第15章 免疫耐受

1、教学要求教学要求免疫耐受分为天然和获得性免疫耐受免疫耐受分为天然和获得性免疫耐受. 天然免疫耐受天然免疫耐受出生时即存在出生时即存在,胚胎期胚胎期,未未成熟成熟T细胞在胸腺内细胞在胸腺内阴性选择阴性选择的结果的结果,出生出生后对自身抗原呈无反应性后对自身抗原呈无反应性,此即自身免疫耐此即自身免疫耐受；受； 获得性免疫耐受获得性免疫耐受是人工给予非己抗原诱是人工给予非己抗原诱导而形成导而形成.一胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受一胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受（一）（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受 Owen（1945）观察）观察到，到，遗产基因遗产基因不同的不同的异

2、卵双生小牛异卵双生小牛各有不同的血型抗原，各有不同的血型抗原，由于二者的胎盘血管融合而发生血液相互交流，呈由于二者的胎盘血管融合而发生血液相互交流，呈天然天然联体共生。联体共生。出生后，每一孪生个体均含有对方不同血型出生后，每一孪生个体均含有对方不同血型的红细胞而不排斥，成为的红细胞而不排斥，成为血型嵌合体（血型嵌合体（chimeras），），彼彼此互相植皮不发生排斥反应。但无关小牛的皮肤移植给此互相植皮不发生排斥反应。但无关小牛的皮肤移植给此小牛则被排斥，故这种耐受具有抗原特异性。此小牛则被排斥，故这种耐受具有抗原特异性。Owen称称其为其为天然免疫耐受。天然免疫耐受。 第一节第一节 免疫耐

3、受的形成及表现免疫耐受的形成及表现 胚胎期接触同种异型抗原导致的免疫耐受（二）胚胎期人工诱导的免疫耐受（二）胚胎期人工诱导的免疫耐受 在新生期，在新生期，A系小鼠系小鼠移植移植CBA小鼠小鼠骨髓骨髓， 成年期移植成年期移植CBA小鼠皮肤，小鼠皮肤，不不发生发生排斥；排斥； 在新生期，在新生期，A系小鼠系小鼠移植移植CBA小鼠小鼠骨髓骨髓， 成年期移植成年期移植Balb/c小鼠皮肤，发生排斥；小鼠皮肤，发生排斥； 在新生期，在新生期， A系小鼠系小鼠未移植未移植CBA小鼠骨髓，小鼠骨髓， 成年期移植成年期移植CBA小鼠皮肤，发生小鼠皮肤，发生排斥；排斥； 二二 后天接触抗原导致的免疫耐受后天接触

4、抗原导致的免疫耐受 T、B细胞的特异性免疫应答是需要细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗适宜的抗原刺激和协同刺激分子的作用；原刺激和协同刺激分子的作用； 不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表位的变异可导致免疫耐受；位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受细胞接受双信号双信号才活化，既是有适宜抗原，才活化，既是有适宜抗原，但但缺乏第二信号缺乏第二信号， T细胞不能充分活化；细胞不能充分活化； 缺乏缺乏CK，T、B细胞均细胞均不能不能克隆扩增，克隆扩增，不能不能分化为效应细胞，表现为分化为效应细胞，表现为免疫耐受。免疫耐受。 1.抗原因素与免疫耐受抗原因素与免疫耐

5、受 . .抗原剂量抗原剂量 TD-Ag： 低剂量与高剂量均可诱导耐受；低剂量与高剂量均可诱导耐受； 高剂量耐受为高剂量耐受为高带耐受，高带耐受，T、B细胞均可耐受；细胞均可耐受； 低剂量耐受为低剂量耐受为低带耐受，低带耐受，仅诱导仅诱导T细胞耐受细胞耐受 TI-Ag：高剂量诱导高剂量诱导B细胞耐受；细胞耐受； 抗原类型抗原类型 小分子、可溶性、非聚合单体物质为耐受小分子、可溶性、非聚合单体物质为耐受 原；原； 抗原免疫途径：抗原免疫途径：静脉腹腔肌肉皮下皮内静脉腹腔肌肉皮下皮内 表位特点表位特点：耐受原表位导致免疫耐受耐受原表位导致免疫耐受 T细胞易诱导耐受；低剂量抗原即可耐受；耐受持续时间长

