补体和细胞因子培训资料

1、补体和细胞因子 二、补体的激活经典途径(classical pathway)MBL途径(mannan-binding lectin pathway)旁路途径(aiternative pathway) (一一)激活途径激活途径1. 经典激活途径经典激活途径概念概念激活过程激活过程膜攻击阶段：在C5转化酶作用下形成C5b6789识别阶段：C1q识别Ag-Ab的补体位点形成C1s活化阶段：在C1s作用下形成C4b2b、C4b2b3bC1分子结构示意图分子结构示意图2C1r2C1sC1q同种异型红细胞同种异型红细胞q qr rr rs ss sC1C1C4C4C2C2C4bC4b C2b C2bC3C

2、3转化酶转化酶C3C3C3bC3bC5C5转化酶转化酶C5C5C5bC5bC6C6C7C7C8C8C8C89 9C6C6C7C79 99 9 9 99 99 99 9C2aC2aC4aC4aC4bC4b C2b C2bC3aC3aC5aC5aCaCa2+2+膜攻击膜攻击复合体复合体表位表位q qr rr rs ss sC1C1MAC结构示意图结构示意图2. MBL激活途径概念概念:由由MBL与病原体表面甘露糖残基结与病原体表面甘露糖残基结合后启动补体激活的过程。合后启动补体激活的过程。MBL(甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素)的产生：的产生：机体受机体受到病原体感染的早期，巨噬细胞、中性粒到病

3、原体感染的早期，巨噬细胞、中性粒细胞可产生细胞可产生TNF-、IL-1和和IL-6等细胞因等细胞因子。这些细胞因子可诱发肝细胞合成与分子。这些细胞因子可诱发肝细胞合成与分泌急性期蛋白（泌急性期蛋白（MBL、C反应蛋白）。反应蛋白）。MBL启动补体激活的机制：启动补体激活的机制： MBL的立体构象与的立体构象与C1q相似，与病原体相似，与病原体表面的甘露糖残基结合发生构象的改变表面的甘露糖残基结合发生构象的改变 ，继而活化血清中的继而活化血清中的MASP-1和和MASP-2 （MBL相关的丝氨酸蛋白酶），相关的丝氨酸蛋白酶），MASP-1、2有类似有类似C1s的作用，可裂解的作用，可裂解C4和和

4、 C2，形，形成成C4b2b。3. 旁路活化途径过程概念概念:是由病原体等激活物为是由病原体等激活物为C3b提供接触提供接触面，越过面，越过C1、C4、C2，直接从，直接从C3开始的开始的激活过程。激活过程。激活物激活物:LPS、酵母多糖、葡聚糖、凝聚、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的的IgA和和IgG4，以上物质为，以上物质为C3b提供接触提供接触面。面。 C3b与固相结合后，不被血清中的与固相结合后，不被血清中的I因子、因子、H因子或膜结合蛋白破坏。因子或膜结合蛋白破坏。3. 旁路激活途径激活过程激活过程:直接从直接从C3开始的激活过程。开始的激活过程。 正常情况下，体内有少量正常情况下，体内有少

5、量C3被激活被激活形成形成C3b。但被。但被I因子和因子和H因子灭活。因子灭活。 与与LPS等固相结合的等固相结合的C3b，不被，不被I因因子和子和H因子灭活。因子灭活。Bf与与C3b结合，结合，Df水解与水解与C3b结合的结合的Bf，形成，形成C3bBb。激活更多。激活更多C3，形成，形成C3bnBb。LPSLPSLPS补体三条激活途径全过程示意图 经典激活途径，CP抗原抗体复合物MBL途径，LPClq、r、sC1C1C4+C2MBL+病原体甘露糖残基MASP1MASP2CP、MBLC3转化酶C4b2bC4b2b旁路激活途径，APLPS酵母多糖、聚合lgA、lgG4（为C3b提供接触面）CP

6、、MBLC5转化酶C4b2b3bC4b2b3bC567C567* *靶细胞溶解C5b6789nMACB D PAP的C5转化酶正反馈机制C2aC2a* *C4aC4a* *C3aC3a* *B a丝氨酸蛋白酶AP的C3转化酶C6 C7 C8 C9n*补体活化过程中产生的活性片段C3bC3C5C3aC3a* *C5aC5aC5bC3C3bC3bBbPC3bBbPC3bnBbPC3bnBbP补体三条激活途径比较补体三条激活途径比较C5转化酶转化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bnBb/C3bnBbP 经典途径经典途径MBL途径途径替代途径替代途径激活剂激活剂Ag-AbMBL-病原病原体甘露糖体甘

