ICH学习汇报-part4

1、1入职培训学习汇报ICH Q6 质量标准ICH Q11 药品的研发与发展 目录2编号内容要求Q6A质量标准：新原料药和制剂（化学物质）掌握Q6B质量标准：生物技术/生物制品Q11药品的研发与生产 Q6A：质量标准：新原料药和制剂（化学物质）1 概述1.1 目的 本指导原则旨在建立起一套全球性的新原料药和新药制剂的质量标准，为化学合成的新原料药及其制剂检测方法的选择、检测限度的制定和论证提供指导。1.2 范围 本指导原则只适用于申请上市的新药制剂（包括复方制剂）或原料药，不涵盖临床研究阶段的药物。3 Q6A：质量标准：新原料药和制剂（化学物质）2 指导原则2.1 质量标准（Specificati

2、on）定义：质量标准由一系列的检测项目（ Tests ）、检测方法（ Analytical procedures）和可接受标准（Acceptance criteria）组成。质量标准制定依据（Justification of Specification）：包括有关的研究开发数据、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的检测数据、稳定性研究的结果等。质量标准是一项重要的质量指征，需由生产商提出并阐述其合理性，并经药政当局批准。4 Q6A：质量标准：新原料药和制剂（化学物质）2 指导原则2.1.1 检测项目表1 检测项目5新原料药新制剂常规项目专属项目（详见表2)常规项目专属项目（详见表3）性

3、状鉴别含量测定杂质（1#）物理化学性质粒径（3#）多晶型（4#）手性（5#）水分无机杂质微生物限度（6#）性状鉴别含量测定（含量均匀度）杂质（2#）根据剂型选择 Q6A：质量标准：新原料药和制剂（化学物质）2 指导原则2.1.1 检测项目表2 新原料药的专属项目6检测项目考虑情况物理化学性质根据新原料药的物理性质及预期用途制定。粒径要制成固体制剂或混悬制剂的新原料药，粒径大小可能会显著影响溶出速率、生物利用度或稳定性（3#）多晶型如果存在不同晶型且不同晶型会影响制剂的疗效、生物利用度或稳定性（4#）手性若存在手性，需进行鉴别及含量测定（5#）水分新原料药易吸湿或吸湿后降解，或原料药含结晶水无机

4、杂质根据生产工艺考虑（如催化剂）微生物限度有可能需要规定需氧菌总数、酵母和霉菌总数和不得检出的特定致病菌（如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌、铜绿假单胞菌）对于无菌原料药应设定无菌检测，对于用于注射剂的原料药，要设定细菌内毒素检测。（6#） Q6A：质量标准：新原料药和制剂（化学物质）2 指导原则2.1.1 检测项目表3 新制剂的专属项目7剂型检测项目片剂（素片和包衣片）和硬胶囊，其中某些检测也适用于软胶囊和颗粒剂溶出度（崩解试验）（7#）；硬度/脆度；单位剂量均匀度（重量差异和含量均匀度）；水分；微生物限度（8#）口服液体：口服液体制剂和用于配制成口服液体的粉末剂（如颗粒剂，干混悬剂）单位

5、剂量均匀度；pH；微生物限度（8#）；防腐剂含量；抗氧剂含量；渗出物；乙醇含量；溶出度；粒径分布；再分散性（贮藏时要沉降/产生沉淀的口服混悬剂）；流体学特性（相对粘稠的溶液或混悬液）；重组时间（需重组的干粉制剂）；水分非肠道给药制剂单位剂量均匀度；pH；无菌；细菌内毒素/热原；不溶性微粒；水分；防腐剂含量；抗氧剂含量；渗出物；给药系统的功能性试验；渗透压；粒径分布；再分散性； 互溶时间 Q6A：质量标准：新原料药和制剂（化学物质）2 指导原则2.1.2 其他考虑放行标准与货架期标准（Release vs. Shelf-life Acceptance Criteria）定期检测（Periodic

