韩清锡慢性乙肝疾病进展的评价指标及治疗策略学习教案

1、会计学1韩清锡慢性乙肝疾病进展的评价指标及治韩清锡慢性乙肝疾病进展的评价指标及治疗策略疗策略第一页，编辑于星期三：五点 四分。乙肝疾病的自然史乙肝疾病的自然史免疫逃避免疫逃避HBeAg+veHBeAgve ALTHBV-DNA无活动携带者状态无活动携带者状态HBeAg阴性阴性慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期治疗治疗治疗治疗监测监测监测监测109-10 cp/ml107-8 cp/ml 1045 cp/ml第1页/共43页第二页，编辑于星期三：五点 四分。Torresi et al. Gastroente

2、rology. 2000; 118:S83S103Fattovich et al. Hepatology 1995; 21:7782Perrillo et al. Hepatology 2001; 33:424432肝癌肝癌 (HCC)(HCC)肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭慢性感染慢性感染肝移植肝移植30%30%5%-10%5%-10%23%23%在在5 5年内年内急性恶化急性恶化第2页/共43页第三页，编辑于星期三：五点 四分。第3页/共43页第四页，编辑于星期三：五点 四分。第4页/共43页第五页，编辑于星期三：五点 四分。第5页/共43页第六页，编辑于星期三：五点 四分。第6页/共4

3、3页第七页，编辑于星期三：五点 四分。第7页/共43页第八页，编辑于星期三：五点 四分。随访年数随访年数肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率 (%(%受试者受试者) )Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)(N=

4、3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相关风险系数相关风险系数 (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第8页/共43页第九页，编辑于星期三：五点 四分。R.E.V.E.A.LR.E.V.E.A.L研究研究: : Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686第9页/共43页第十页，编辑于星期三：五点 四分。#300106HBV DNA copies/mL#105106

5、所有分析患者人群所有分析患者人群 (n=3,582)#肝硬化调整后相对危险度肝硬化调整后相对危险度 (95% CI) (95% CI) *Cox proportional hazards regression analysis. Risk relative to HBV DNA 300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.#p 0.001#HBeAgHBeAg(-), (-), 正常正常 ALT ALT 患者人群患者人群(n=2,923)#300106

6、HBV DNA copies/mL1051066.65.62.51.4024681012141618#p 0.0016.55.62.51.4024681012141618Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.第10页/共43页第十一页，编辑于星期三：五点 四分。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95第11页/共43页第十二页，编辑于星期三：五点 四分。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95第

7、12页/共43页第十三页，编辑于星期三：五点 四分。1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间（年）生存时间（年）低低HBV DNA HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL 高高HBV DNAHBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803第13页/共43

8、页第十四页，编辑于星期三：五点 四分。第14页/共43页第十五页，编辑于星期三：五点 四分。第15页/共43页第十六页，编辑于星期三：五点 四分。第16页/共43页第十七页，编辑于星期三：五点 四分。第17页/共43页第十八页，编辑于星期三：五点 四分。第18页/共43页第十九页，编辑于星期三：五点 四分。效益效益风险风险病人的年病人的年龄龄和意愿和意愿疗疗程程HBV基因型基因型 合并症合并症花花费费获获得持得持续应续应答的机率答的机率肝病肝病严严重程度重程度不良反不良反应应耐耐药风险药风险具体情况具体分析具体情况具体分析第19页/共43页第二十页，编辑于星期三：五点 四分。1. Lok, M

9、cMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)第20页/共43页第二十一页，编辑于星期三：五点 四分。时间时间直接抗病毒和以免疫直接抗病毒和以免疫为为基基础础的治的治疗疗方案的治方案的治疗终疗终点不点不同同第21页/共43页第二十二页，编辑于星期三：五点 四分。第22页/共43页第二十三页，编辑于星期三：五点 四分。代偿肝硬化代偿肝硬化肝细胞癌肝细胞癌死亡死亡失代偿肝硬化失代偿肝硬化5年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年发生率3%11. 中国慢性乙肝防治指南20052. EASL International Consensus Confere

10、nce on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25每年发生率2-8%2第23页/共43页第二十四页，编辑于星期三：五点 四分。1 13 32 24 45 50 02020404060601001008080 慢性活动慢性活动性肝炎伴性肝炎伴 肝肝硬化硬化失代偿肝硬化失代偿肝硬化2 214%14%55%55%0 01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-

11、5 肝硬化的结局肝硬化的结局( (慢性乙肝肝硬化的五年生存率慢性乙肝肝硬化的五年生存率) )第24页/共43页第二十五页，编辑于星期三：五点 四分。需求。需求。中国乙肝防治指南中国乙肝防治指南: :肝硬化的治疗目标肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357第25页/共43页第二十六页，编辑于星期三：五点 四分。慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357第26页/共43页第二十七页，编辑于星期三：五点 四分。肝硬化肝硬化HBeAgHBeA

12、gHBV DNAHBV DNA治疗策略治疗策略代偿性代偿性阳性或阴性不可测 104观察如果ALT升高，则考虑治疗阳性或阴性104 初始治疗可用 LAM、AVD、ETV、或LdT(LAM和LdT由于高耐药发生率而不作为优先选择)失代偿失代偿性性阳性或阴性不可测可测肝移植和移植中心协作治疗，推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV。转到肝移植。第27页/共43页第二十八页，编辑于星期三：五点 四分。素禁用；素禁用；中国乙肝防治指南中国乙肝防治指南: :肝硬化抗病毒药物治疗肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483

13、57第28页/共43页第二十九页，编辑于星期三：五点 四分。第29页/共43页第三十页，编辑于星期三：五点 四分。Chang T-T, et al. NEJM 2006; 354:10001010; Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1) 267A268A (abstract 181); Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Marcellin P,

