药物合成工艺路线的设计和选择

1、第二章药物合成工艺路线的设计和选择药物生产工艺路线是药物生产的根底和依据.一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线.人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料,经一系列化学反响和物理处理过程制备的方法称为全合成(totalsynthesis);由具有一定根本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成(semisynthesis).一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性.药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平上下的尺度.在创新药物研

2、究中,人们通过筛选发现先导化合物,进而合成一系列目标化合物,优选出最正确的有效化合物作为新药(newchemical,NCE).在此过程中经济问题居于次要地位,需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药(investigationaldrug,IND)在临床实验中显示出优异性质,便要加紧进行生产工艺研究,寻求合成药物的最正确途径,并根据社会的潜在需求量确定生产规模这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位,同时考虑清洁化生产等诸多问题.进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证,然

3、后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线,最后写出文献综述报告和生产研究方案,作为大规模工业化生产的根底.第一节药物生产工艺路线设计的根本方法逆合成分析合成是指从某些原料出发,经过假设干步反响,最后制备出所需的产物,最后产物就是合成目标物(药物),或叫目标分子(targetmolecule,TM).实际上,进行合成路线设计时是反其道而行之.考虑对一个特定药物进行合成,第一步是对这个药物分子的结构特征和理化性质进行收集和考察,由此可以简化合成中的问题或防止不必要的弯路.例如非管体雌激素药物已烯雌酚(diethylstilbestrol,2-1)的分

4、子带有明显的对称性,因此可以考虑只合成一局部结构单元,采用分子对接的方法合成目标药物分子,从而减化合成步骤(详见分子对称法)；而在考虑前列腺素E2的合成时,由于分子中3-默基酮体系是不稳定的,因此可以安排在合成的最后几步形成这一结构单元,使其防止经历较多的化学反响.OCOOHHOOHHO2-1,已烯雌酚2-2,前列腺素巳进行药物分子合成的第二步是以以上分析为根底,从药物本身出发,一步步倒推出合成此药物的各种合成路线和起始原料,也就是我们通常所说的逆合成法(retrosynthesis).逆合成法是药物生产工艺路线设计的最根本的方法,也叫做反合成法(antitheticsynthesis),其他

5、一些更为复杂的设计方法都是建立在此方法根底上的,所以首先要掌握逆合成法.逆合成法的整个设计思路也被称为逆(反)合成分析,即从目标分子的结构出发,逐步考虑,层层分解,先考虑由哪些中间体合成目标物,再考虑由哪些原料合成中间体最后的原料就是起始物(startingmaterial,SM).逆合成分析过程要求：每步都有合理又适宜的反响机理和合成方法；整个合成要做到最大可能的简单化；有被认可的(即市场能供给的)原料.逆合成分析是药物合成的根底,分析思路与真正的合成正好相反：合成是使用各种各样的反响来形成分子骨架,改变分子骨架上的官能团,从而最终获得目标分子；在逆合成中那么是利用一系列“转化(transf

6、ormation)来推导出一系列中间体和适宜的起始原料.转化用双箭头“二表示,以区别单箭头“一表示的反响.由相应的或可靠的反响进行转化所得的结构单元称为“合成元(synthon),由合成元继续推导(用虚线表示)得到相应的试剂或中间体,有时合成元本身即是中间体.一、转化的类型一般来说,有机药物分子由碳骨架和官能团两局部组成.目标分子碳骨架的转化包括分拆(disconnection)>联接(connection)和重排(rearrangement:)三种类型.碳骨架分拆得到的合成元可以有以下几种类型：接受电子的(a)合成元；给电子的(d)合成元；自由基(r)合成元；双电子中性的(e)合成元.

7、我们举一些实例来具体说明分拆的情况：表2-1:碳骨架分拆举例转化类型目标分子合成元异裂类型(a)OHoh试剂、条件和中间体+(a)(d)C2H5一(d)CH3CHO+C2H5MgBr1)0oC/THF2)NH4Cl/H2O+CH3CHO1)-78oC至U室温,THF2)NH4Cl,H2OCOOEtyCOOEt1)Na/TMSCl甲苯,回流2)H2O联接和重排两类转化通常在双箭头上加注,合成元即为试剂、中间体,无需进一步推导:表2-2:碳骨架联接和重排举例转化类型联接重排目标分子JCHO、-CHO合成元(试剂、中间体)反响条件03/Me2sCH2CI2,-78oCH2SO4官能团的转化也存在与合

8、成反响中相同的三种情况：变换(addition,FGA)和消除(removal,FGR).表2-3:官能团的转化举例interconversion,FGI)、弓I入转化类型目标分子官能团变换(FGI)O合成元(试剂、中间体)反响条件CrO3,H2SO4acet.HgCl2,MeCNHgCl2,H2SO4,aq.官能团引入(FGA)COOHH2,Pd-C,EtOH官能团消除(FGR)1) LDA,THF,-25oC2) O2,-25oC3)rt,H2O重复和交替使用上述转化过程,就可以推导出合成目标药物分子所需的起始原料.具体做法就是一步一步地进行逆合成分析,最终推导出合成此目标化合物的可能路线

