合成药物工艺研究

1、会计学1合成药物工艺研究合成药物工艺研究第1页/共162页2022-6-252CO2MeCO2MeOMeFGICO2MeCO2MeOMeOMeCO2MeCO2Me+CH2BrOMeCHO+Ph3PWittig肉 桂 醛第2页/共162页32022-6-25OMeCO2MeCO2MeOMeCO2MeCO2Me氧 化CH3OHCH2BrOMe1.2.3.Ph3P碱PhCHO1.Me2SO4,或2. Br2,光+OMeCO2MeCO2MeOMe第3页/共162页2022-6-254250ml单口圆底烧瓶中加入2g3，4，5-三羟基苯甲酸（没食子酸），无水碳酸钾12g，硫酸二甲酯8ml和丙酮50ml，

2、充分搅拌回流反应4个半小时。滤除碳酸钾，蒸馏除去丙酮，加入50ml水和50ml乙醚，分取有机层，再依次用氨水（5ml*2），水（10ml），5%盐酸（10ml*2），水（5ml）洗，加入3g无水硫酸钠干燥，蒸馏除去乙醚，自然结晶，干燥。第4页/共162页2022-6-255HOHOHOCOOHK2CO3H3COH3COH3COCOOCH3+2 (CH3)2SO4+ 2H2SO4第5页/共162页2022-6-256第6页/共162页2022-6-257第7页/共162页2022-6-258主 要 内 容第8页/共162页2022-6-259第9页/共162页2022-6-2510第10页/共1

3、62页2022-6-2511第11页/共162页2022-6-2512第12页/共162页2022-6-2513第13页/共162页2022-6-2514第14页/共162页2022-6-2515第15页/共162页2022-6-2516第16页/共162页2022-6-251722OHZRCHkdtZRCHd第17页/共162页2022-6-2518HHHBrOH-+COHBrHHHCOHHHHC+Br-慢过渡态快 亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所需要消

4、耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生成产物，这一过程进行的很快。第18页/共162页2022-6-2519第19页/共162页2022-6-2520bBaAACkCdtdC第20页/共162页2022-6-2521kCdtdC/BACkCdtdC/第21页/共162页2022-6-2522kdtdC/第22页/共162页2022-6-2523CH3COOH + C2H5OHCH3COOC2H5 + H2Ok

5、1k2t0CACBtCA-xCB-xxx正 反 应速 度 k1CA-xCB-x逆 反 应速 度 k2x2dxdt=k1CA-xCBx-k2x2 正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。第23页/共162页2022-6-2524第24页/共162页2022-6-2525ClClNO2ClNO2+HNO3+H2OH2Ok1k2)()(21yxbyxakdtdyyxbyxakdtdx第25页/共162页2022-6-2526第26页/共162页2022-6-2527如何选用配料比 增加反应的浓度 可逆

6、反应: 增加反应物； 不可逆反应: 可根据经济效益进行增减； 主副反应: 增加主反应的用量，抑制副反应； 可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。 BACK第27页/共162页2022-6-2528第28页/共162页2022-6-2529NHCOCH3NHCOCH3SO3HNHCOCH3SO2ClHOSO2ClHOSO2ClHOSO2ClH2SO4ASC第29页/共162页2022-6-2530CH2CH3ClONHClCH3NHClCH2CH3ClOOClCH3HCHO, NH4ClH+2HCHO主 反 应副 反 应对 氯 甲 基苯 乙 烯酸性重排平行反应，增加氯化铵用量第30页/共1

7、62页2022-6-2531CH2CH2CH2CH2CH2CH2C2H5(C2H5)2(C2H5)n, AlCl3, AlCl3, AlCl3控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用第31页/共162页2022-6-2532第32页/共162页2022-6-2533溶剂的作用 使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。 不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。第33页/共162页2022-6-2534第34页/共162页2022-6-2535第35页/共162页2022-6-2536第36页/共162页2022-6-2537NOC6H2(NO2)3C6H5C6H5N

8、OC6H2(NO2)3C6H5C6H5ONC6H2(NO2)3C6H5C6H5+慢其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。利于反应。 溶剂中反应速度：溶剂中反应速度：C C2 2HH4 4ClCl2 2CHClCHCl3 3CC6 6H H6 6 介电常数介电常数 10.7 5.0 2.2810.7 5.0 2.28 正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。过程中，物

