肿瘤化疗药物概述4

1、南京紫霄科技有限公司2012-10-10癌症化疗药物概述1.化疗抗癌作用机制2.化疗药物分类3.化疗药物使用原则4.肿瘤的耐药5.药物不良反应及防范6.化疗相关基因检测化疗抗癌作用机制 化疗药物治疗癌症的目的在于阻止癌细胞的增殖，侵润，转移，直至最终杀灭癌组织。 绝大部分化疗药物对正常细胞也有毒性，尤其是对代谢旺盛的细胞，如骨髓细胞，黏膜细胞，所以，选择有效药物，就是选择明显抑制或控制肿瘤细胞的生长，而对宿主毒性最小的药物。 目前的靶向药物，其形式是小分子抑制剂或特异性抗体，目标是癌细胞内或其微环境的特定靶点，对癌细胞的生长，侵润，转移有着重要作用，进行更有效的特异性选择性控制肿瘤生长，是未来

2、系统性抗癌药物的主流。化疗抗癌作用机制药物作用的几个重点方向：1.生物大分子的合成与功能；2.胞质结构和信号转导；3.细胞膜和相关膜表面受体的合成，表达和功能；4.癌细胞的生长环境化疗抗癌作用机制 目前大部分化疗药物和分子靶向药物的主要作用，是影响大分子（DNA,RNA,蛋白质）合成及功能； 理想模型是:1.每次化疗杀灭的癌细胞数量大于再增殖的数量; 2.假设所有肿瘤细胞对药物敏感性相同，药物进入肿瘤的难易程度和细胞敏感性不受部位和局部因素的影响，如血供和纤维化影响; 3.化疗过程中敏感度不变； 其实这三个假设都不成立，所以，很多病例化疗初期敏感，后期效果下降；化疗抗癌作用机制 肿瘤细胞在对数

3、生长期时，化疗效果最佳，尤其是抗代谢药物，在肿瘤细胞数量增加后，对正常调控因子完全或部分丧失反应，对药物抗拒也会增加，体积较大时，血供和氧合能力下降，从而导致敏感度下降； 如果在手术或放疗，减少肿瘤负荷以后，残留肿瘤细胞更多处于对数期，化疗敏感度会上升，这一点在乳腺癌，大肠癌，肾母细胞瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，头颈部肿瘤和骨肉瘤上，可以得到验证。 细胞生长周期 细胞周期（cell cycle）是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期与分裂期两个阶段。间期又分为三期、即DNA合成前期（ G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期），G1期S期G2期M期分裂间

4、期是物质准备和积累阶段，完成染色质中的DNA复制和相关蛋白质的合成。G0期：暂时离开细胞周期，停止细胞分裂，去执行一定生物学功能的细胞所处的时期。分裂期则是细胞增殖的实施过程。而分裂期通常分作分裂前期(Prophase)、前中期(Prometaphase)、中期(Metaphase)、后期(Anaphase)和末期(Telophase)5个阶段，在此期间进行细胞物质的平均分配并形成两个新的细胞。化疗抗癌作用机制细胞周期时相和细胞周期特异性：1.对于细胞周期特定时相作用最强的称为时相特异性药物：如G1期的门冬酰胺酶，氢化可的松；G1 /S期，抗代谢药Cladribine（默克克拉屈滨）；S期的抗

5、代谢类药物阿糖胞苷，氟尿嘧啶，吉西他滨（嘧啶衍生物），甲氨蝶呤（叶酸类似物），硫鸟嘌呤，氟达拉滨（嘌呤类似物），拓扑替康（拓扑异构酶抑制剂），羟基脲（替代尿素）；G2期的博来霉素，依托泊苷（拓扑异构酶II抑制剂），紫杉醇（微管聚合稳定剂），M期的长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨（有丝分裂抑制剂），Ixabepilone（施贵宝伊沙匹隆，与微管蛋白-tubulin结合的有丝分裂抑制剂）化疗抗癌作用机制时相特异性药物的适应证：1.单次杀灭细胞能力有限，增加剂量不能杀灭更多的细胞；2.延长给药时间或多次重复给药可以增加细胞生灭效应，维持血液中甚至细胞中的药物浓度；3.设法募集更多敏感时相细胞，提