9、和易得的起始原料.每一步逆合成可以得出假设干合成元,由合成元再推导得到试剂或反响底物,如果此试剂或反响底物仍然难得,那么再进行进一步的逆合成.例如局麻药物普鲁卡因(procaine,2-3)的转化分别经历了两次官能团的转化和一次分子骨架的转化,最终得到起始原料对硝基甲苯(2-7):图2-1:普鲁卡因的逆合成分析FGR2-6在合成普鲁卡因2-3的过程中,以重铭酸钠氧化对硝基甲苯2-7,生成对硝基苯甲酸2-5,再与二乙胺基乙醇2-6进行酯化反响,经二甲苯共沸脱水得硝基卡因2-4,2-4于稀盐酸中用铁粉复原即得产物.图2-2:普鲁卡因的合成Na2.2.7H2SO4二甲苯Et推导合成元的目的是为合成设

10、计效劳,由于推导出的有些合成元所依据的转化、分拆还不存在相应的反响,因此一般没必要推导出所有可能的合成元.为从逆合成分析过程中得到实用的合成元和易得的中间体或原料,有机合成化学家已从合成工作实践中总结了许多规律,可以作为我们药物合成设计的有益借鉴.设计药物分子的合成路线是比拟困难的问题,即使结构不太复杂的药物分子,在它们的合成过程中也总包含有骨架与官能团的变化,这样就产生了一个问题：在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时应该首先考虑什么？化合物的性质主要是由分子的官能团决定的,但是在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时,要优先考虑骨架的形成,这是由于官能团是附着于骨架上的,骨架建立不起来,官能

11、团就没有根基.考虑骨架的形成时,首先研究目标分子的骨架是由哪些较小单元的骨架,通过哪些成键反响结合而成的,较小单元的骨架又是由哪些更小的碎片的骨架通过何种成键反响结合成而的依此顺序推断下去,直到得出最小碎片的骨架,也就是应该使用的原料的骨架.但是考虑骨架形成的过程中又不能脱离官能团.碳骨架的形成和官能团的运用是两个不同的方面,二者相对独立但又相互联系：碳骨架只有通过官能团的运用才能装配反响是在官能团上发生的,或是在由于官能团的影响所产生的活动部位例如厥基或双键上发生的,因此,在建立碳碳键之前应首先建立碳杂键.二、逆合成转化的一般顺序逆合成分析过程如同数学运算：数学运算是从条件开始,最终获得正确

12、答案,虽然解题的过程只要逻辑正确可以因人而异,却有繁简之分；而任何一条合成路线的设计,只要能合成出所需要的化合物,应该说都是合理的,但是合成的技巧、路线设计水平的上下却体现在路线的简洁、产率的上下、原料的来源方便与否、操作的难易等诸多方面.为了设计一条高水平的合成路线,应该科学、合理地做好逆合成转化工作.一般来说,逆合成转化工作应遵循以下顺序：1 .由目标分子结构和反响性决定逆合成顺序.在进行药物分子合成过程中,首先需要对目标分子有充分熟悉,并对有机反响有深入了解,通过对目标分子的结构考察,分析其结构特征及化学反响性质,从而设计出有针对性的合成路线.在目标分子的分拆过程中,应首先分拆对称局部见

13、分子对称法；然后分拆分子中不稳定局部或影响分子反响性及选择性的局部.目标分子中C-N、C-S、C-O等碳杂键通常是该分子的拆键部位,即分子的连接部位.例如抗真菌药益康口坐econazole,2-8分子中有C-O和C-N两个拆键部位,可从这两处追溯其合成的前一步中间体：ClCl2-8,益康嚏如图2-3所示,从虚线a处断开,益康口坐的前体为对氯甲基氯苯2-11和1-2,4-二氯苯基-2-1-咪陛基乙醇2-9;从虚线b处断开,前体为咪陛2-12和2-4-氯苯甲氧基-2-2,4-氯二苯氯乙烷2-10.进一步分拆,断开C-N键或C-O键,2-9的前体为1-2,4-二氯苯基-2-氯代乙醇2-13和咪陛2-

14、12;2-10的前体为对氯甲基氯苯2-11和2-13.综上所述,无论根据a途径或b途径分拆,得到的合成益康陛的根本原料都为咪陛2-12、对氯甲基氯苯2-11和1-2,4-二氯苯基-2-氯代乙醇2-13,问题是先合成C-O键还是先合成C-N键有利呢？根据b途径分拆,2-13与对氯甲基氯苯2-11在碱性条件下制备中间体2-10时,不可防止地将发生2-13自身分子的烷基化反响,从而使反响复杂化,降低的2-10收率.因此,先形成C-N键,再形成C-O键的a途径对合成益康陛分子更为有利.图2-3:益康陛的逆合成分析2-132-112-131-2,4-二氯苯基-2-氯代乙醇2-13是一个仲醇,可由相应的酮