9、质放出热量而降低位能。 第37页/共162页2022-6-2538活化络合物溶剂化，活化络合物溶剂化，反应活化能降低反应活化能降低E1HE2反应物位能反应进程第38页/共162页2022-6-2539E1HE2反应物位能反应进程反应物溶剂化，反反应物溶剂化，反应活化位能增高应活化位能增高第39页/共162页2022-6-2540第40页/共162页2022-6-2541（AB-）s（A+)g +(B-)g(A+)solv +(B-)solv晶格能溶解热溶剂化能溶剂化能晶格能， 放热溶剂化能 EtOH THF Et2O PhH反式增加C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C2H5CHO+(C6

10、H5)3P=CHCH2CH3+順 式反 式DMF，96PhH, 100%第46页/共162页2022-6-2547ORNHOOCHCH2PhNH2COOCH3+RNHCHCH2COOHCONHCHCH2PhCOOCH3RNHCHCH2CONHCHCH2PhCOOHCOOCH3采用非极性溶剂（1，2二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）在低浓度下（0.02mol/L)反应，分子内氢键明显， 异构体收率可提高到85；但是如加入三乙胺，则异构体的收率明显降低。第47页/共162页2022-6-2548ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC 在溶液中，开链1，3二羰基化合物实际上完全烯醇式为順式烯醇式

11、B，这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。第48页/共162页2022-6-2549第49页/共162页2022-6-2550第50页/共162页2022-6-2551第51页/共162页2022-6-2552第52页/共162页2022-6-2553第53页/共162页2022-6-2554第54页/共162页2022-6-2555第55页/共162页2022-6-2556第56页/共162页2022-6-2557第57页/共162页2022-6-2558第58页/共162页2022-6-2559第59页/共162页2022-6-2560第60页/共162页2022-6-2561第61页/共1

12、62页2022-6-2562第62页/共162页2022-6-2563第63页/共162页2022-6-2564第64页/共162页2022-6-2565第65页/共162页2022-6-2566n第66页/共162页2022-6-2567第67页/共162页2022-6-2568第68页/共162页2022-6-2569第69页/共162页2022-6-2570第70页/共162页2022-6-2571第71页/共162页2022-6-2572第72页/共162页2022-6-2573第73页/共162页2022-6-2574第74页/共162页2022-6-2575第75页/共162页20

13、22-6-2576FFFBAlClClCl. .第76页/共162页2022-6-2577第77页/共162页2022-6-2578H O HNHHH第78页/共162页2022-6-2579第79页/共162页2022-6-2580第80页/共162页2022-6-2581第81页/共162页2022-6-2582第82页/共162页2022-6-2583第83页/共162页2022-6-2584第84页/共162页2022-6-2585第85页/共162页2022-6-2586第86页/共162页2022-6-2587第87页/共162页2022-6-2588第88页/共162页2022-

14、6-2589第89页/共162页2022-6-2590第90页/共162页2022-6-2591第91页/共162页2022-6-2592第92页/共162页2022-6-2593第93页/共162页2022-6-2594第94页/共162页2022-6-2595第95页/共162页2022-6-2596第96页/共162页2022-6-2597第97页/共162页2022-6-2598 中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设

15、备等外部条件的不同而改变。因此，中试放大很重要。第98页/共162页2022-6-2599实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：1 小试收率稳定，产品质量可靠。2 造作条件已经确定，产品，中间体和原料的分析检验方法已确定。3 某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。4 进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。5 已提出原材料的规格和单耗数量。6 已提出安全生产的要求。第99页/共162页2022-6-25100中试放大的概念中试放大的概念 由原料到成品之间的各个相互连接的单元由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质量监控是生产工艺过程，一个操作

16、过程及其质量监控是生产工艺过程，一个产品由若干个车间线完成生产。由具有直接关产品由若干个车间线完成生产。由具有直接关系的单元操作的次序、条件组成了工艺过程，系的单元操作的次序、条件组成了工艺过程，辅助过程包括动力供应、原料供应、包装、储辅助过程包括动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。将实验室和中试车间试验取运、三废处理等。将实验室和中试车间试验取得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过程就是放大（程就是放大（Scale upScale up）。工艺的放大包括实）。工艺的放大包括实验室、中试工厂（车间）和生产车间验室、中试工厂（车间）和生产车间3

17、3个步骤。个步骤。第100页/共162页2022-6-25101制药工艺过程的开发研究包括以下内容：制药工艺过程的开发研究包括以下内容：（1 1）实验室小试：在实验室规模的条件下进）实验室小试：在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律，行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律，考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试做技术准备。要求成本估算等。目的是为中试做技术准备。要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。半成品、中间品、原

