绝经后ER+晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读

1、绝经后ER+晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读2 2 晚期乳腺癌内分泌治疗现今，乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤ABC患者又面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。对于最常见的激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌患者，如何帮助患者做出正确的治疗选择，令其获得更长的生存，更佳的生活质量，是每一位肿瘤科医师面临的挑战。 针对雌激素治疗的最早的“靶向”治疗-精准医疗特点高效，低毒的以人为本的治疗-人文医学理念2 |现有晚期乳腺癌治疗指南:“内分泌治疗是激素受体阳性疾病的优选治疗方案，即使对于存在内脏转移的患者而言，除非存有对内分泌耐药的顾虑，或疾病需要快速缓解，则也应优选内分泌治疗”NCCN

2、ABC2AGOASCOESMO中国晚期乳腺癌诊治专家共识20164 4 荷兰真实世界数据表明：激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗PFS/OS获益均显著优于化疗5 5 问问 题：题：1、哪种患者首选内分泌治疗？2、晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？3、一线内分泌治疗后续治疗如何选择？5问题一：哪种患者首选内分泌治疗？7 7 ESO-ESMO ABC-2专家团的推荐继发性耐药患者可能对内分泌治疗更敏感Cardoso F et al, The Breast 23:489 502, 2014, and Ann Oncol 2014辅助内分泌晚期一线内分泌原发性耐药2年内复发PD6个月内继发性（获得

3、性）耐药2年后或辅助治疗结束后1年内复发PD6个月原发性耐药继发性耐药8 8 CACA指南推荐的内分泌敏感患者内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。展后就失去化疗机会的情况。2016中国晚期乳腺癌临床诊治专家共识问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的

4、患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？AI, FUL, TAM/TOR, mTOR抑制剂，CDK4/6抑制剂，PI3K抑制剂目前现有的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌治疗方案全球：中国：目前中国可用的针对晚期乳腺癌的内分泌治疗方案仅：氟维司群、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬、托瑞米芬等药物问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患

5、者晚期应选择何种方案？目前指南推荐德国AGO指南 2015版CACA-中国抗癌协会指南 2015版绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌1. 辅助AI治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群 500一 线治疗辅助治疗二线治疗氟维司群 500SAISAISAI依维莫司他莫昔芬NSAI根据指南给我们的提示，我们画出了这张辅助AI治疗失败后的药物选择流程图，这三者又孰优孰劣呢，下面的临床试验给力我们答案。Bachelot T, et al. 2012; J Clin Oncol 2012; 30:2718-2724.一项比较依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗既往辅助或针对转移性疾病的AI治疗失败后的绝经后

6、激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的多中心、随机、开放、II期临床研究，共入组111例患者，其中他莫昔芬单药组57例，主要终点为6个月临床获益率既往AI治疗失败后换用他莫昔芬依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗BOLERO-2研究设计：非甾体类AI治疗失败后，依西美坦单药组vs.依西美坦+依维莫司联合组NCCNNCCN1 1ABC1ABC12 2 and 2 and 23 3推荐在换用化疗前行连续3次内分泌治疗.符合BOLERO-2研究入组标准的女性，考虑依维莫司联合依西美坦初始AI治疗后的选择包括依维莫司 +依西美坦另一个AI氟维司群醋酸甲羟孕酮其他1. National Compr

7、ehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.3.2012; 2. Cardoso F, et al. Breast 2012; 21(3):242-252. 3. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2014; 25(10):1871-1888.4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.2 1N = 724 绝经后 ER+ HER2- ABC 来曲唑或阿那曲唑难治性PFSOSORR

8、骨标志物安全性PK依维莫司 10 mg/d +依西美坦 25 mg/d (N = 485)安慰剂 +依西美坦 25 mg/d (N = 239)mTOR 抑制剂 EVE EXEBOLERO-2：非甾体类AI治疗后，依西美坦单药组中位无进展生存2.8个月Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.0依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485)安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239) 依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数

9、：01261824303648604254726678HR = 0.43 (95% CI: 0.350.54)EVE + EXE: 6.9个月PBO + EXE: 2.8个月Log rank P 值 = 1.4 x 10 -1580604020100事件发生率 (%)PFS亚组分析中分为内脏转移，无内脏转移，仅有骨转移三个亚组，都显示联合用药的PFS显著优于对照组PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大EVE=依维莫司；依维莫司；EXE=依西美坦；依西美坦；PLB=安慰剂安慰剂Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520

10、-529.亚组No.HR (95% CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数12 3最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9BOLERO-2研究的亚组分析显示，既往的治疗次数

11、并不影响疗效，并且既往是否使用氟维司群治疗的获益无差别，因此作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者中国 CONFIRM 研究Jiang et al. 2014 SABCS Abstract No. 905; Poster No. P1-13-07 u 绝经后女性u 雌激素受体阳性 u 晚期乳腺癌既往内分泌治疗后进展或复发 (n= 221)PD根据既往抗雌激素剂（AO）或芳香化酶抑制剂（AI）分层 1:1主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点： l 客观缓解率(ORR)l 临床获益率 (CBR)l 缓解持续时间(DoR)l 临床获益持续时间(DoCB)l 安全性l