14、et al. NEJM 2003;348:808816; Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42( Suppl. 2):31 (abstract 73); Lau G, et al. NEJM 2005; 352:28822695.Peg IFN# 拉米夫定拉米夫定* 阿德福韦阿德福韦 替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦* 患者比例（患者比例（%）*对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究*不可测不可测 300拷贝拷贝/mL，2年累积数据；年累积数据； 不可测不可测 300拷贝拷贝/mL不可测不可测 *1年年 400拷贝拷贝

15、/ 2年年 1000拷贝拷贝/mL; #不可测不可测 400拷贝拷贝/mLN/A1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年HBV DNAHBV DNA抑制：抑制：治疗核苷初治治疗核苷初治HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者1 1年和年和2 2年疗效比较年疗效比较* *第30页/共43页第三十一页，编辑于星期三：五点 四分。*对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究*不可测不可测300拷贝拷贝/mL，2年累积数据；年累积数据； 不可测不可测300拷贝拷贝/mL不可测不可测 *1年年 400拷贝拷贝/mL / 2年年 1000拷贝拷贝/mL; #不可测

16、不可测 400拷贝拷贝/mLLai CL, et al. NEJM 2006; 354:10111020; Lai C-L, et al. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21(suppl 1): A31. (Abstract 97). Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800807; Hadziy

17、annis SJ, et al. NEJM 2005;352:26732681; Marcellin P, et al. NEJM 2004;348:12061217Peg IFN# 拉米夫定拉米夫定* 阿德福韦阿德福韦 替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦* 患者比例患者比例 (%)N/A1年年 2年年1年年 2年年1年年 2年年1年年 2年年1年年 2年年HBV DNAHBV DNA抑制：抑制：治疗核苷初治治疗核苷初治HBeAg(HBeAg(- -) )患者患者1 1年和年和2 2年疗效比较年疗效比较* *第31页/共43页第三十二页，编辑于星期三：五点 四分。核苷初治核苷初治HBeAg(+)

18、1,4 核苷初治核苷初治HBeAg(-)2,5ETV (n=354) LVD (n=355)ETV (n=325) LVD (n=313)ETV (n=141) LVD (n=145)LVD-失效失效HBeAg(+)3,6患者比例患者比例1.Chang et al, NEJM 2006; 354:1001-104. de Man et al, ISVHLD 2006, Paris, 1-6 July 20062.Lai et al, NEJM 2006;354:1011-205. Lai et al, Shanghai-HK ILC, Shanghai, 25-28 March 20063.S

19、herman, et al. Gastroenterology 2006; 130;2039-496. Yurdayin et al, EASL 2006, Paris, 26-30 Apr, 2006p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.00014848周和周和9696周时患者达到周时患者达到HBVHBV DNA 300 DNA 300拷贝拷贝/mL/mL的情况的情况第32页/共43页第三十三页，编辑于星期三：五点 四分。p 0.0001 p 0.0001 p 0.0001 LVDETV第33页/共43页第三十四页，编辑于星期三：五点 四分。*72周时（

20、结束治疗后周时（结束治疗后6个月随访）；个月随访）；通过最后一次观察（治疗过程中和治疗结束后通过最后一次观察（治疗过程中和治疗结束后6个月）个月）Lau G, et al. NEJM 2005; 352: 26822695.Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl 1) 267A268A (abstract 181). Marcellin P, et al. J Hepatol 2005; 42:3132 (Abstract 73).Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract

21、91). *对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究020406080HBeAg血清转换的患者比例血清转换的患者比例(%)3031262932Peg IFN* 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦阿德福韦替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦 HBeAgHBeAg血清转换：治疗核苷初治血清转换：治疗核苷初治HBeAg(+)HBeAg(+)患患者者2 2年疗效比较年疗效比较* *第34页/共43页第三十五页，编辑于星期三：五点 四分。HBeAg(+)*对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究Peg IFN 48周周拉米夫定拉米夫定 48周周阿德

22、福韦阿德福韦 48周周替比夫定替比夫定 52周周020406080恩替卡韦恩替卡韦 48周周5362387265组织学改善组织学改善* 72周时肝活检周时肝活检Lok A, et al. Hepatology 2007;45(2):507-539 患者比例患者比例 (%)肝脏组织学改善：治疗核苷初治肝脏组织学改善：治疗核苷初治HBeAg(+)HBeAg(+)患患者者1 1年疗效比较年疗效比较* *第35页/共43页第三十六页，编辑于星期三：五点 四分。HBeAg(-)*对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究Peg IFN 48周周拉米夫定拉米夫定 48周周阿

23、德福韦阿德福韦 48周周替比夫定替比夫定 52周周020406080恩替卡韦恩替卡韦 48周周6461487067组织学改善组织学改善* 72周时肝活检周时肝活检Lok A, et al. Hepatology 2007;45(2):507-539 患者比例患者比例 (%)肝脏组织学改善：治疗核苷初治肝脏组织学改善：治疗核苷初治HBeAg(-)HBeAg(-)患患者者1 1年疗效比较年疗效比较第36页/共43页第三十七页，编辑于星期三：五点 四分。对阿德福韦的基因耐药率对阿德福韦的基因耐药率30311182902040608010012345Year of treatment耐药发生累积可能性耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因耐药率对拉米夫定的基因耐药率2234655716502040608010012345耐药发生率耐药发生率 (%)Year of treatment恩替卡韦基因耐药发生率恩替卡韦基因耐药发生率10204060801001234Year of treatment耐药发生累积可能性耐药发生累积可能性(%)1%1%1%5020406080100Year of treatment耐药累积发生率耐药累积发生率(%)替比夫定由于基因耐药而导致的替比夫定由于基因耐药而导致的病