15、复原制得,而其前体“-氯代-2,4-二氯苯乙酮2-14可由2,4-二氯苯2-15与氯乙酰氯2-16经Friedel-Crafts反响制备.图2-4:1-2,4-二氯苯基-2-氯代乙醇2-13的逆合成分析图2-5:益康陛的合成2-152-142-132-82 .从合成角度考虑逆合成转化顺序一般来说,碳杂键易于合成,在分拆过程中处于优先考虑的地位.但是有时候首先分拆碳碳键可简化合成过程,提升目标药物分子的合成收率.例如中枢神经镇痛药哌替咤(pethidine,2-17)是含脂环叔胺的药物,在其分子分拆中,首先经过两次官能团的转化,然后从分子环键结合处分拆C-C键,再经过一次官能团转化和分拆C-N键

16、,即可得到起始原料环氧乙烷和甲胺.图2-6:哌替咤的逆合成分析C-C2-17,哌替咤2-18CN2-192-20CH3NH2C-N2-22在本品的合成过程中,首先是使用环氧乙烷和甲胺发生氮烷基化反响,生成二(3-羟乙基)甲胺(2-22),然后使用氯化亚碉氯化2-22,生成二(3-氯乙基)甲胺(2-21),2-21与苯乙睛(2-20)在碱性缩合剂钠胺存在下环合生成4-苯基-4-氟基哌咤(2-19),2-19在酸性条件下水解,再酯化生成哌替咤(2-17).图2-7:哌替咤的合成CH3NH2Od2-222-21Jn2-20NaNH2不管碳碳键或碳杂键,从合成角度考虑逆合成转化顺序,特别是对一些比拟复

17、杂的药;从分子中环键结物分子,应着重强调从分子的中局部拆以获得会聚法的合成见第三节合处或从分子的交叉点进行分拆.例如1998年上市的非管体抗炎药环氧化酶-2选择性抑制齐J西来曲葆celebrex,2-23的逆合成路线,首先选择在位于分子中部的口比陛处分拆分子,形成二酮2-24与4-磺酸氨基苯肿盐酸盐2-25,二酮2-24可由4-甲基苯乙酮2-26和三氟乙酸乙酯2-27通过Claisen缩合反响制得.图2-8:西来曲葆的逆合成分析2-23,西来曲葆2-252-262-27将4-甲基苯乙酮2-26和三氟乙酸乙酯2-27在甲醇钠存在下、甲醇中回流,制备二酮2-24,2-24与4-磺酸氨基苯肿盐酸盐2

18、-25在乙醇中回流缩合即得目标分子西来曲葆2-23.图2-9:西来曲葆的合成2-262-272-252-24EtOH回流2-23从合成角度考虑逆合成转化顺序,还应注意首先安排相应反响产率高的转化,或相应反应成功把握大的转化,这是由于越到合成工作的最后环节,原料越为珍贵,失败的代价越为高昂,因此要尽一切可能增加成功率.要做到这一点需要对有机反响有切实深入的理解.3 .从合成反响优化合成转化顺序一个目标药物分子往往有多种分拆方法,分拆方法不同导致所应用的合成反响不同、合成路线的长短不同、反响条件不同,原辅料和产率也有所差异.因此可以尝试从合成反响优化合成转化顺序.从合成反响优化合成转化顺序首先可以

19、寻求多键分拆的策略：通过一步合成反响同时建立多个化学键是简化合成步骤的有效方法.上文谈到的哌替咤和西来曲葆的合成实际上都应用了这个策略.在设计降血脂他汀类药物美伐他汀(mevastatin,2-28)的逆合成路线时也应用了基于协同反响的多键分拆策略.2-28,美伐他汀2-312-32-烯煌多重环合反响,可在Johnson管体合成法利用了含氧基团电性效应引发的仿生此反响中可同时建立三个碳碳键和三个脂环,是合成管体药物的理想方法.图2-9:Johnson管体合成法另外,可以尝试使用重排法和连接法.苯并二氮类镇静催眠药氯氮用Chlordiazepoxide,2-36的合成就是利用了2-氯甲基-4-苯