7、露糖LPS、酵母多糖、酵母多糖、聚合聚合IgA/IgG4等等参与成分参与成分C1C9MASP 、 C2C9B、D、P因子因子C3、C5C9C3转化酶转化酶C4b2bC4b2bC3bBb/C3bBbP发挥效应发挥效应感染较晚期感染较晚期感染早期感染早期感染早期感染早期补体介导的细胞溶解补体介导的细胞溶解(CDC)三、补体的生物学功能三、补体的生物学功能调理作用调理作用 病原菌病原菌 CR1吞噬细胞吞噬细胞C3bAb促进捕捉、吞入促进捕捉、吞入消化溶解病原菌消化溶解病原菌残渣排除胞外残渣排除胞外清除免疫复合物清除免疫复合物 C3b免疫粘附作免疫粘附作用用 Ag-AbC3b CR RBC黏附黏附吞噬

8、细胞吞噬细胞 吞噬吞噬吞入吞入消化消化参与炎症反应参与炎症反应 C3a、C4a、C5a 的过敏毒素作用的过敏毒素作用 C5a的趋化作用的趋化作用 C2a的激肽样作用的激肽样作用释放组胺释放组胺C5a肥大细胞肥大细胞C5aR脱颗粒脱颗粒引起血管扩张引起血管扩张通透性增加通透性增加免疫调节免疫调节C3、C3b等对等对APC摄取抗原、摄取抗原、B细胞活化增殖等有调节作用细胞活化增殖等有调节作用补体的生物学活性补体的生物学活性 生物学活性生物学活性补体分子补体分子作用机理作用机理溶菌、杀菌与细胞毒作用溶菌、杀菌与细胞毒作用C1C1C9C9细胞（病毒感染细胞，肿瘤细胞和红细细胞（病毒感染细胞，肿瘤细胞和

9、红细胞）或细菌溶解胞）或细菌溶解调理作用调理作用C3bC3b、C4bC4b与细菌或细胞结合，使之易被吞噬与细菌或细胞结合，使之易被吞噬炎症介质作用炎症介质作用 激肽活性激肽活性C2aC2a增强血管通透性增强血管通透性 过敏毒素过敏毒素C5a C5a 、C3aC3a、C4aC4a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合后，释与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合后，释放组胺等血管活性介质，使血管扩张放组胺等血管活性介质，使血管扩张 趋化作用趋化作用C3aC3a、C5a C5a 、吸引中性粒细胞及单核细胞吸引中性粒细胞及单核细胞免疫粘附及清除免疫粘附及清除ICICC3bC3b、C4bC4b与与ICIC结合后，粘附于红细

10、胞、血小板等结合后，粘附于红细胞、血小板等细胞上，易被吞噬与清除细胞上，易被吞噬与清除免疫调节作用免疫调节作用C3bC3b、C1qC1q与免疫细胞结合后，调节细胞的功能与免疫细胞结合后，调节细胞的功能中和溶解病毒中和溶解病毒C1C1、C2C2、C3C3、C4C4增加抗体对病毒的中和作用促进某些包增加抗体对病毒的中和作用促进某些包膜病毒的溶解膜病毒的溶解(六六) Sp40/40:存在与血清中存在与血清中,作用与作用与C5b9,抑制抑制MAC的形成，防止的形成，防止MAC溶细胞作用溶细胞作用.膜结合型调节分子广泛分布于血细胞膜结合型调节分子广泛分布于血细胞及多种组织细胞膜上，其主要作用是及多种组织

11、细胞膜上，其主要作用是保护自身细胞免受补体系统的攻击。保护自身细胞免受补体系统的攻击。三、膜结合分子的调节作用三、膜结合分子的调节作用（一）膜辅助蛋白（一）膜辅助蛋白膜辅助蛋白是一种单链跨膜蛋白，能膜辅助蛋白是一种单链跨膜蛋白，能与结合于细胞表面的与结合于细胞表面的C3b、C4b结合，结合，辅助因子裂解辅助因子裂解C3b和和C4b，阻止后，阻止后续补体成分的活化。续补体成分的活化。（二）促衰变因子（二）促衰变因子促衰变因子（促衰变因子（DAF）是一种单链跨）是一种单链跨膜糖蛋白。膜糖蛋白。DAF能加速补体两条激能加速补体两条激活途径中活途径中3及及C5转化酶的衰变，转化酶的衰变，其中对其中对

12、的促衰变作用大于对的促衰变作用大于对 。DAF还可阻止还可阻止C3转化酶和转化酶和5转化酶的装配。转化酶的装配。（三）同源限制因子（三）同源限制因子同源限制因子（同源限制因子（HRF）又称）又称C8结合蛋结合蛋白，是一种跨膜蛋白，能与白，是一种跨膜蛋白，能与C5b678复复合物中的合物中的C8结合，影响结合，影响C8与与C9结合及结合及C9分子的聚合，阻止分子的聚合，阻止MAC的形成。由的形成。由于于HRF与与C8之间的结合有严格的种属之间的结合有严格的种属限制性，故称同源限制因子。限制性，故称同源限制因子。(四四) CR1(C3b受体受体1/ CD35):分布于血分布于血细胞上。加速细胞上。

