高尿酸血症与痛风的规范化诊疗PPT学习教案

1、会计学1高尿酸血症与痛风的规范化诊疗高尿酸血症与痛风的规范化诊疗2016年2011年2004年为适用于我国不同等级和不同地区医院医师水平的需要，中华医学会风湿病学分会组织了风湿病学专家编写了22种常见风湿性疾病的诊治指南，中华风湿病学杂志将“指南”以“草案”刊出，以进一步征集广大医师的意见。中华医学会风湿病学分会在2004年发布草案基础上，参照国际上有关痛风的诊断和治疗的最新进展，制订并推出了中国痛风诊断和治疗指南为了更好地指导我国风湿免疫科临床医师制定恰当的痛风诊疗方案，中华医学会风湿病学分会依据国内外指南制订的方法和步骤，基于当前最佳证据，制订了2016版中国痛风诊疗指南。中华医学会风湿病

2、学分会.原发性痛风诊治指南(草案).中华风湿病学杂志.2004;8(3):178-181.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11): 892-899.第1页/共53页第2页/共53页为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高 人类尿酸代谢的进化人类尿酸代谢的进化第3页/共53页n升血压：在低盐状态下，尿酸是升血压：在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质维持血压正常的重要物

3、质n免疫调节和抑制肿瘤：血尿酸免疫调节和抑制肿瘤：血尿酸120umol/L600mg/d，Cua6.2ml/min排泄不良型： 尿酸排泄600mg/d ，Cua600mg/d，Cua540 umol/L7.0-8.8%420-540umol/L0.37-0.5%420umol/L0.1%第8页/共53页尿酸盐值突然升尿酸盐值突然升高可导致尿酸盐高可导致尿酸盐在已经饱和状态在已经饱和状态的滑液中形成尿的滑液中形成尿酸盐结晶沉淀酸盐结晶沉淀尿酸盐值突然下降尿酸盐值突然下降时，关节内的痛风时，关节内的痛风石表面溶解，释放石表面溶解，释放出尿酸盐结晶出尿酸盐结晶pH 7.4 T 37尿酸盐高最溶解度尿

4、酸盐高最溶解度: 380umol/L关节血管较少；关节血管较少；组织组织pH较低；较低；基质中含粘多糖酸及结缔组织较丰富基质中含粘多糖酸及结缔组织较丰富趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1IL-1等）和水解酶等）和水解酶细胞坏死细胞坏死释放更多的炎性因子释放更多的炎性因子引起关节损伤引起关节损伤急性发作。急性发作。 诱因诱因饮酒、饮酒、过度疲劳、受凉、过度疲劳、受凉、关节关节疲劳、疲劳、受伤、受伤、药物、药物、高蛋白、高嘌呤饮食高蛋白、高嘌呤饮食手术后手术后3-5天天、放疗放疗白三烯B4（LTB4）糖蛋白IL-1第9页/共53页疼痛疼痛时间时间痛风的诊断

5、痛风的诊断无症状高尿酸血症无症状高尿酸血症无痛间歇期无痛间歇期疼痛间歇期疼痛间歇期急性痛风发作急性痛风发作慢性痛风石病变期慢性痛风石病变期结晶沉积结晶沉积慢性炎症慢性炎症 痛风发作的持续时间和严重程度可以不同痛风发作的持续时间和严重程度可以不同 痛风间歇期慢性疼痛可能持续痛风间歇期慢性疼痛可能持续 间歇期结晶沉积和慢性炎症可能持续间歇期结晶沉积和慢性炎症可能持续Edwards NL. Gout. A. Clinical features. In: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White PH, eds. Primer on the Rheumatic

6、Diseases.13th ed. New York, NY: Springer Science+Business Media, LLC; 2008:241-249.间歇期间歇期第10页/共53页Text in here急性尿急性尿酸肾病酸肾病尿酸性尿酸性肾结石肾结石慢性尿慢性尿酸肾病酸肾病夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管、肾盂、输尿管，造成广泛严重的尿路阻塞，表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭，尿中可见大量尿酸结晶和红细胞。2020以上并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状以上并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血

7、尿及尿路感染症状第11页/共53页第12页/共53页推荐意见1：2015年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的痛风分类标准较1977年ACR制定的痛风分类标准在敏感度和特异度方面更高，建议使用2015年的痛风分类标准（2B）20162016目前多采用1977年美国风湿病学会（ACR）的分类标准进行诊断。20112011更新为更新解读：旧版指南使用了 1977 年 ACR 制定的痛风分类标准，该标准只适用于急性痛风患者，并不适用于间歇期和慢性痛风患者分类诊断。新版指南采用 2015 年的分类标准，此标准纳入临床参数、实验室参数和影像学参数综合分析，可用于痛风急性期和间歇

