第42章 四环素类及氯霉素

1、 四环素类及氯霉素类 药理教研室药理教研室 Telel习目标学习目标1.1.掌握掌握四环素类药物的抗菌作用特点和不四环素类药物的抗菌作用特点和不良反应；掌握氯霉素类药物的不良反应。良反应；掌握氯霉素类药物的不良反应。2.2.熟悉熟悉米诺环素和多西环素的作用特点。米诺环素和多西环素的作用特点。3.3.了解了解四环素类和氯霉素类药物的作用四环素类和氯霉素类药物的作用 机制。机制。概述概述 为为广谱抗生素广谱抗生素, ,具有具有快速抑菌快速抑菌作用。作用。 1 1. .大多数革兰氏阳性菌大多数革兰氏阳性菌 2 2. .大多数革兰氏阴性菌大多数革

2、兰氏阴性菌 3 3. .立克次体、衣原体、支原体立克次体、衣原体、支原体 4 4. .四环素对螺旋体和阿米巴原虫等尚有四环素对螺旋体和阿米巴原虫等尚有 抑制作用。抑制作用。 药物分类药物分类 天然品天然品: :四环素四环素 土霉素土霉素 金美素金美素 地美环素地美环素 半合成品半合成品: :强力霉素（多西环素）、二甲胺强力霉素（多西环素）、二甲胺 四环素（米诺环素）、美他环素等四环素（米诺环素）、美他环素等四环素类四环素类氯霉素氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素类氯霉素类 天然品天然品: :四环素四环素 土霉素土霉素 金美素金美素 地美

3、环素地美环素 半合成品半合成品: :强力霉素（多西环素）、二甲胺强力霉素（多西环素）、二甲胺 四环素（米诺环素）、美他环素等四环素（米诺环素）、美他环素等四环素类四环素类四环素类四环素类四环素类四环素类氯霉素氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素类氯霉素类第一节第一节 四环素类四环素类 一、共同特性一、共同特性1.1.化学结构基本相同化学结构基本相同, ,均为均为氢化骈四苯氢化骈四苯的基本母核。的基本母核。2.2.是酸、碱两性的晶体物质是酸、碱两性的晶体物质, ,能和酸或碱结合能和酸或碱结合 ，为不，为不溶性盐类。溶性盐类。碱性溶液易破坏碱

4、性溶液易破坏, ,酸性溶液稳定。酸性溶液稳定。一般一般常用盐酸盐。常用盐酸盐。3.3.抗菌谱基本相同抗菌谱基本相同, ,对不同菌株对不同菌株, ,敏感性有差异。敏感性有差异。 结构来源结构来源四环素类药物的基本结构：氢化骈四苯四环素类药物的基本结构：氢化骈四苯同系物同系物取代基取代基位置位置（天然品）（天然品） 土霉素土霉素-OH，-H（5）多西环素多西环素米诺环素米诺环素美他环素美他环素-OH，-H；-CH3 ，-H-H，-H；-（CH3）2-OH，-H；=CH2（5；6）（6；7）（5；6） 不同品种的药物为环上不同品种的药物为环上5、6、 7位上取代基团不同位上取代基团不同 二、体内过程

5、二、体内过程 1.经胃和小肠吸收,口服吸收不完全。不同 品种生物利用度差别较大。 2.食物或金属离子金属离子与四环素络合，减少与四环素络合，减少 其吸收。其吸收。 3.与H H2 2受体阻断剂、碱性制剂和抗酸药受体阻断剂、碱性制剂和抗酸药 同用同用, ,降低四环素的溶解度降低四环素的溶解度, ,吸收减少。吸收减少。Fe2+、Ca2+Mg2+、Al2+ 4. 4.多西环素和米诺环素半衰期较长。多西环素和米诺环素半衰期较长。 5. 5.除脑脊液外除脑脊液外, ,分布广泛，胆汁中浓度分布广泛，胆汁中浓度 为血药浓度的为血药浓度的10-2010-20倍。可沉积于倍。可沉积于新新 形成形成的的骨骼和牙齿