12、PK氟维司群 500mg(n=111)氟维司群 250mg(n=110)R2011年3月9日至2013年12月30日期间，随机分组221例患者氟维司群是一个17雌二醇类似物，唯一的雌激素受体下调剂，它能够选择性的拮抗ER，抑制雌激素信号传导、改变ER的构型， 使之不能够二聚化，氟维司群和他莫昔芬没有交叉反应。在早期的药代动力学研究中发现，高剂量的氟维司群（500mg）能够减少达到稳定血浆浓度的时间、并且能够提高氟维司群的效力。在2014年SABCS上，江泽飞教授介绍了China Confirm研究，探索氟维司群500 mg剂量对比250 mg剂量，在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性。CHINA

13、CONFIRM: AI治疗失败后亚组，氟维司群500mg中位无进展生存5.8个月中位PFS:氟维司群500 mg 5.8个月氟维司群250 mg 2.9个月HR 0.65; 95% CI 0.42, 1.03 00.00.20.40.60.81.03691215182124273033365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间 (月)氟维司群250 mg氟维司群500 mg在对经AI治疗组进行亚组分析时发现，在经AI治疗后复发转移患者亚组中，氟维司群500 mg治疗组较2

14、50 mg治疗组的PFS差异更为显著，可以延长1倍（5.8个月vs.2.9个月），基于该项研究，氟维司群500 mg获得在中国绝经后晚期乳腺癌使用的适应证。绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌治疗策略辅助AI治疗失败后一线内分泌治疗孕酮他莫昔芬氟维司群 500mg一线治疗辅助治疗二线治疗 氟维司群 500mgSAISAISAI依维莫司他莫昔芬NSAI2.8个月5.8个月CHINA ConfirmBELORO24.5个月Bachelot T6.9个月AI耐药 (原发性和获得性)AI治疗无效患者?临床中面临的难题AI耐药的标志物AI耐药肿瘤微环境 ESM&细胞成分生长因子通路 例如HER2突变或

15、者扩增在下列通路中第二信使突变 PI3K通路MAPK通路上皮-间质转化 Notch, Hedgehog,WNT,TWIST1 细胞周期调节机制 例如CCND1扩增细胞衰老和凋亡 例如TP53突变ER通路 ER表达丢失ESR1突变或扩增Modified from Ma et al, Nature 2015AI耐药的标志物mTOR抑制剂 雌激素受体下调剂氟维司群mTOR抑制剂依维莫司CDK4/6抑制剂帕泊昔布PI3K通路抑制剂Oesterreich S, Davidson NE. Nat Genet 2013; 45(12):1415-1416.ESR1突变发生主要与早期AI的治疗相关原发乳腺癌标

16、本几乎没有ESR1突变在接受连续AI治疗的乳腺癌患者中可以检测到ESR1突变，比例高达20-50%。而初治或TAM治疗后的患者中极少发现ESR1突变，提示ESR1为AI获得性耐药的机制之一该突变位于ER受体蛋白的配体结合区（LBD），可导致雌激素受体非配体依赖的持续性激活，因此即便在没有雌激素刺激的情况下依旧可以启动后续的信号通路，促进肿瘤细胞的生长和增殖。氟维司群可抑制ESR1突变的ER转录达到抑制肿瘤效果ER可以在没有激素存在的情况下激活 ，作用于雌激素而非ER的药物无法发挥疗效，而直接靶向于ER的药物, 如足剂量的氟维司群, 对ER突变的患者可能仍然有效基础研究提示，氟维司群可明显抑制E

17、SR1突变株的生长Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 靶向药物提高内分泌疗效：靶向选择性研究名称研究名称治疗治疗PFS (月月)相关通路相关通路BOLERO-2EVE + EXE vs. PBO + EXE6.9 vs. 2.8PI3K-mTORPALOMA-1Palbociclib+Let vs. Let20.2 vs.10.2细胞周期调节PALOMA-2Palbociclib+Let vs. Let24.8 vs.14.5细胞周期调节PALOMA-3Palbociclib+Ful vs. Ful9.2 vs.3.8细胞周期调节

18、BELLE-2Buparlisib+Ful vs. Ful6.9 vs. 5.0PI3K克服耐药的研究主要集中在雌激素受体下调剂氟维司群或针对不同信号通路的靶向药物，例如mTOR抑制剂依维莫司、CDK4/6抑制剂Palbociclib帕泊昔布、PI3K通路抑制剂等新的内分泌治疗策略的有效性。BELLE-2氟维司群联合泛PI3K抑制剂在AI耐药患者中有PFS获益问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？26 |孕激

19、素他莫昔芬/托瑞米芬氟维司群500NSAISAI氟维司群 500SAINSAINSAI一线治疗辅助治疗二线治疗绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌2. 辅助抗雌激素治疗失败后的选择？目前指南推荐28 |AGO指南 2015版CACA指南 2015版29 29 FEM-INT-01研究：来曲唑和阿那曲唑对TAM治疗失败后的晚期乳腺癌患者疗效相当Rose C, et al. EJC 2003; 39:2318-2327.FEM-INT-01他莫昔芬耐药的绝经后乳腺癌患者来曲唑(n=356)阿那曲唑 (n=357)R主要终点TTP多中心、随机、开放、IIIB/IV期研究中位TTP (月)30 30 早年0