20、基-6-氯-唾陛咻-3-氧化物2-33的扩环重排获得的.图2-10:氯氮.芯的合成2-332-342-352-36,氯氮连接法也是十分有用的逆合成分析方法,如经典的管体全合成中D环2-37的形成将带有甲基酮侧链的D环推导得醛酮的中间体2-38,而此中间体可用连接法推导得到其前体甲基环已烯2-39,这里依据的是臭氧氧化反响.路线设计是药物合成工作的起始工作,也是最重要的一环.在对分子结构特征和理化性质收集、考察及进行逆合成分析,设计出初步的合成路线之后,路线设计的第三步工作就是在此逆合成分析设计的根底上进行正向检查,确定合成路线的切实可行性,这时主要是对合成所涉及的化学反响进行进一步的考查,保证

21、合成路线的顺利完成.由于各种原因,根据有机合成根本原理设计的合成路线在实际执行过程中常常会遇到一些始料未及的困难,因此在合成设计时一定要留有机动灵活的余地,最理想的情况是为每个中间体的合成都准备两到三套方案.第二节药物生产工艺路线设计常用方法逆合成分析方法是合成药物的最根本方法,但是通过对药物分子结构和性质的考察,我们能够发现许多更为便捷有效的合成途径,而没有必要对每一个药物都进行繁琐的逆合成分析.下面介绍几种常用的合成药物方法.一、分子对称法对某些药物或中间体进行结构剖析时,常可发现其中存在分子对称性molecularsymmetry,这对于合成路线的设计工作是非常有益处的.具有分子对称性的

22、化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反响制得,或在同一步反响中将分子的相同局部同时构建起来,这就是分子对称法.例如已烯雌酚2-1可以通过两分子的对硝基苯丙烷2-40在氢氧化钾存在的情况下与水转变官能团制得.NH2OHO2NH2N2-402-41ClClClClNNNN2-43H2NNH2/KOH/H2O2.diluteH2SO41.NaNO2/H2so4/H2O从而简化合成设计,这叫做分子的潜在对目标药物分子的对称性,包括轴和面的对称性都可用于简化合成设计,对于简单分子而言这一点是明显的.但有些药物分子本身并没有对称因素,只有经过一定的逆合成转化,称性potentialmolecularsy

23、mmetry.例如抗麻风药物氯法齐明clofazimine,2-42可看作吩嗪亚胺类化合物,即是2-对氯苯氨基-5-对氯苯基-3,5-二氢-3-亚胺基吩嗪2-43的衍生物,2-43从虚线处可看成两个对称分子.N/NHHO2-1因此,可使用两分子的N-对氯苯基邻苯二胺2-44在三氯化铁存在下进行缩合反响,然后与异丙胺进行加压反响,即可制得氯法齐明2-42.合队作用,缩合与复原同时发生,生成3,4-双对氨基苯基已烷2-41,再经重氮化、水解反2-442-4398%H2NCH(CH3)22-442-42除草剂地衣酸usnicacid,2-45本身也无对称性,但可分拆为相同的两局部,即可由相同两片段会

24、聚合成,这时的合成是左右对称的这种情况被称为自反性.2-472-462-45,地衣酸.EtOOCCOOEt2-49二、类型反响法对于一些药物或关键中间体,可根据它们的化学结构类型和官能团性质采用类型反响法进行药物工艺路线的设计.类型反响法就是指利用常见的典型合成反响和合成方法进行路线设计的方法.类型反响法在逆合成分析方法出现之前曾在有机合成领域发挥重要作用,既包括各类化学结构的有机合成通法,又包括官能团的形成、转换或保护等合成反响.对于有明显化学结构特征和官能团的化合物,可考虑采用这种方法进行合成路线设计.抗真菌药物克霉陛clotrimazole,2-51的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷2-5

25、2具有多种合成方法：首先可参考叔醇的合成方法,采用邻氯苯甲酸乙酯2-53与澳苯进行Grignard反响,先合成叔醇2-54,再氯化得到:2-51,克霉陛2-522-532-54此种合成方法得到的邻氯苯基二苯基氯甲烷2-52质量较好,但由于应用了Grignard试剂,因此需要严格的无水条件,对原辅料质量要求比拟严格；同时由于使用的溶剂乙醛易燃、易爆,故要求使用的反响设备要有严格的平安举措,使大规模生产受到一定限制.鉴于此,参考四氯化碳与苯通过Friedel-Crafts反响可生成三苯基氯甲烷的类型反响,人们又设计了以邻氯苯基三氯甲烷2-56为关键中间体的合成路线:PhPhPhA1C13CCl4+

26、C6H6Cl这种方法合成路线简短,原辅料来源方便,曾为工业化生产所采用.但在邻氯甲苯2-55经氯化反响制得邻氯苯基三氯甲烷2-56的过程中,一步反响需要引入三个氯原子,反响温度较高,反响时间较长,未反响的氯气易逸出,不易吸收完全,存在环境污染和设备腐蚀等严重问题.第三种合成邻氯苯基二苯基氯甲烷2-52的方法是以邻氯苯甲酸2-57为原料,经两步氯化、两步Friedel-Crafts反响完成.这种方法虽然工艺路线较长,但原辅料来源方便,反响条件温和,各步反响产率较高,本钱也较低,而且没有上述氯化反响的缺点,因此为工业化生产所广泛采用.2-572-582-59AlCl3C6H62-602-52应用类

