs水平与网

14、状基底膜增厚明显相关水平与网状基底膜增厚明显相关结论：结论：在未使用孟鲁司特治疗的哮喘患者中，EBC中cysLTs水平与网状基底膜增厚相关。Respiratory Research 2006, 7:63吸烟患者吸烟患者 n=39n=39非吸烟患者非吸烟患者 n=44n=44治疗治疗1 1治疗治疗2 2洗洗脱脱期期6w6w评评估估治疗治疗1 1：吸入倍氯米松：吸入倍氯米松160ug bid + 160ug bid + 孟鲁司特安慰剂孟鲁司特安慰剂治疗治疗2 2：口服孟鲁斯特：口服孟鲁斯特10mg qd + 10mg qd + 倍氯米松安慰剂倍氯米松安慰剂Lazarus SC et al. Laz

15、arus SC et al. Am J Respir Crit Care MedAm J Respir Crit Care Med. 2007;175:783-90. 2007;175:783-90. 白三烯调节剂对吸烟哮喘患者的影响白三烯调节剂对吸烟哮喘患者的影响-SMOG -SMOG 研究研究治疗治疗1 1治疗治疗2 28w8w8w8wp p=0.26=0.26p p=0.0003=0.0003p=0.09p=0.090.200.200.150.150.100.100.050.050 0倍氯米松倍氯米松非吸烟者非吸烟者 吸烟者吸烟者FEVFEV1 1变化变化 (L)(L)ICSICS对吸烟

16、的哮喘患者作用有限对吸烟的哮喘患者作用有限SMOGSMOG研究研究Lazarus SC et al. Lazarus SC et al. Am J Respir Crit Care MedAm J Respir Crit Care Med. 2007;175:783-90. 2007;175:783-90. 孟鲁司特对吸烟的哮喘患者的疗效孟鲁司特对吸烟的哮喘患者的疗效SMOGSMOG研究研究p p=0.0019=0.0019p p=0.19=0.19p p=0.02=0.02151510105 50 0孟鲁司特孟鲁司特非吸烟者非吸烟者 吸烟者吸烟者清晨清晨 PEFPEF变化变化 (L/M)(L/M)Lazarus SC et al. Lazarus SC et al. Am J Respir Crit Care MedAm J Respir Crit Care Med.