18、料等建立相应的分析方法。第101页/共162页2022-6-25102（2 2）中试放大：把实验室小试研究）中试放大：把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大确定的工艺路线与条件，放大5050100100倍的中等规模，进行工艺试验，倍的中等规模，进行工艺试验，工业化生产考查、优化，包括产品质工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定最量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件。目的是为车间设计、施佳操作条件。目的是为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求与工安装、中间质控，制定质量要求与规程提供数据和资料。规程提供数据和资料。第102页/共162页2022-6-251

19、03（3 3）制定生产工艺：在大型设备）制定生产工艺：在大型设备和车间投入生产，试制若干批号后，和车间投入生产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。制定出生产工艺规程。第103页/共162页2022-6-25104中试放大内容中试放大内容中试放大的内容是研究在一定规模设备中的中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。决或尚未发现的问题。1 1、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生产、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生产工艺流程。工

20、艺流程。2 2、工艺条件限度实验与过程优化控制。、工艺条件限度实验与过程优化控制。3 3、原辅料和中间体质量控制。、原辅料和中间体质量控制。第104页/共162页2022-6-25105中试放大的方法有：中试放大的方法有：经验放大经验放大经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。经验放大是基于空半定性的，是简单和粗放的定量。经验放

21、大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量间、单位体积反应器所生产的产品量( (或处理的原料量或处理的原料量) )是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。经验放大的原即可求得放大反应所需反应器的容积。经验放大的原则有：则有：第105页/共162页2022-6-251061 1、几何相似放大。按反应器各部件的几何、几何相似放大。按

22、反应器各部件的几何尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大体积的倍数。当体积放大1010倍时，反应器倍时，反应器的高度和直径均放大。的高度和直径均放大。2 2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学反应器的放大准则。反应器的放大准则。3 3、恒定体积氧传质系数放大。、恒定体积氧传质系数放大。4 4、恒定空气线速度放大。、恒定空气线速度放大。5 5、恒定体积的空气流量放大。、恒定体积的空气流量放大。6 6、恒定搅拌器叶尖速度放大。、恒定搅拌器叶尖速度放大。7 7、恒定混合时间放大。、恒定混合时间放大。第10

23、6页/共162页2022-6-25107 采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。由反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。由于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与中间于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与中间体种类繁多，化学动力学方面的研究往往又不够充体种类繁多，化学动力学方面的研究往往又不够充分，因此难于从理论上精确地对反应器进行

24、计算。分，因此难于从理论上精确地对反应器进行计算。反应器的放大问题还没有解决，主要采用经验放大。反应器的放大问题还没有解决，主要采用经验放大。据统计，实际放大过程中应用最多的是体积氧传质据统计，实际放大过程中应用最多的是体积氧传质系数相同的放大。系数相同的放大。第107页/共162页2022-6-25108在放大过程中，称放大后的试验在放大过程中，称放大后的试验(或生产或生产)规模与放规模与放大前规模之比为大前规模之比为放大系数放大系数。比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等等。等等。例如：例如：（1）实验室每小时投料量）实验室每小时投料量2

25、0g，中试试验每小时投，中试试验每小时投料料lkg，放大系数为，放大系数为l0002050。（2）中试试验装置年生产能力）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业，欲建立工业装置年产能力装置年产能力20t，放大系数为，放大系数为200000l00200。近年也出现以近年也出现以反应器特征尺寸比反应器特征尺寸比为放大系数的说法。为放大系数的说法。 第108页/共162页2022-6-25109确定放大系数，要依据确定放大系数，要依据化学反应的类型化学反应的类型，放大理论的成熟程度放大理论的成熟程度，对所研究过程规，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经验等等而定。律的掌握程度以及研究

26、人员的工作经验等等而定。一般对于一般对于气相反应，取较高放大系数气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的性质研究较多，对其，主要是由于对气体的性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。流动、传递规律也掌握较好。对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的放大依据更模糊。对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的放大依据更模糊。对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难，甚至只能按对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难，甚至只能按1050倍进行放大。倍进行放大。放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和实测数据，加上开发放大过程缺乏依据时，

27、只能依靠小规模试验成功的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程者的经验，不断适当加大实验的规模修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器的规律。这种放大方法，称为和化学反应器的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大逐级经验放大。第109页/共162页2022-6-25110逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常采用。逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常采用。优点：优点：每次放大均建立在实验基础之上，至少经每次放大均建立在实验基础之上，至少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。历一次中试实验工厂，可靠程度高。缺点：缺点：缺乏理论指导，对