27、型反响法进行药物或中间体的工艺路线的设计过程中,如果官能团的形成与转化等单元反响的排列方式可能出现两种或两种以上的不同方式时,不仅要从理论上考虑排列顺序的合理性,而且要从实际情况出发,着眼于原辅料、设备条件等因素,通过实验反复比较确定.化学反响类型相同,但进行顺序不同,那么所应用的原辅料不同；原辅料不同,即反应物料的化学组成与理化性质不同,将导致反响的难易程度和反响条件不同,因此往往带来完全不同的结果：药物质量、收率、“三废治理、反响设备和生产周期等方面都会有较大差异.例如3-受体阻断剂塞利洛尔celiprolol,2-61的合成,对氨基苯乙醍2-62与N,N-二乙胺基甲酰氯2-63作用,生成

28、N-酰化物2-64,降低了的氨基的邻、对位定位作用,同时增大了氨基邻位空间位阻,使后面进行的Friedel-Crafts酰化反响发生在酚羟基的邻位,得到2-65;假设先进行Friedel-Crafts反响,N-酰化反响居后,那么乙酰化反响可同时发生在酚羟基和氨基的邻位,产物复杂.NH2OEtOIEtKHCO32-622-632-64O2-61,塞利洛尔三、模拟类推法对于化学结构复杂、合成路线设计困难的药物,可模拟类似化合物的合成方法进行合成设计一一实际上从初步的合成设想开始,通过文献调研,改良他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计,是药物合成设计中最为广泛使用和实用的方法.中药黄连中的

29、抗菌有效成分小莱碱黄连素,berberine,2-66与镇痛药帕马丁palmatine,2-77都是具有母核二苯并a,g唾嗪,含有稠合的异唾咻环结构的化合物.2-66,小槃碱2-67,帕马丁4H-喳啾二苯并a,g喳嗪小莱碱2-66可以3,4-二甲氧基苯乙酸2-68为起始原料,采用合成异唾咻环的方法,经Bischler-Napieralski反响及Pictet-Spengler反响先后两次环合全合成：POCl3Br2AcOH2-722-732-74HCHOOOOO.O-2-662-752-76在Pictet-Spengler环合反响前进行澳化,是为了提升环合位置的选择性,最后一步氧化反响可采用电

30、解氧化或HgI做氧化剂.从合成化学的观点考察,这条路线合理可行,但由于路线较长,收率不高,且使用试剂昂贵,因而不适于工业化生产.1969年Muller等人发表了帕马丁2-67的合成方法：使用3,4-二甲氧基苯乙胺2-77与2,3-二甲氧基苯甲醛2-78进行脱水缩合生成Schiff碱2-79,并立即将其双键复原转变成苯乙基苯甲基亚胺的骨架2-80;然后与乙二醛反响,一次引进两个碳原子而合成二苯并a,g唾嗪环,按此合成途径得到二氢帕马丁高氯酸盐2-81与帕马丁高氯酸盐2-67混合物.2-77CHO,.、O2-78HOOHCOOHHClO42-812-792-802-67参照上述帕马丁的合成方法,从

31、胡椒乙胺2-70与2,3-二甲氧基苯甲醛(2-78)出发,可快速合成小莱碱(2-66):CHO80)OyNH20,2-78oA"2-70(°mCl-0/0、0人/yNClHCOOHYllHCl22-662-822-830-.O-'按此工艺路线制得的小莱碱(2-66)不含二氢化衍生物,产物的理化性质与抑菌水平同天然提取的黄连素完全一致,符合药典要求,并较前述路线更为简捷,所用原料2,3-二甲氧基苯甲醛(2-78)是工业生产香兰素的副产物,因此较适于大规模生产.应用模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反响的了解,使用时注意比拟已有合成方法、类似化学结构及化学活性的

32、差异.唯诺酮类抗菌药物(2-54-2-90)具有相似的根本骨架,合成多以多取代苯胺为起始原料构建口比酮酸环.构建方法是在诺氟沙星(norfloxacin,2-84)和环氧沙星(ciprofloxacin,2-85)等早期品种的合成根底上开展而来的,主要有取代苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯R1R2R3R4X诺氟沙星,2-84EtHHHCH环氧沙星,2-85cyclo-C3H5HHHCH洛美沙星,2-86EtHHMeCF依诺沙星,2-87EtHHHN氟罗沙星,2-88CH2CH2FHMeHCF加替沙星,2-89cyclo-C3H5HHHC-OCH格雷沙星,2-90cyclo-C3H5MeHMeCH