13、加速C3转化酶的降解。辅转化酶的降解。辅助助I因子，介导因子，介导C3b、C4b降解。降解。（五）膜反应性溶解抑制物（五）膜反应性溶解抑制物（MIRL/ CD59）：分布于红细胞、淋巴细胞、）：分布于红细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，防止单核细胞、血小板，防止C7、C8与与 结合，防止结合，防止MAC形成形成补体调节蛋白及生物学活性补体调节蛋白及生物学活性调节分子调节分子血清浓度血清浓度 g/mlg/ml分子量分子量(KDa)(KDa)生物学活性生物学活性体液中可溶性调节因子体液中可溶性调节因子 C1C1抑制物抑制物180180105105使使 C1s C1s 失去活性，不能裂解失去活性，不

14、能裂解C4C4、C2C2 C C4 4结合蛋白（结合蛋白（C4bpC4bp）250250590590使使C4bC4b裂解，加速裂解，加速 C4B2B C4B2B 衰变衰变I I因子因子(C3b(C3b灭活因子灭活因子) )50509090灭活灭活C3bC3b、C4bC4bH H因子因子(C3b(C3b灭活促进因子灭活促进因子) ) 400400150150置换置换 C3bBb C3bBb 中的中的BbBb，使其失去活性，使其失去活性S S蛋白蛋白(MAC(MAC抑制物抑制物) )5005008080阻止阻止MACMAC插入到靶细胞插入到靶细胞SP40/40SP40/4050500.080.08

15、抑制抑制MACMAC的形成，防止的形成，防止MACMAC溶细胞作用溶细胞作用膜结合蛋白膜结合蛋白 CR1(C3bCR1(C3b受体受体1 1， CD35)CD35) 200200分布于多数血细胞上，加速分布于多数血细胞上，加速C3C3转化酶的降解转化酶的降解MCP(MCP(膜辅助蛋白，膜辅助蛋白，CD46)CD46) 45704570分布于血细胞（除红细胞）和上皮细胞，辅助分布于血细胞（除红细胞）和上皮细胞，辅助I I因子介导因子介导C3bC3b、C4bC4b降解降解DAFDAF（促衰变因子）（促衰变因子） 7575分布于多数血细胞表面加速分布于多数血细胞表面加速 的降解的降解HRFHRF（同

16、源限制因子（同源限制因子/C8 /C8 bpbp） 分布在血细胞膜表面抑制旁观细胞溶解分布在血细胞膜表面抑制旁观细胞溶解MIRL MIRL 膜反应性溶解抑制膜反应性溶解抑制物物CD59CD59分子量分子量(KDa)(KDa)分布于红细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，分布于红细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，防止防止C7C7、C8C8与与 结合，防止结合，防止MACMAC形成形成五、补体与临床五、补体与临床(一一)补体与临床疾病诊断补体与临床疾病诊断检测补体总活性检测补体总活性(CH50)与各组分含量辅与各组分含量辅助诊断有关疾病助诊断有关疾病高补体血症：高补体血症：一般微生物感染性疾一般微生物

17、感染性疾病补体代偿升高病补体代偿升高低补体血症：低补体血症：肝病使补体合成减少；肝病使补体合成减少；肾病使补体丢失减少；免疫性疾病使肾病使补体丢失减少；免疫性疾病使补体大量消耗减少补体大量消耗减少(二二)补体与临床疾病的发生补体与临床疾病的发生介导病原微生物感染机体细胞介导病原微生物感染机体细胞CR1-EBV，MCP-麻疹麻疹V；DAF-柯萨奇柯萨奇V与与大肠杆菌大肠杆菌扩大感染后的炎症反应扩大感染后的炎症反应1.补体与感染性疾病补体与感染性疾病通过补体活化后活性片断及补体与凝血系通过补体活化后活性片断及补体与凝血系统、纤溶系统等的相互作用统、纤溶系统等的相互作用2.补体基因异常与遗传性疾病补体基因异常与遗传性疾病 C1INH缺乏：缺乏：致遗传性疾病血管性水肿。患者致遗传性疾病血管性水肿。患者表现反复发作的局部皮肤和表现反复发作的局部皮肤和 黏膜水肿。水肿累黏膜水肿。水肿累及肠壁时致严重腹痛；波及喉头可因窒息死亡。及肠壁时致严重腹痛；波及喉头可因窒息死亡。DAF/CD59缺乏：缺乏：因编码因编码N-乙酰葡糖胺转移酶乙酰葡糖胺转移酶的的PIG-A基因突变，影响磷脂酰肌醇基因突变，影响磷脂酰肌醇(GPI)的糖的糖基化，基化，DAF/CD59无法以磷脂酰肌醇无法以磷脂酰肌醇(GPI)形式形式锚定在细胞膜上。引发阵发性