6、中。骨骼和牙齿中。 6. 6.多经肾排泄（多经肾排泄（20%-25%20%-25%）。）。三、抗菌谱三、抗菌谱G+ 菌：菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄链球菌、肺炎球菌、部分葡萄 球菌、炭疽、破伤风、产气杆菌球菌、炭疽、破伤风、产气杆菌 G- 菌：菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、肺炎脑膜炎球菌、大肠、痢疾、肺炎 杆菌、流感杆菌、布氏杆菌杆菌、流感杆菌、布氏杆菌 四体：四体：支、衣、立克次体、螺旋体支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：某些原虫：阿米巴阿米巴 阿米巴原阿米巴原 虫虫四、抗菌作用特点四、抗菌作用特点1.1.为快速、广谱抑菌剂，对为快速、广谱抑菌剂，对G G+ +的抗菌活性的抗菌活性 较较G

7、G- -为为高高。3.3.药物的抗菌活性为药物的抗菌活性为: :米诺环素米诺环素 多西环素多西环素 美他环素美他环素 地美环素地美环素 四环素四环素 土霉素土霉素4.4.土霉素主要用于治疗肠内阿米巴病，金霉素土霉素主要用于治疗肠内阿米巴病，金霉素 已被淘汰，仅保留外用制剂，用于治疗结膜已被淘汰，仅保留外用制剂，用于治疗结膜 炎和沙眼。炎和沙眼。五、抗菌机理五、抗菌机理1.1.药物药物必须进入菌体内必须进入菌体内才能发挥作用。才能发挥作用。G+:药物进入细胞内药物进入细胞内 的机制尚不清楚的机制尚不清楚G-菌菌:药物先被动扩药物先被动扩 散再主动转运散再主动转运2.2.作用于细菌核蛋白体作用于细

8、菌核蛋白体3030S S亚亚基基, , 阻止氨基酰阻止氨基酰tRNAtRNA进入进入A A位结合位结合, ,抑制肽链延长和蛋抑制肽链延长和蛋白质合成。白质合成。3.3.使细胞膜通透性改变使细胞膜通透性改变, ,胞内胞内物质外漏物质外漏, ,抑制抑制DNADNA复制。复制。六、耐药性及机制六、耐药性及机制1.1.耐药菌株日益增多，天然品之间有完全耐药菌株日益增多，天然品之间有完全 交叉耐药性。交叉耐药性。2.2.对天然四环素耐药的细菌对半合成四环对天然四环素耐药的细菌对半合成四环 素可能仍敏感。素可能仍敏感。耐药机制耐药机制细菌核糖体保护蛋细菌核糖体保护蛋白基因白基因（tetMtetM) )表表

9、达增强达增强染色体突变细胞染色体突变细胞壁外膜的壁外膜的OmpFOmpF外外膜孔蛋白减少膜孔蛋白减少细菌产生泵出细菌产生泵出基因和灭活酶基因和灭活酶七、临床应用七、临床应用 对立克次体对立克次体( (恙虫病、斑疹伤寒恙虫病、斑疹伤寒) )、衣原体、支原、衣原体、支原 体感染、某些螺旋体感染等有特效，可作为体感染、某些螺旋体感染等有特效，可作为首选。首选。 治疗治疗G G+ +和和G G- -菌引起的感染。菌引起的感染。 由于耐药菌株增多由于耐药菌株增多, , 目前只作为目前只作为兔热病、布兔热病、布鲁菌病、霍乱、幽门螺旋杆菌鲁菌病、霍乱、幽门螺旋杆菌引起的消化性溃疡、引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘

10、杆菌肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿及感染引起的腹股沟肉芽肿及牙龈卟牙龈卟啉单胞菌啉单胞菌引起的牙周炎等首选药之一。引起的牙周炎等首选药之一。 治疗肠内阿米巴病（阿米巴痢疾）治疗肠内阿米巴病（阿米巴痢疾）土霉土霉 素素疗效在本类药物中较优，肠外阿米疗效在本类药物中较优，肠外阿米 巴病无效。巴病无效。 随着耐药菌株的增加，四环素已不作首选，随着耐药菌株的增加，四环素已不作首选，多西环素是本类药物的首选药。多西环素是本类药物的首选药。 局部刺激局部刺激:胃肠道刺激、肌注刺激性大、静注胃肠道刺激、肌注刺激性大、静注 发生静脉炎。发生静脉炎。 二重感染二重感染:婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质婴儿、