33、31.取代苯胺与EMME缩合成环2-91(EMME,2-91)缩合成环和经取代芳胺环上的亲核取代反响成环两种.诺氟沙星的合成以3-氯-4-氟苯月堂(2-92)为原料,先与EMME脱乙醇缩合,然后在250-260oC加热环合形成口比酮酸结构的2-93,澳乙烷为燃化试剂完成N原子上的乙基化,然后水解,引入哌嗪基,得到诺氟沙星2-84.NH22-922-91C2H5BrNaOHK2CO3DMF2-942-84与氟诺沙星的合成类似,氟罗沙星fleroxacin,2-88起始原料,经复原、与EMME缩合、高温环合、氟乙基化、步反响得到.可以2,3,4-三氟硝基苯2-95为引入N-甲基哌嗪、酸水解等62-

34、95NO2EtOcCFe/HClFF2-962-97CO2Et3000cOCO2EtFF2-98NHCOOHTsOCH2CH2FKI/K2CO32-992-1002-882.经取代芳胺环上的亲核取代反响成环,离去基团为卤素或硝基环丙沙星2-85与诺氟沙星2-84的结构差异在于1位取代基分别为环丙基和乙基,但两者的合成路线却有很大不同.环丙沙星的合成从2,4-二氯-5-氟苯甲酸2-101开始,成酰氯后与3-环丙胺丙烯酸甲酯2-103缩合,环合、水解,再引入哌嗪基.2-1012-1022-104CF3COOHHCl2-106COOHCOOH2-85根据上述环丙沙星的合成方法,加替沙星2-89可以2

35、,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸2-107为起始原料,成酰氯后与3-二甲氨基丙烯酸乙酯2-109反响后,再用环丙胺2-110置换得到关键中间体2-112.这时假设将2-112水解直接与2-甲基哌嗪缩合,由于8位甲氧基的强推电子作用,使得7位氟作为亲核取代反响的离去基团活性大大降低,故缩合收率仅为19.4%;因此将2-112先与硼化物反响生成络合物2-113,由于4位玻基上氧原子的p电子向硼原子的空轨道发生转移,使得4位厥基的吸电子效应进一步增强,从而提升了7位氟对亲核试剂的反响活性,与2-甲基哌嗪缩合2-114,然后水解得到加替沙星,按此路线改良后缩合与水解两步产率可提升到75.5%.O-.2

36、-107COOH仁SOCl2or(COCl)2-108COOEtNMe22-109NH2A2-110h3bo3ZnCl2Ac2OCOOH上述合成唾诺酮类抗菌药物的两条工艺路线都比拟成熟,但工艺步骤相对较多,特别是都将7位引入哌嗪基的反响放在路线的最后,且收率较低,技术难度较大.近年来人们对唯诺酮类抗菌药物的合成又有新的改良,尤其是对成环工艺改良很大：以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯2-115为起始原料,后4步总收率可达94.5%.2-115COOEtCOOEt水解2-120COOH2-84R=Et2-85R=cyclo-C3H5第三节药物工艺路线的评价与选择一个药物的工业生产路线往往不只一

37、条,特别是对一些临床使用多年的非创新类药物,由于需求量大、生产企业众多,曾经使用或正在使用的生产路线更是不胜繁举.因此如何在众多已存在和新设计的工艺路线中选择一条适应当前实际情况、技术先进的生产路线,是降低本钱、提升企业竞争力的关键.一、药物工艺路线的评价标准一个药物通常具有多条合成路线,它们各有特点.对于哪条路线可以开展成为适于工业化生产的工艺路线,必须通过深入细致的综合比拟和充分论证才能确定.要想对工艺路线做出正确选择,首先需要对现有的工艺路线做出正确评价.综合考虑生产过程中涉及到的各种情况,一条理想的药物合成工业生产路线应该具有以下根本特征：1 .化学合成途径简洁,即原辅料转化为药物的路

38、线要简短；2 .所需原辅料品种少且易得,并有足够数量的供给；3 .中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反响连续操作；4 .反响在易于限制的条件下进行,如常温、常压、平安无毒等；5 .设备条件要求较低,不苛刻；6 .“三废较少且易治理；7 .操作简便,经别离、纯化易到达质量标准；8 .收率最正确、本钱最低、经济效益最好.以上几条标准并不是每一条实际使用的生产路线都能具备的,但却是我们在设计工艺路线时应重点考虑并不断追求的.当不能全部满足所有要求时,最重要的是满足第八条,即收率最正确、本钱最低、经济效益最好实际上其它各条要求也都是为了实现这一条标准而展开的.当然,当未能找到现有路线或现有路线不