6、；第二节第二节 免疫耐受的机制免疫耐受的机制 一、中枢耐受一、中枢耐受 1.T细胞免疫耐受机制细胞免疫耐受机制 经过经过阳性选择阳性选择的的T细胞，移行至胸腺皮髓交界处，与基细胞，移行至胸腺皮髓交界处，与基质的巨噬细胞、质的巨噬细胞、DC细胞接触，凡能识别细胞接触，凡能识别APC携带自身抗原携带自身抗原的的T细胞，则发生凋亡（细胞，则发生凋亡（programmed cell death，PCD），），此即此即阴性选择（阴性选择（negtive selection ）。）。由此，成熟由此，成熟T细胞形成细胞形成自身耐受。自身耐受。 如胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，如胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，

7、阴性选择下降或障阴性选择下降或障碍，生后易发生碍，生后易发生自身免疫病。自身免疫病。淋巴干细胞 进入骨髓TCR- -CD3- -CD4- -CD8- -a.双阴性阶段前T细胞 发育TCR/ /CD3逐步表达 CD4+CD8+ +b.双阳性阶段单阳性细胞 形成根据与MHC分子结合的亲和度，形成CD4+ T细胞或CD8+ +T细胞 c. 阳性选择 获得自身MHC限制能力单阳性细胞经过 皮髓质交界处与自身Ag肽-MHC分子 高亲结合SP细胞被 克隆删除d. 阴性选择获得自身免疫耐受2. B细胞中枢免疫耐受细胞中枢免疫耐受l B细胞产生高亲和力细胞产生高亲和力IgG,需需Th辅助辅助;若若Th缺陷或缺

8、陷或处于耐受状态处于耐受状态,也导致也导致B细胞耐受。细胞耐受。l骨髓内免疫耐受机制骨髓内免疫耐受机制(B细胞的中枢耐受细胞的中枢耐受): B细胞与自身细胞膜抗原交联导致细胞与自身细胞膜抗原交联导致“克隆排除克隆排除”，即骨髓中未成熟即骨髓中未成熟B细胞细胞IgM受体与受体与自身细胞膜表面自身细胞膜表面抗原交联抗原交联,产生耐受。产生耐受。 骨髓中骨髓中未成熟未成熟B细胞细胞接触接触可溶性自身抗原可溶性自身抗原时转变时转变为为“无能无能”B细胞细胞，即使与抗原结合，即使与抗原结合,也不能激活也不能激活B细胞。细胞。l B细胞发生内源性轻链基因重排细胞发生内源性轻链基因重排，改变改变了自身反了自

9、身反应性应性B细胞细胞BCR的特异性的特异性。避免对自身抗原的识别。避免对自身抗原的识别从而产生免疫耐受。从而产生免疫耐受。二、二、 外周耐受外周耐受1.克隆清除及免疫忽视克隆清除及免疫忽视 由于胸腺内由于胸腺内阴性选择阴性选择的结果，对自身抗原反应的的结果，对自身抗原反应的T细细胞胞克隆已被清除。克隆已被清除。在正常情况下，不引起自身免疫病在正常情况下，不引起自身免疫病的发生称的发生称免疫忽视。免疫忽视。若免疫忽视细胞以适宜量的自身若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答。抗原刺激，仍可致免疫正应答。克隆清除克隆清除 T T细胞对自身抗原亲和力高，抗原浓度也高。细胞对自身抗原亲

10、和力高，抗原浓度也高。免疫忽视免疫忽视 T T细胞对自身抗原亲和力低，抗原浓度也低。细胞对自身抗原亲和力低，抗原浓度也低。 自身应答自身应答T T细胞克隆与相应组织特异抗原并存。细胞克隆与相应组织特异抗原并存。 2.2.克隆无能及不活化克隆无能及不活化 由于自身应答由于自身应答T T细胞在体内大细胞在体内大量接触自身抗原产生第一信号量接触自身抗原产生第一信号但没有第二信号刺激，导致克但没有第二信号刺激，导致克隆无能。部分此类细胞被克隆隆无能。部分此类细胞被克隆清除，但有部分仍长期存活，清除，但有部分仍长期存活，在在IL-2IL-2等细胞因子作用下，可等细胞因子作用下，可进行扩增产生免疫应答。进