8、期，能有效地将痛风从其它疾病中区分出来。中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11): 892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.第13页/共53页第14页/共53页 项目 分类评分第一步：纳入标准（只在符合本条件情况下，采用下列标准） 至少发作过 1 次外周关节肿胀、疼痛或压痛 第二步：充分标准（如果具备，则可直接分类为痛风而无需下列标准）在有症状的关节或滑囊（如在滑液）或痛风石中发现单钠尿酸盐（MSU）晶体 第三步：标准（不符合“充分标准”情况下使用） 临床特点实验室检

9、查影像学证据第15页/共53页临临床特点床特点第三步：标准（不符合第三步：标准（不符合“充分标准充分标准”情况下使用）情况下使用） 第16页/共53页实验室检查实验室检查影像学证据影像学证据第三步：标准（不符合第三步：标准（不符合“充分标准充分标准”情况下使用）情况下使用） 第17页/共53页血血尿酸、血脂、血糖、肾功尿酸、血脂、血糖、肾功尿尿尿酸、尿酸、PHPH值值关节液关节液鉴别晶体、炎性鉴别晶体、炎性组织学组织学检查尿酸盐结晶检查尿酸盐结晶X X线线骨质破坏（骨质破坏（骨质穿凿样、蜂窝状透亮缺损）骨质穿凿样、蜂窝状透亮缺损）第18页/共53页第19页/共53页急性期治疗缓解期治疗急性期治

10、疗缓解期治疗第20页/共53页推荐意见4：痛风急性发作期，推荐及早（一般应在 24 小时内）进行抗炎止痛治疗（2B）推荐意见5：痛风急性发作期，推荐首先使用 NSAIDs 缓解症状（1B）20162016NSAIDs、秋水仙碱、糖皮质激素3类药物均应及早、足量使用，见效后逐渐减停。20112011更新为更新解读：旧版指南明确指出痛风急性发作期应及早、足量使用 NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素，3种药物均列为一线用药，并未指明 NSAIDs 的地位。在近年来的国内外痛风指南里，主张急性发作期的用药时间为 1224 小时甚至更早，NSAIDs 应作为首选用药。选择性COX-2抑制剂能更有针对性地

11、抑制COX-2，减少胃肠道损伤等副作用，可用于有消化道高危因素的患者。中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11): 892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.第21页/共53页推荐意见6：痛风急性发作期，对 NSAIDs 有禁忌的患者，建议单独使用低剂量秋水仙碱（2B）推荐意见7：痛风急性发作期，短期单用糖皮质激素，其疗效和安全性与NSAIDs 类似（2B）20162016秋水仙碱起效较慢，因此在开始用药第1天，可合用NSAIDs。糖皮质激素通常用于不能耐受NSAIDs、

12、秋水仙碱或肾功能不全者。为避免停药后症状“反跳”，停药时可加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs。20112011更新为更新解读：旧版指南提到痛风急性发作期联合用药的问题，主要为在服用低剂量秋水仙碱时合用NSAIDs。胃肠道反应是三剑客的共同短板，新版指南扬长避短，未推荐联合用药，而是推荐除了 NSAIDs，其次可以选择低剂量秋水仙碱，对 NSAIDs 和秋水仙碱都不耐受时再使用糖皮质激素。中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11): 892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.

13、第22页/共53页治疗糖皮质激素秋水仙碱NSAIDs急性发作的药物治疗 选择NSAIDs无需考虑哪一种更有效，肾功不全者慎用肾功不全者慎用关键是尽快治疗，足量药物和适当疗程（7-10d）初始一次剂量1.2 mg 或1.0mg，1小时后单次附加0.6mg或0.5mg12小时后继续使用（最大0.5mg，每日3次）疗程7-10天 适用于不能耐受适用于不能耐受NSAIDsNSAIDs、秋水仙碱或肾功能不全者，、秋水仙碱或肾功能不全者，可采用口服、肌注、静脉或关节内注射 方法1：口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药 方法2：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药对症