20、020/0021研究：TAM治疗失败后的患者AI与氟维司群250mg疗效相当Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.TAM治疗失败后的绝经后晚期乳腺癌 芙仕得250mg (n=428)瑞宁得 1mg (n=423)2项研究前瞻性合并分析R1:1主要终点：TTP次要终点 ORR DOR TTF TTD 耐受性0020研究：患者来自欧洲、澳大利亚与南非0021研究：患者来自北美地区入组时间：1997-1999年HR=0.9595%CI=0.821.10P=0.48中位TTP (中位随访15.1个月)芙仕得250mg (n=428) 5.5 个月瑞

21、宁得1mg (n=423) 4.1 个月0.00.20.40.60.80200400时间 (天)无进展比例1.06008001000120031 31 主要终点：PFS次要终点：ORR, CBR, DOR, DOCB, 安全性, PKAO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.氟维司群500mg(n=111)氟维司群 250mg(n=110) 绝经后女性 激素受体阳性 晚期乳腺癌 既往内分泌治疗后进展或复发 (n= 221)R随机、双盲、平行研究根据AO或AI分层1:1中位PFS:氟维司群500mg

22、8.1个月氟维司群250mg 5.6个月HR 0.86; 95% CI 0.54, 1.3700.00.20.40.60.81.03691215182124273033无进展患者的比例自随机分组开始的时间 (月)氟维司群500 mg氟维司群250 mg3614%China CONFIRM亚组分析：TAM治疗失败后患者，氟维司群500mg组优于250mg组，中位PFS长达8.1个月孕激素他莫昔芬氟维司群500NSAISAI氟维司群 500SAINSAINSAI一线治疗辅助治疗二线治疗绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌辅助TAM治疗失败后的选择CHINA ConfirmFEM-INT-018mPFS类

23、似类似 5.6-5.7m问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？33 |孕激素未接受辅助内分泌治疗的患者氟维司群500AITAM氟维司群 500SAINSAIAI一线治疗二线治疗绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌3. 未接受辅助内分泌治疗的患者的治疗选择？目前指南推荐35 |AGO指南 2015版CACA指南 2015版芳香化酶抑制剂对比TAM治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的III期临床研究结果汇总Patient

24、s, N 170 vs 182 340 vs 328 453 vs 454 182 vs 189OR, % 21 vs 17 33 vs 33 30 vs 20* 46 vs 31*Clin. Benefit, % 59 vs 46* 56 vs 56 49 vs 38* 66 vs 49*Med. PFS, mo 11 vs 6* 8 vs 8 9 vs 6* 10 vs 6*ER unknown, % 11 vs 11 56 vs 54 34 vs 33 15 vs 11Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767; Bonneterre

25、et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757; Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596-2606; Mouridsen et al. Breast Cancer Res Treat. 2001;69:211, abst 9; LetrozoleAnastrozoleAnastrozole总体上，三代AI在未接受辅助内分泌治疗或仅接受辅助TAM治疗的人群，晚期一线PFS约为8-11个月Significantly different from Tamoxifen (*) FIRST: 研究设计37雌激素受体阳性绝经后晚

26、期乳腺癌患者随机化(1:1)、开放性一线治疗(目标受试者数 n=200)至进展时间随访进展氟维司群 500mg(第0、14，以及28天 500mg 肌肉注射 ，此后每隔28天重复给药)进展至进展时间随访阿那曲唑 1mg(1 mg/日，口服) 总生存期随访总生存期随访OS：总生存期Robertson JFR, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4530-4535.Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.FIRST研究是一个临床II期，随机，开放标签的多中心研究。入组标准为绝经后雌激素受

27、体阳性的局部进展期/转移性乳腺癌女性，要求入组前并未接受过标准进展期肿瘤的治疗，给予患者氟维司群500mg（第0,14,28天给药，后续28天给药一次）或阿那曲唑1mg/天。研究一共纳入200名患者，该研究的主要终点是临床获益率。 氟维司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=103进展患者数(%)63 (61.8)79 (76.7)中位时间 (月)23.413.138氟维司群组至疾病进展时间优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月 主要数据截止期后，进展由研究者确定Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503

28、-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0 无进展存活患者比例时间(月)1027465524534206 0103695539302182 0氟维司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.6695% CI (0.47, 0.92)p=0.01氟维司群 500 mg阿那曲唑 1 mg风险患者数：012184248 月3630246结果显示：氟维司群的获益率vs 阿那曲唑获益率：72.5% vs 67.0%，疾病进展中位时间则是23.4m vs 13.1m，在这个结果的基础上，进一步分析总生存时间OS的差别：氟维司群组患者死亡率61.8%，阿那曲唑组为71.8%，氟维司群组vs 阿那曲唑组HR=0.7，P=0.04, 氟维司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103死亡数(%)63 (61.8)74 (71.8)中位总生存期(月)54.148.4氟维司群组总生存期获益长达54.1个月优于AI组39死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:50