11、老年人、体弱者、合用糖皮质 激素者多见。激素者多见。 假丝酵母菌感染假丝酵母菌感染（鹅口疮和肠炎鹅口疮和肠炎）、难辩难辩梭状杆菌感染梭状杆菌感染（伪膜型肠炎伪膜型肠炎） 八、不良反应八、不良反应 对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响（恒牙永久性棕色色素沉着恒牙永久性棕色色素沉着） 其它（过敏反应、前庭反应和肝肾功能损害）其它（过敏反应、前庭反应和肝肾功能损害）哺乳期妇女哺乳期妇女和和8岁以下岁以下儿童禁用儿童禁用重度四环素牙重度四环素牙 多西环素（多西环素（doxycyclinedoxycycline）1.口服吸收口服吸收快而完全快而完全、不易受食物影响，、不易受食物影响，但易受抗酸药或金属离

12、子的影响。但易受抗酸药或金属离子的影响。2.有显著的肝肠循环，有显著的肝肠循环，T1/2长达长达14-22小时。小时。3.大部分药物从大部分药物从肠腔肠腔排泄，肠道中的药物排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型存在，很少引起二多以无活性的结合型存在，很少引起二重感染。仅少量药物经肾排泄，重感染。仅少量药物经肾排泄，肾衰时肾衰时肠腔排泄的量增加，故肾衰者也可使用。肠腔排泄的量增加，故肾衰者也可使用。4.抗菌谱与四环素相似，抗菌抗菌谱与四环素相似，抗菌活性比四环素类活性比四环素类强强2-10倍倍，具有强效、速效和长效的特点。，具有强效、速效和长效的特点。是四环素类药物中的是四环素类药物中的首选药首选

13、药。特别适合于。特别适合于感感染伴肾衰者染伴肾衰者、胆道感染者。也可用于酒糟鼻、胆道感染者。也可用于酒糟鼻、唑疮、前列腺炎和呼吸道的感染。唑疮、前列腺炎和呼吸道的感染。5.有胃肠道刺激症状。有胃肠道刺激症状。（口服时，多饮（口服时，多饮水并保持直立体位水并保持直立体位30min以上避免引以上避免引起食管炎）起食管炎）6.易致光敏反应。易致光敏反应。 药物的光敏反应 药物的光敏反应是用药后，机体暴露于阳光中，皮肤对光线药物的光敏反应是用药后，机体暴露于阳光中，皮肤对光线产生的不良反应，包括光毒性反应和光变态反应两大类。产生的不良反应，包括光毒性反应和光变态反应两大类。 光毒性反应光毒性反应系指药

14、物吸收的紫外光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤。光毒性反应是一种非免疫性反应。任何个体只要存在某种光敏物，再经过适当波长(UVA或UVB)和时间的光照后即可发生反应。皮肤暴露部位呈日晒斑或日光性皮炎症状：刺痛感、红斑、水肿甚至水疱、大疱，继之脱屑、色素沉着，甚至可发展到非照射部位。发病急，病程短，消退快，病变主要在表皮。此是由于光敏物到皮肤后，因光动力作用而发生能量传递，产生光化学反应所致。v光变态反应光变态反应是一种迟发性变态反应，发生于少数过敏体质的人，系指药物吸收光能后呈激活态，并以半抗原的形式与皮肤中的蛋白结合，形成的药物-蛋白质结合物经表皮的郎格尔汉斯细胞传递给免疫活性细胞，引起过敏反

15、应的作用。病情反复发作，病变部位主要在真皮。v前者的发病时间通常较短，一般在光照24h左右或更短时间内即可发生，而后者的发病时间则相对较长，且有一定的潜伏期v光毒性反应与光变态反应临床上不易区分，两者之间可相互转变，也可以同时并存。米诺环素米诺环素1.对对耐药菌耐药菌有效，尤其有效，尤其MRSA和强力霉素耐药菌和强力霉素耐药菌对本品仍敏感，抗菌活性最强。对本品仍敏感，抗菌活性最强。2.口服吸收完全、口服吸收完全、不受食物影响不受食物影响，但受抗酸药或，但受抗酸药或金属离子的影响。脂溶性高于多西环素，组织金属离子的影响。脂溶性高于多西环素，组织穿透力强，分布广，穿透力强，分布广， T1/2长（长