6、 or Skip Testing）过程检测（In-process Tests ）有限的申报数据与技术发展参数放行（Parametric Release）药典方法和可接受标准、可替代方法8 Q6B：质量标准：生物技术/生物制品1 概述1.1 目的 本指导原则为生物技术产品和生物制品统一国际质量标准的制定及制定依据提供基本原则，以支持新制品的上市申请。1.2 范围 本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物和含有这些成分的产品。 本指导原则也适用于其他类型的产品，如从动物组织或体液中分离的蛋白质和多肽。但关于其适用性，生产商应向有关监管机构咨询。9 Q6B：质量标准：生物技术/生物制品2 质量标准制定

7、原则2.1 质量特性（Characterization） 10序号检测项目描述1物理化学性质物理化学性质的结构确证一般包括组分测定、物理性质和一级结构测定。2生物活性用以描述产品具有可达到预期生物效应的特定能力或效力，它是产品的一种重要特性。3免疫化学性质针对抗体，可用于产品的鉴别、均一性或纯度测定，也可用于定量。4纯度、杂质和污染物纯度：几种方法联合检测杂质：工艺相关杂质（Process-related）和产品相关杂质（Product-related）污染物：非生产工艺预期的外源性物质5含量用蛋白质含量表示 Q6B：质量标准：生物技术/生物制品2 质量标准制定原则2.2 质量标准检测项目的建

8、立11原料成品制剂检测项目外观和性状鉴别（多于一种检测方法）纯度和杂质效价含量外观和性状鉴别纯度和杂质效价含量物理描述和其他质量属性（如pH和渗透压）其他制剂专属检测项目 Q6B：质量标准：生物技术/生物制品3 质量标准制定依据12质量标准的建立生产工艺稳定性临床前及临床研究数据分析方法 Q6B：质量标准：生物技术/生物制品3 质量标准制定依据n 其他考虑对照品和对照物质分析方法的验证过程控制原料和辅料的质量标准药典标准放行标准和货架期标准13 Q11：药品的研发与生产1 概述本指导原则：1.描述了开发和理解原料药生产工艺的方法2.提供了CTD文件中Module 3中3.2.S.2.2-3.2

9、.S.3.6部分内容的准备和组织的指导原则。14 Q11：药品的研发与生产2 原料药生产工艺的开发 原料药生产工艺开发的目的是建立一个能够持续生产出预期质量原料药的商业化生产工艺。15 Q11：药品的研发与生产2 原料药生产工艺的开发2.1 开发理念n 原料药关键质量属性CQAs导向（ICH Q8) 与制剂相关的原料药质量属性原料药的关键质量属性物料属性和工艺参数与CQAs的联系16 Q11：药品的研发与生产2 原料药生产工艺的开发2.2 工艺开发工具n 质量风险管理（Quality Risk Management, QRM - ICH Q9）贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、通报和

10、回顾的系统化过程。n 知识管理（Knowledge Management, ICH Q10）获取、分析、储存和传播与产品、生产工艺和组分相关信息的系统性方法。17 Q11：药品的研发与生产2 原料药生产工艺的开发2.3 开发方法n 传统法（Traditional）：工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常是基于工艺再现性的证据，且测定结果符合已经建立的接受标准。n 增强法（Enhanced）：更广泛地运用风险管理和科学知识来确定和理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，开发用于原料药整个生命周期的合适的控制策略，其中可能包括建立设计空间。18 Q11：药品的研发与生

11、产2 原料药生产工艺的开发2.3 开发方法n 生命周期管理 生命周期：药品研发 技术转移商业生产产品终止（ICH Q10） 原料药生产工艺的开发与改进通常持续在其整个生命周期，体现在： 对生产工艺的执行情况，包括对控制策略的效果进行定期评估从商业化生产中获得知识，可以被用来加深对工艺的理解以及概述工艺性能， 并用控制策略进行调整以确保原料药的质量从其他产品或新技术中获取知识19 Q11：药品的研发与生产2 原料药生产工艺的开发2.3 开发方法n 控制策略（ICH Q10） 控制策略是源于对当前产品与工艺的理解、 确保工艺执行和产品质量的一系列有计划的控制（ICH Q10）。 控制策略应该保证每