39、能满足需要时,可参照前文所述原那么和方法进行重新设计.抗菌增效剂甲氧茉咤trimethoprim,TMP,2-121能够抑制细菌二氢叶酸复原酶,阻止细菌核酸合成,主要用作磺胺类抗菌药物的增效剂.它与磺胺甲嗯口坐sulfamethoxazole,SMZ组成的复方片剂1:5称为复方新诺明,与磺胺喀咤sulfadiazine,SD合用1:10组成的双喀咤片都是国内目前应用很广的抗菌制剂,但在欧美一些经济兴旺国家,甲氧芳咤已逐渐退出临床使用,主要作为牲畜用药.甲氧芳咤最早由Hitchings等人于1959年合成成功,1962年Stenbuck等人应用于工业生产,目前全世界有几十个国家生产.在我国,甲氧

40、茉咤生产企业最多时到达40多家,1997年年产量曾达1737吨.图2-11:甲氧芳咤合成的剖析NH22-121,甲氧芳咤2-1222-123从甲氧茉嚏化学结构考察,可分为I和II两局部.I局部是合成甲氧芳咤的重要中间体,它的化学结构应具有形成C-C的活性功能基,目前应用最多的是3,4,5-三甲氧基苯甲醛2-122也有使用3,4,5-三甲氧基氯茉的合成路线;II局部为2,4-二氨基喀咤衍生物,假设先合成2,4-二氨基喀咤2-123再与I局部缩合,那么由于喀咤环上的氨基须先加以保护和在5位引入基团的困难,使工艺路线冗长.所以在生产过程中采用逐步形成喀咤环的途径：即将喀咤开剖析成a和b两局部,将I局

41、部与a局部首先缩合,最后与b局部环合：图2-12：甲氧茉咤的合成2-122CNCH3ONa2-1242-12522-121CH3ONa关键中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛2-122的合成按原料来源与化学反响中功能基的转化又可分为以下几条途径:1 .以没食子酸为原料上世纪80年代,我国的甲氧芳咤生产主要以没食子酸2-126为原料.2-132在以没食子酸为原料的几条路线中,(2),(3),(4)三条路线需用价格较为昂贵的硼烷或贵金属催化剂,用的还需使用三氯氧磷,存在劳动保护和腐蚀设备问题,因此虽然收率较高,但在生产过程中并未大规模应用.相比之下,第(1)条路线工艺条件简易,收率较高,试剂价格廉价,

42、因此得到大规模应用.没食子酸系由五倍子中的糅酸又称单宁酸(tannicacid)水解制取.五倍子为倍朗科昆虫角倍朗或倍蛋朗在寄生盐肤酣木(RluschinesisMill.)青秋杨(R.potaniniiMaxim)或红妹杨R.punjabensisStew.Varsinica(Diels)RehaetWies等树上形成的虫瘤.五倍子本身是一种重要的中药材,大局部供直接出口,因此用它来制取没食子酸的数量有限.这样不仅使甲氧节咤的价格昂贵,也使各生产企业为原料来源大伤脑筋,生产水平受限,规模偏小.于是到上世纪80年代中后期,国内外的甲氧节咤生产企业纷纷投入人力物力研究开发甲氧芳咤的新的合成路线.

43、到了90年代,由于3,4,5-三甲氧基苯甲醛的生产工艺日嗪成熟及化工原料价格的不断下调,使3,4,5-三甲氧基苯甲醛的价格已低于五倍子.2 .以香兰醛为原料香兰醛(2-133)的来源有天然和人工合成两途径.天然来源是从水材造纸废液中回收得木质磺酸钠(木质素水解产物),再经氧化得香兰素醛.香兰醛在水质磺酸钠中含量约占15%,因此资源丰富,价格廉价,值得在化学制药工业上广为利用；另一条来源是以邻氨基苯甲醛(2-134)为原料经愈创木酚(2-135)和引入醛基而得到香兰醛(2-133).2-1342-1352-1332-1362-1372-122香兰醛经澳化、水解得5-羟基香兰醛2-137,再甲基化

44、可得3,4,5-三甲氧基苯甲醛2-122,三步总产率74.5%o这是目前制备3,4,5-三甲氧基苯甲醛方法中反响步骤最短、收率较高的合成路线,已应用于生产.3 .以对硝基甲苯为原料对硝基甲苯2-138在多硫化钠醇碱溶液作用下,经氧化、复原甲醛经重氮化、水解制得对羟基苯甲醛反响制得对氨基苯甲醛2-139,同时得到副产物对氨基甲苯2-140,收率50%.对氨基苯2-141,再经澳化、甲氧基化、甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛,总收率20%左右.NO2NH2OHBr292.6%NaNO2H2SO4H2O63.5%HOAcBrOHBr2-1382-1402-1392-141MsO2-142CH3O