14、状出现在对症状出现在24h24h内的痛风急性发作效果较好，肾功能不全者减量内的痛风急性发作效果较好，肾功能不全者减量成为一线用药，能在成为一线用药，能在24 h24 h内明显缓解急性痛风症状内明显缓解急性痛风症状第23页/共53页第24页/共53页作者对象研究方法结果Zhang等急性痛风发作Meta分析(6篇)依托考昔治疗痛风急性发作的疗效优于吲哚美辛 (WMD-0.18, 95%CI -0.30-0.07)依托考昔在疼痛缓解方面优于双氯芬酸(WMD-0.46, 95%CI -0.51-0.41)依托考昔在总不良反应(RR0.77, 95%CI 0.640.93)、药物相关不良反应(RR0.6

15、4, 95%CI 0.500.81)、胃肠道不良反应(RR0.42, 95%CI 0.270.66)、头晕(RR0.37, 95%CI 0.160.85)等方面优于吲哚美辛和双氯芬酸潘奇等136例急性重度痛风性关节炎随机对照试验依托考昔临床症状改善优于双氯芬酸(P0.05)，治疗总有效率显著高于双氯芬酸(96%vs79%)，不良反应发生率低于双氯芬酸(3例vs9例, P0.05)夏红梅等80例急性痛风随机对照试验依托考昔疼痛缓解度优于塞来昔布(P0.05)Patricia等痛风急性发作基于社区人群观察性研究的系统回顾发生心血管事件的风险比依次为：依托考昔(OR2.05 95%CI 1.452.

16、88)依托度酸(OR1.55, 95%CI 1.281.87)罗非昔布(OR1.45, 95%CI 1.331.59)双氯芬酸(OR1.40 95%CI 1.271.55)吲哚美辛(OR1.30 95%CI1.191.41)布洛芬(OR1.18, 95%CI 1.111.25)萘普生(OR1.09, 95%CI 1.021.16)Clin Rheumatol. 2016;35(1):151-8. 中国医药指南.2016;14(8):107-108. 中外医药.2015;34(28):156-157. PLoS Med. 2011;8(9):e1001098.第25页/共53页第26页/共53页

17、作者对象药物研究方法结果Janssens等急性痛风发作曲安奈德吲哚美辛Meta分析(3篇)曲安奈德对比吲哚美辛的镇痛效果，在12 d、34 d、1014 d后的关节疼痛得分方面，差异均无统计学意义Rainer等香港416例急性痛风患者泼尼松龙吲哚美辛随机双盲对照试验口服泼尼松龙(30 mg/d)与吲哚美辛前2h以及第1-14天的镇痛效果相似，吲哚美辛的不良反应比泼尼松龙更多(19% vs 6%，P0.001)Janssens等荷兰120例急性痛风患者泼尼松龙萘普生随机双盲对照试验第4天时对痛风关节炎初始治疗的效果相似。90 h后，泼尼松龙组(35 mg/d)患者的疼痛视觉模拟评分减少44.7

18、mm，萘普生组减少46.0 mm，差异无统计学意义。两组不良反应发生率相似且较小，均在随访3周内消失马亚萍等中国116例急性痛风关节炎泼尼松秋水仙碱随机对照试验小剂量泼尼松(10 mg, 1次/d)对比秋水仙碱(0.5 mg, 3次/d)治疗有效率分别为100%和86%(P0.05)，关节疼痛缓解时间分别为6.20.5h和11.20.6h(P0.05)。小剂量泼尼松组无明显不良反应，秋水仙碱组消化道不良反应发生率高Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD005521. Ann Intern Med. 2016 Apr 5;164(7):464

19、-471.Lancet. 2008 May 31;371(9627):1854-60. 陕西医学杂志.2016;45(3):352-353.第27页/共53页轻中度疼痛（VAS评分=7分）多个（=4个）小关节1-2个大关节联合治疗秋水仙碱+NSAIDs秋水仙碱+糖皮质激素关节内注射糖皮质激素+秋水仙碱/NSAIDs/糖皮质激素NSAIDs+糖皮质激素NO第28页/共53页第29页/共53页推荐意见8：对急性痛风关节炎频繁发作 (2 次/年)，有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗（1B）20162016使用降尿酸药物的指征是：急性痛风复发、多关节受累、痛风石出现、慢性痛风石性关节炎

20、或受累关节出现影像学改变、并发尿酸性肾石病等。20112011更新为更新解读：在痛风患者降尿酸治疗的适应证上，新版指南的推荐比旧版指南更加清晰，易于操作。降尿酸治疗的目标是预防痛风关节炎的急性复发和痛风石的形成，帮助痛风石溶解。将患者血尿酸水平稳定控制在360 mol/L（6 mg/dl）以下，有助于缓解症状，控制病情。中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11): 892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.第30页/共53页推荐意见9：痛风患者在进行降尿酸治疗时，促进尿酸