12、个原料药的关键质量属性处于合适的范围、限度或分布区域内，以确保原料药的质量。控制策略可以包括但不限于以下内容： 1. 对物料属性的控制2. 在生产工艺设计中的控制3. 在线控制4. 原料药的控制20 Q11：药品的研发与生产2 原料药生产工艺的开发2.3 开发方法n 设计空间 设计空间是输入变量（例如，物料属性）和已被证明能够提供质量保证的工艺参数的多维组合和相互作用。 精确评估物料属性和工艺参数的变化对原料药关键质量属性的重要性和影响，确定的设计空间限度取决于对工艺及产品的理解程度。 开发设计空间可以在之前知识、基本原则、对工艺的经验性理解的基础上综合研究。可以使用模型（例如，定性的、定量的

13、模型）来支持多种规模和设备的设计空间。21 Q11：药品的研发与生产2 原料药生产工艺的开发生产工艺开发至少应当包括以下要素： 确定与原料药相关的潜在关键质量属性 CQAs，以便于研究和控制这些对药物制剂质量产生影响的属性； 确定一个合适的生产工艺； 确定一个控制策略，以确保工艺的执行和原料药质量。 采用增加的方式进行生产工艺开发还需要额外包括以下要素：一个用于评价、理解及完善生产工艺的系统方法结合CQAs 建立一个合适的控制策略，例如包括设计空间的运用22 Q11：药品的研发与生产3 指导原则 本指导原则提供了CTD文件中 Module 3 中 3.2.S.2.2 - 3.2.S.3.6 部

14、分内容的准备和组织的指导原则。23Module 3Contents 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls3.2.S.2.3Control of Materials3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation3.2.S.2.6Manufacturing Process Development Q11：药品的研发与生产3 指导原则生产工艺和过程控制

15、的描述（3.2.S.2.2）推荐提供信息：充分地描述生产工艺和过程控制。注意事项：应当采用流程图和顺序叙述的形式提供生产工艺的描述。 在描述中应指出工艺过程的每一步或每一阶段的过程控制点。生产工艺的任何设计空间都应当作为生产工艺的一部分来描述。24 Q11：药品的研发与生产3 指导原则物料控制（3.2.S.2.3）推荐提供信息（M4Q）：列出生产过程中所用到的物料并表明其相应使用步骤；提供物料的质量和控制信息；若适用，提供物料满足预期使用标准的证明。25 Q11：药品的研发与生产3 指导原则关键步骤和中间体的控制（3.2.S.2.4）推荐提供信息（M4Q） ：关键步骤：提供关键步骤的检测和接受

16、标准（包括有实验数据的制定依据），确保工艺可控。中间体：提供工艺生产中分离出来的中间体的质量和控制信息26 Q11：药品的研发与生产3 指导原则工艺验证与评价（3.2.S.2.5）工艺验证是工艺在设定参数范围内运行时，能有效地、可重复地运行以制备出符合预定质量标准及质量属性的原料药或中间体的书面证据（ICH Q7）。工艺验证包括从工艺设计阶段开始、 贯穿于整个生产过程中的数据收集和评估，以确立科学证据证明所用工艺能持续生产出合格原料药。 注意事项：原料药的生产工艺验证应在其制剂产品上市销售前进行。对于生物技术工艺，或原料药的无菌工艺及灭菌工艺步骤，上市申报的申报资料中应包含支持工艺验证的数据对于非无菌化学实体原料药的工艺，申报文件一般不包括工艺验证的研究结果。27 Q11：药品的研发与生产3 指导