6、高杀灭效果；化疗抗癌作用机制细胞周期特异性药物：只要细胞处于活化周期，药物就能够起作用。如烷化剂：苯丙酸氮芥，环磷酸铵-美法仑，白消安（磺酸盐类烷化剂）达卡巴嗪，顺铂，卡铂（金属盐），放线菌素D，柔红霉素，多柔比星，伊达比星（去甲氧基柔红霉素，其效价强度说柔红霉素的8倍,阿霉素的4倍）；细胞周期非特异性药物：氮芥类，卡莫司汀，洛莫司汀（亚硝基脲类）化疗药物分类按照药物结构和来源分类：1.烷化剂：化学结构中含有活泼的烷化基团，与生物大分子的不饱和基团发生烷化反应，杀死肿瘤细胞，如环磷酸胺，亚硝脲类；2.抗代谢药：化学结构与代谢物类似，竞争性抑制细胞增殖，如氟尿嘧啶，阿糖胞苷，甲氨蝶呤，巰嘌呤；3

7、.抗肿瘤抗生素：如放线菌素D，蒽环类，博来霉素，丝裂霉素和柔红霉素等；4.植物碱类：如长春碱，三尖杉植物碱，紫杉醇，鬼臼毒素，抑制有丝分裂；5.激素类：影响体内激素水平，抑制肿瘤增殖，如甲羟孕酮，他莫昔芬；6.杂类：铂类化疗药物使用原则1.选择单药最适用给药方案，发挥最大疗效：如阿糖胞苷一般是每次2g，连用三天；2.序贯疗法：根据细胞增殖动力学规律，对于生长比例较低的肿瘤，先用周期非特异性药物，大量杀灭癌细胞，待G0期细胞进入增殖周期后，再用周期特异性药物；3.联合用药：考虑到药物作用的靶部位和不同肿瘤细胞的动力学特征，选择作用于不同时期，机制不同，毒性尽可能不重复的药物，对不同靶部位同时作用

8、，以起到增效的效果，同时防止耐药克隆的形成。化疗药物使用原则联合化疗原则：1.尽量选择选择者毒性在性质上和时间上不同的药物，防止毒性的叠加，如需合用，需要评估预料中和预料外的毒性，如联合使用甲曲妥珠单抗（赫塞汀）和多柔比星会增加心脏毒性；2.对于已有的双药方案，加用其他药物时需要格外慎重，因为有可能出现不能耐受的毒性反应，导致严重并发症，有可能由于剂量的调整，导致抗癌效果下降；肿瘤的耐药1.肿瘤的耐药是指对某一特定药物，某一特定肿瘤和某一特定宿主所表现出的综合特征，该药物无法有效控制肿瘤；2.肿瘤对药物产生耐药是肿瘤和药物的相互选择过程；3.这些现象是肿瘤细胞在进化过程中，复杂的遗传学特征和癌

9、细胞改变的结果，其耐药有自然发生的，也有获得性的；4.化疗耐药包括三种基本类型，细胞动力学原因，生化原因，药理学原因。肿瘤的耐药 克服细胞动力学导致耐药的方法有：通过手术或化疗，减轻肿瘤负荷，采用作用于G0细胞的联合化疗，合理安排给药时间，加强时相性细胞的杀灭； 生化因素导致耐药，包括肿瘤组织不能转化药物为活性物质，肿瘤的微环境存在一些规避药物的底物，导致药物摄入减少，细胞内靶水平和结构改变，DNA损伤修复等，这些都是与若干基因的表达水平相关，也就是我们做个体化化疗方案的理论基础； 多药耐药，是指肿瘤不仅对相同类型的药物耐药，还对其他种类的药物交叉耐药，通常是由于药物外排增加导致，常常反映为一

10、些转运蛋白过度表达，在不同的肿瘤中，有着不同的蛋白和表达水平，辅助以钙通道阻滞剂，环孢素类，抗心律失常药物，有些已经获得好的疗效。肿瘤的耐药 药理学原因导致的耐药包括以下两种： 药物吸收不良或不稳定，排泄，分解增加以及药物的相互作用，导致血药浓度偏低，从而导致肿瘤耐药，这其实是个体遗传背景和生理状况所致药物利用度差异，需要根据患者遗传差异进行调整，这些通过检测个体的药理学差异而定。 还有一类是由于，药物不能运送到肿瘤细胞，如中枢神经系统，其药物需要具有脂溶性和低分子量的特征，需要选择合适的剂型和药物。药物不良反应及防范1.药物外渗：许多药物对组织产生化学刺激，引起化学性炎症，如红肿，形成水疱，

11、静脉炎，甚至坏死，溃疡，发疱剂为氮芥，放线菌素D，丝裂霉素，蒽环类，长春碱类，刺激剂常见是卡莫司汀，依托泊苷，替尼泊苷，达卡巴嗪等；2.预防及处理：静脉注射尽量选择近心侧静脉穿刺，避免手背及关节附近，或深静脉插管，如果出现外渗，停止输注，皮下注射生理盐水稀释，或以解毒剂注射；药物不良反应及防范1.胃肠反应：常表现为恶心，呕吐，腹泻，便秘及黏膜炎；2.呕吐：顺铂，达卡巴嗪，放线菌素D，环磷酰胺，卡铂，多柔比星，阿糖胞苷等可能引起较严重呕吐，可以用5-HT受体拮抗剂昂丹司琼类药物，加以地塞米松，或甲氧氯普胺（胃复安）加地塞米松，此类药物对乳腺癌病人禁忌；3.腹泻与便秘：抗代谢药伊立替康，氟尿嘧啶，