45、NaCH30HDMFCuO81.5%OOOH.O(CH3)2SO4.ONaOH83%O、.,O2-1222-143对硝基甲苯为根本的化工原料,来源广泛,价格低廉,因此此条合成路线具有较大的应用价值.但此条工艺路线中需要使用大量澳素,如何保证澳素供给和做好劳动保护是需要注意的问题.此外,在制备对羟基苯甲醛2-141时反响液体积大、耗气量多等问题也需要很好解决.4 .以苯酚为原料从苯酚2-144合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛关键在于如何导入醛基.先导入醛基会产生少量邻位副产物,收率较低,所得产物对羟基苯甲醛2-141易于聚合,产生大量树脂,需要处理,且反响时间需20余小时,生产同期较长.从对羟基苯

46、甲醛到3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成方法与前面路线一致,总收率20%左右.2-1442-1452-1412-122针对上述合成路线的缺点,可以考虑先上澳,再导入醛基.由于羟基为邻对位取代基,因此必须首先将羟基的对位进行保护,使上澳反响仅在邻位进行,制得2,6-二澳苯酚2-148,再进行甲氧基置换反响,最后导入醛基.H2SO4SO3PhNO2OHSO3HCH3ONaDMFCuO90%2-1482-1442-1462-147(CH2)6NAcOH70%2-143(CH3)2SO4.NaOH90%生产中首先使用磺酸基对苯酚2-144对位进行保护,然后在苯酚的磺化液中直接参加澳生成二澳化物2-147

47、.反响液可不经别离直接进行过热水蒸汽蒸储,在蒸储过程中进行水解,消除对位磺酸基生成2,6-二澳酚2-1482,6-二澳酚随水蒸汽蒸出的同时伴有少量副产物2-澳苯酚和2,4,6-三澳酚.以上三步反响实际是一个工序,在同一反响釜中完成,即我们所说的连续反响；其后甲氧基化、导入醛基制得丁香醛2-143,最后甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛,总收率35%.5 .以对甲酚为原料对甲酚2-150经磺化、水解、甲基化和氧化反响步骤可制得3,4,5-三甲氧基苯甲醛.2-1502-1512-1522-153对甲酚由炼焦的副产品粗甲酚经分储制得,但一般分储所得为间位和对位甲酚的混合物,二者沸点相差仅0.5oC

48、,需采用特殊方法别离,增加本钱,成为此条合成路线的最大缺二、药物合成工艺路线的选择在文献调研和重新设计的众多合成路线中选择适用的工艺路线并付诸实现,是一项困难的工作,涉及的不仅仅是药物合成或有机化学的相关知识,还包括诸如设备、治理、经济和环境保护等一系列相关知识和内容,是科学决策的具体表达.这里仅就选择合成路线需重点考虑的几个相关问题做一简要概述,出发点仍是如何找到理想的药物合成工业生产路线.1 .化学反响的选择化学反响是药物合成工艺路线设计的根底.工业应用的合成反响通常是的反响；在类似化合物的合成中运作良好的反响；当然,有些时候也会采用一些新设计的反响.对的或类似的反响,选择的要求一般都比拟

49、明确：产率高、操作条件简单易行.与此相关的一个要求是反响条件不应十分严格,当生产条件稍有变动时对反响产率影响不大,即使用所谓“平顶型反响图2-13,a.“平顶型反响是对应于“尖顶型反响而言.“尖顶型反响图2-13,b是指反应条件要求苛刻,条件稍有变化就会使产率急剧下降的反响.“尖顶型反响往往与平安生产技术、“三废防治、设备条件等息息相关.图2-13:“平顶型反响和“尖顶型反响由在含有不同取代基的芳环上引入相同的官能团,可以有不同的方法；即使同一底物引入同一官能团也可能有不同的方法.例如在向芳环上引入醛基也称为芳环甲酰化的过程中可以考虑采用以下化学反响中的任一方法：a. Gattermann反响

50、ZnCl2H2OArH+ZnCN2+HClArCH=NHArCHOb. Gattermann-Koch反响AlCl3ArH+CO+HClArCHO50%78%之间.c. Friedel-Crafts反响甲酰氯为酰化试剂,在三氟化硼催化下向苯环引入醛基,收率在bf3ArH+HCOClArCHO氯甲基醛类作甲酰化试剂,收率在60%左右.AlCl3ArH+Cl2CHOCH3ArCHO+CH3Cl+HCld. Vilsmeier反响,收率70%80%.ArH+HCON(CH3)2PCl3ArCHO30%35%.OHCl3CCHOCHONaCHONaADMFOHe.应用三氯乙醛在苯酚的对位引入醛基,收率f.Duff反响在酚类化合物的苯环上引入醛基,假设R=OCH3,烷基,甲酰化发生在羟基的对位；假设R=H,那么甲酰化发生在羟基的邻位,收率1520%.以上7个反响中,例e中应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基是一个典型的尖顶反响：反应时间需20小时以上,副反响多、收率低、产品又易聚合,常生成大量树脂状物,从而增加后处理