16、（14-18小时）小时）3.可引起特有的可引起特有的可逆性前庭反应可逆性前庭反应。用药期间不宜从事用药期间不宜从事高空作业、驾驶、高空作业、驾驶、机器操作等。机器操作等。第二节第二节 氯霉素类氯霉素类氯霉素氯霉素棕榈氯霉素棕榈氯霉素口服口服胰脂酶水解胰脂酶水解释放出氯霉素释放出氯霉素氯霉素氯霉素棕榈氯霉素棕榈氯霉素口服口服胰脂酶水解胰脂酶水解释放出氯霉素释放出氯霉素氯霉素（氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol) ) 一、一、体内过程体内过程 1.口服吸收良好、消除半衰期口服吸收良好、消除半衰期2.5h,2.5h,有效血药浓有效血药浓 度可维持度可维持6-8h6-

17、8h。 2.2.分布广，分布广，易透过血脑屏障易透过血脑屏障，脑脊液中的浓度达，脑脊液中的浓度达 血药浓度的血药浓度的45%-99%45%-99%，肝内与葡萄糖醛酸结合，肝内与葡萄糖醛酸结合（90%90%）而失效，大部分从肾排出，）而失效，大部分从肾排出，在泌尿系统在泌尿系统 能达到有效的血药浓度。能达到有效的血药浓度。 与核蛋白体与核蛋白体5050S S亚基亚基上的上的肽酰基转移酶作用位肽酰基转移酶作用位点可逆性结合，阻止点可逆性结合，阻止P P位上肽链的位上肽链的末端羧基末端羧基与与A A位上位上的的氨基酰氨基酰tRNAtRNA的的氨基氨基发生反应，从而发生反应，从而阻止肽链的延阻止肽链的

18、延伸伸使蛋白质合成停止。但使蛋白质合成停止。但抗药性发生慢抗药性发生慢, ,较少较少, ,可自可自动消失。主要是通过突变、结合和转导机制获得耐动消失。主要是通过突变、结合和转导机制获得耐药基因。药基因。二、抗菌机制及耐药性二、抗菌机制及耐药性三、抗菌谱三、抗菌谱1. 广谱、抑菌广谱、抑菌2.对对G- 菌作用强，特别是对菌作用强，特别是对伤寒杆菌伤寒杆菌、流感、流感 嗜血杆菌、厌氧菌、百日咳杆菌的作用比嗜血杆菌、厌氧菌、百日咳杆菌的作用比 其它抗生素强。其它抗生素强。3.对立克次体、沙眼衣原体、肺炎支原体有效对立克次体、沙眼衣原体、肺炎支原体有效4.对对G+的作用不如青霉素和四环素。的作用不如青

19、霉素和四环素。四、临床应用四、临床应用1.全身应用全身应用: :可用于可用于敏感菌敏感菌所致所致伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒； 厌氧菌感染厌氧菌感染 ，尤其是累及中枢神经系统的，尤其是累及中枢神经系统的 严重感染和严重感染和耐药菌耐药菌引起的严重感染、立克引起的严重感染、立克 次体等引起的严重感染。次体等引起的严重感染。2.2.局部应用：治疗敏感菌所致的眼、耳部等局部应用：治疗敏感菌所致的眼、耳部等 浅表感染浅表感染 。用药用药2-3周周用药后用药后6天天内退热内退热。一般不作首选一般不作首选(氟喹诺酮氟喹诺酮类、第三代头孢菌素类、第三代头孢菌素） 1.1.造血系统的毒性造血系统的毒性 （1 1）不可逆的再生障碍性贫血（与用药量和）不可逆的再生障碍性贫血（与用药量和 疗程无关）。疗程无关）。 （2 2）可逆的造血功能紊乱：）可逆的造血功能紊乱：较常见，发生率较常见，发生率 和严重程度与剂量和疗程有关，主要表现：和严重程度与剂量和疗程有关，主要表现： 贫血、白细胞和血小板减少，血红蛋白减少。贫血、白细胞和血小板减少，血红蛋白减少。 五、不良反应五、不良反应 2.2.灰婴综合征：灰婴综合征：循环衰竭、呼吸困难、循环衰竭、呼吸困难、 进行性进行性BP下降、皮肤苍白和发绀。