12、阿糖胞苷，放线菌素D，甲氨蝶呤等常引起腹泻，脱水，长春碱类常见便秘，严重者可以导致麻痹性肠梗阻，使用颠茄类，复方樟脑酊对症治疗；4.黏膜炎：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，放线菌素D等可能导致口腔炎，舌炎，食管炎，黏膜及胃肠道溃疡，适当掌握剂量与时间，可使用利多卡因15ml进食前含漱，加服维生素。药物不良反应及防范1.骨髓抑制：化疗最常见的重要限制性毒副反应，最先表现为白细胞下降，（粒细胞生存期最短为6-8h），血小板下降出现较晚，红细胞下降一般不明显；2.氨芥类，鬼臼毒素类，蒽环类，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，亚硝脲类，卡铂等骨髓抑制较重，长春新碱，博来霉素，门冬酰胺酶，顺铂较轻，大多数病人骨髓抑制出现快，恢复

13、也快，白细胞最低值出现在1-2W以后，约2-3W恢复，亚硝脲类，丝裂霉素，丙卡巴肼，白消安抑制慢，恢复也慢；3.通常白细胞3.5x109，血小板80.0 x109，不宜使用此类药物，避免出现骨髓功能障碍，并需要加强抗感染和防止出血。药物不良反应及防范1.肝脏毒性：抗癌药物及其代谢物，可引起肝细胞损伤，变性甚至坏死，胆汁淤积等，多见于已有活动性肝炎者，表现为一过性血清谷丙转氨酶升高，谷草转氨酶升高，或血清胆红素升高；2.大剂量甲氨蝶呤，门冬酰胺酶，阿糖胞苷，环磷酰胺，多柔比星，依托泊苷等，易引起肝损伤，长期服用甲氨蝶呤，可引起肝纤维化，肝硬化，大剂量放疗，化疗，可能引起肝静脉闭塞；3.全面了解患

14、者肝病史，评估肝功能，正确选择药物及剂量，结合保肝药物如葡萄糖，维生素，联苯双酯等。药物不良反应及防范1.心脏毒性：主要急性表现为窦性心动过速，心律失常，传导阻滞，ST段下降，T波低平，停药以后一般可逆，迟发的心脏毒性（用药后9-280D，中位数34-63D）表现为充血性心力衰竭，心肌纤维溶解，多柔比星的累计总剂量与心力衰竭有关；2.蒽环类如多柔比星，柔红霉素，表柔比星，大剂量环磷酰胺都有心脏毒性；3.全面评估患者心脏功能，加强心电图，尽早发现心脏损伤，正确掌握控制用药总累积量，及时进行抗心律失常治疗。药物不良反应及防范1.肺毒性：常呈隐匿，缓慢发展，可有咳嗽，呼吸短促，小水泡音，晚期可出现不

15、可逆肺纤维化；2.博来霉素，甲氨蝶呤可能发生急性肺毒性反应，发热，咳嗽，呼吸困难，肺弥漫性侵润，博来霉素肺毒性与总剂量有关，总量不能超过300mg，甲氨蝶呤与用药频率有关，建议间歇用药，环磷酰胺，丝裂霉素也会导致肺毒性。3.注意控制总剂量，密切观察呼吸道症状，使用泼尼松等皮质激素治疗；药物不良反应及防范1.肾及膀胱毒性：轻度损伤临床上表现为无症状血清肌酐升高，或轻度蛋白尿，镜下血尿，严重者出现尿少，无尿，肾衰竭，尿毒症；2.顺铂的主要限制性毒性是肾毒性，主要损伤肾小管，甲氨蝶呤在酸性环境下，沉淀于肾小管，引起肾功能障碍，异环磷酸胺代谢产生4-羟基代谢物，主要是丙烯醛，损伤尿路上皮，尤其是膀胱黏膜上皮。3.全面评估肾功能，顺铂单次剂量超过40mg/m2及大剂量甲氨蝶呤，需要充分水化，加以甘露醇及呋塞米利尿，使用环磷酰胺类，碱化尿道，加以泌尿道保护剂，注意药物间相互作用，头孢类，水杨酸类，磺胺类会降低肾脏排泄，而加强肾毒性。药物不