21、排泄的药物，建议使用苯溴马隆（2B）；抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇（2B）或非布司他（2B）20162016抑制尿酸生成药广泛用于原发性及继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过多型或不宜使用促尿酸排泄药者。目前我国这类药物只有别嘌醇一种。促尿酸排泄药有丙磺舒，苯磺唑酮和苯溴马隆。20112011更新为更新解读：在中国苯溴马隆被临床广泛运用，其安全性和有效性高于丙磺舒。新版指南根据国情促进尿酸排泄药物唯一推荐苯溴马隆，Ccr20ml/min 时无需调整剂量。作为抑制合成降尿酸药物，非布司他的安全性和有效性优于别嘌醇。中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55

22、(11): 892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.第31页/共53页推荐意见10：对合并慢性肾脏疾病的痛风患者，建议先评估肾功能，再根据患者具体情况使用对肾功能影响小的降尿酸药物，并在治疗过程中密切监测不良反应（2C）20162016别嘌醇：肾功能不全会增加不良反应风险，应根据肾小球滤过率减量使用。促尿酸排泄药：肾功能异常影响其疗效。一般慎用于存在尿路结石或慢性尿酸盐肾病的患者。20112011更新为更新解读：新指南中唯一个C级证据的推荐，虽然证据有限，但是考虑到降尿酸药物的肾脏安全性，故新指南建议在合并慢性肾

23、病的痛风患者中先评估肾功能，再决定降尿酸药物的选择，尽量选择对肾功能影响小的药物并严密监测不良反应。中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11): 892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.第32页/共53页5 56 67 78 89 9有心血管危险因素有心血管危险因素开始治疗开始治疗所有对象所有对象开始治疗开始治疗初级治疗目标初级治疗目标最终治疗目标最终治疗目标CKD治疗的起点治疗的起点缓解期降尿酸治疗时机的把握第33页/共53页n监测不良反应监测不良反应第34页/共53

24、页尿酸生成过多尿酸排泄障碍外源性嘌呤内源性嘌呤饮食限制别嘌呤醇非布司他肾衰苯溴马隆肾小管尿酸加入血清尿酸第35页/共53页抑制尿酸合成抑制尿酸合成: 别嘌醇别嘌醇, 非布司他非布司他, Topiroxostat等等 促进尿酸排泄促进尿酸排泄促进尿酸分解促进尿酸分解: 普瑞凯希、拉布立酶普瑞凯希、拉布立酶丙磺舒、苯溴吗隆、苯磺唑酮丙磺舒、苯溴吗隆、苯磺唑酮非诺贝特、氯沙坦、阿托伐他汀钙等非诺贝特、氯沙坦、阿托伐他汀钙等URAT1抑制剂：抑制剂：RDEA-594降尿酸药物的分类降尿酸药物的分类 降尿酸降尿酸 药物药物 第36页/共53页嘌呤合成过程嘧啶合成过程PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢

25、产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸次黄嘌呤黄嘌呤尿 酸别嘌醇非布司非布司他他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-) 非布司他作用机制不同于别嘌呤醇的、不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂剂 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 非布司他第37页/共53页非布司他作用机制同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸

26、强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。相对安全。 对于不适合于别嘌呤醇治疗不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好n不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂n还原型还原型XOn氧化型氧化型XOn黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶XOn非布司他非布司他n(-)n(-)n别嘌醇别嘌醇n(-)n钼蝶呤中心自氧化第38页/共53页第39页/共53页全是超敏反应的危险因素第40页/共53页别嘌醇（活性体）别嘌醇（活性体）活性本体活性本体非活性体非活性体非布司他（活性体）非布司他（活性体）肾脏肾脏尿中排泄尿中排泄粪中排泄粪中排泄尿中排泄尿中

27、排泄肾脏肾脏排泄路径：别嘌醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻中度肾功能不全患者，常规剂量可以降低目标值。肝脏肝脏肝脏肝脏（非布司他）肾功能不全患者无需调整剂量第41页/共53页计学单位：第四军医大学卫生统计学教研室（夏结来教授） 非布司他片治疗痛风高尿酸血症有效性及安全性非布司他片治疗痛风高尿酸血症有效性及安全性的多中心的多中心期临床试验总结期临床试验总结随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照试验随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照试验1.1.上海交通大学医学院附属仁济医院（负责单位，主要研究者：鲍春德上海交通大学医学院附属仁济医院（负责单位，主要研究者：鲍春德 ）2.2.中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院3.3.上海长海医院上海长海医院4.4