11、行扩增产生免疫应答。 B B细细胞与胞与T T细胞情况类似。往往因细胞情况类似。往往因缺乏协同刺激信号等原因而处缺乏协同刺激信号等原因而处于耐受或免疫忽视阶段。于耐受或免疫忽视阶段。3.调节细胞（调节细胞（Tr）的作用）的作用 调节细胞（调节细胞（Tr）CD4+CD25+T细胞经细胞经细胞细胞-细细胞间胞间的直接接触，的直接接触，抑制抑制CD4+及及CD8+T细胞的免疫细胞的免疫应答；应答；4. CK抑制抑制T细胞：细胞： 转化生长因子转化生长因子（TGF-）能抑制淋巴细胞增）能抑制淋巴细胞增生；生；IL-10 能抑制巨噬细胞活化能抑制巨噬细胞活化 和协同刺激因子和协同刺激因子的表达。这些抑制

12、因子可的表达。这些抑制因子可间接间接抑制自身反应性淋抑制自身反应性淋巴细胞巴细胞的激活和扩增，维持外周自身耐受。的激活和扩增，维持外周自身耐受。5.信号转导障碍与免疫耐受信号转导障碍与免疫耐受 正常情况下，自身组织细胞正常情况下，自身组织细胞不表达不表达MHC-II类分子，类分子，不形成不形成自身肽自身肽- MHC-II复合物，复合物，不不提呈提呈自身抗原给自身抗原给T细胞，即细胞，即没有第一刺激信号，没有第一刺激信号，故不引起自身免疫应答。故不引起自身免疫应答。 Lyn（酪氨酸激酶）（酪氨酸激酶）可使可使FcRII-B 及及CD22胞浆内胞浆内 ITIM中的中的酪氨酸磷酸化，募集蛋白酪酪氨酸

13、磷酸化，募集蛋白酪氨酸磷酸酶氨酸磷酸酶SHP-1及及SHP，转导负调节信号。转导负调节信号。6.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 脑、眼前方部位，脑、眼前方部位，移植同种异型抗原的组织，不诱移植同种异型抗原的组织，不诱导应答，移植物不被排斥；导应答，移植物不被排斥； 胎盘也为免疫隔离部位，胎盘也为免疫隔离部位，使遗传有父亲的使遗传有父亲的MHC的胎的胎儿不被排斥而正常妊娠。儿不被排斥而正常妊娠。 机制：生理屏障作用；机制：生理屏障作用； 抑制性抑制性CK（TGF-及及IL-4、IL-10） 对对Th1细胞的抑制作用。细胞的抑制作用。5.防止感

14、染：防止感染：病原体与自身抗原具有相似成分，诱病原体与自身抗原具有相似成分，诱 导的效应细胞攻击自身组织。防止感导的效应细胞攻击自身组织。防止感 染可减少自身免疫病的发生。染可减少自身免疫病的发生。6.诱导产生调节性细胞，抑制效应性细胞：诱导产生调节性细胞，抑制效应性细胞： 通过基因工程制备重组蛋白，注射机体通过基因工程制备重组蛋白，注射机体 诱导免疫调节细胞诱导免疫调节细胞产生，能特异拮抗对产生，能特异拮抗对 自身组织有攻击作用的效应，以治疗自自身组织有攻击作用的效应，以治疗自 身免疫病。身免疫病。 7.拮抗剂的使用：自身免疫病时拮抗剂的使用：自身免疫病时CD4-McAb、 TCR拮抗剂和自

15、身抗原肽拮抗剂的使用拮抗剂和自身抗原肽拮抗剂的使用 （拮抗肽竞争性与拮抗肽竞争性与TCR 或或BCR结合，结合， 阻止自身抗原肽的结合）阻止自身抗原肽的结合），防治自身，防治自身 免疫病。免疫病。 2.细胞因子及细胞因子及Ab的合理使用：的合理使用： IFN-诱导诱导APC上调上调MHCII分子表达、诱导分子表达、诱导M产生产生IL-12增强增强迟发超敏反应及迟发超敏反应及CTL效应。效应。 肿瘤细胞常产生肿瘤细胞常产生TGF-，抑制免疫应答，用抗，抑制免疫应答，用抗TGF-Ab用于治疗。用于治疗。 3. 多重抗感染，防止病原体产生抗原拮抗分子多重抗感染，防止病原体产生抗原拮抗分子小结小结1.免疫耐受是免疫耐受是T及及B淋巴细胞对抗原的淋巴细胞对抗原的特异性不应答现特异性不应答现象，象，对自身抗原的免疫耐受是免疫系统的正常功能。对自身抗原的免疫