28、放大过程中存在的问题缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法。因放大系数不可能太高，开很难提出解决方法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。置，开发成本高。第110页/共162页2022-6-25111相似模拟放大相似模拟放大根据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等根据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因素，用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第素，用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第一定律，系

29、统相似时同一相似准数的数值相同，计一定律，系统相似时同一相似准数的数值相同，计算后，进行放大。已成功应用于各种物理过程，但算后，进行放大。已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。在反应器中，化学反应过程和生化反应有一定困难。在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似相反应相似是不可能的。质相似相反应相似是不可能的。第111页/共162页几何相似几何相似 经验放大方法经验放大方法第112页/共162页搅拌功率相同搅拌功率相同

30、经验放大方法经验放大方法第113页/共162页搅拌功率相同搅拌功率相同经验放大方法经验放大方法第114页/共162页几何相似几何相似 经验放大方法经验放大方法第115页/共162页等氧传质系数等氧传质系数经验放大方法经验放大方法第116页/共162页经验放大方法经验放大方法第117页/共162页相似模拟放大相似模拟放大 中试放大的基本方法中试放大的基本方法第118页/共162页时间常数法时间常数法 相似模拟放大相似模拟放大第119页/共162页数学模拟放大数学模拟放大 中试放大的基本方法中试放大的基本方法第120页/共162页应用应用 数学模拟数学模拟第121页/共162页2022-6-251

31、22数学模拟放大数学模拟放大数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。建立数结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。建立数学模型的方法有导师型、无导师型和混合型。影响学模型的方法有导师型、无导师型和混合型。影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。对数学模型，

32、进行数学描述，从而得到数学模型。对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。行高倍数放大，缩短放大周期。第122页/共162页2022-6-25123 数学模拟进行工程放大，主要取决于预数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备的行为的数学模型的可靠性。比较测大设备的行为的数学模型的可靠性。比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的数据，对模型进行修

33、正，可提高数学模型的可靠性。精确的模拟需要大量的基础研究工可靠性。精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向。展方向。第123页/共162页2022-6-25124第124页/共162页2022-6-251251 1 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再出难以解决

34、的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。按新路线进行中试放大。2 2 设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。备材质的选择问题尤应注意。3 3 搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌

35、速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。和确定适用的搅拌速度。第125页/共162页2022-6-25126第126页/共162页2022-6-251276 6 进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。各个物料投量量的总和是物料衡算

36、必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。化学成分要进行分析方法的研究。7 7 原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。为原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。第127页/共162页2022-6-2512

37、88 8 原材料中间体质量标准的制订。小试中质原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。完善。9 9 消耗定额，原材料成本，操作工时与生产消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装

38、完毕。如试产合格和短期设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产试产 稳定即可制订工艺规程，交付生产。稳定即可制订工艺规程，交付生产。第128页/共162页2022-6-25129中试和试生产的准备工作及应注意的问题中试和试生产的准备工作及应注意的问题 一、一、 设备的选择和工艺管路的改造：设备的选择和工艺管路的改造： 1 1、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅材质与工艺介质的适应性，是否

39、耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。拌速度是否符合要求。 2 2、 物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。如何防止跑料、凝固和堵塞等。 3 3、 物料的计量和加料的方法，如滴加如何有效控制？物料的计量和加料的方法，如滴加如何有效控制？ 4 4、 反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。液分离器，安装回流管。 5 5、 离心，压滤等分离条件是否满足？离心，压滤等分离条件是否满足？ 根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应根据以上情况

40、和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。性改造。第129页/共162页2022-6-25130 二、二、 投料前的准备：投料前的准备： 1 1、 对设备，尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设对设备，尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保温。温。 2 2、 做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交系，防止

41、产生交* *污染和确保有序的工作。污染和确保有序的工作。 3 3、 根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。 4 4、 计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。 5 5、 生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。要求。 6 6

42、、 物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。采取避免沉积的措施。第130页/共162页2022-6-25131 7 7、 各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。 8 8、 写好操作规程和安全规程。写好操作规程和安全规程。 9 9、 对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制对职工进

43、行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。施）。进行安全培训和劳动保护培训。1010、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。络方法。1111、做好应急措施预案和必要的准备工作。、做好应急措施预案和必要的准备工作。第131页/共162页2022

44、-6-25132生产过程的注意事项：生产过程的注意事项： 1 1、 严格按操作规程、安全规程操作，严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。须有充分的小试作基础。 2 2、 严格控制反应条件如温度，严格控制反应条件如温度，PHPH值等，值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）法） 3 3、 注意中试，试生产温度计的传热敏注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，感度与小试不一

45、样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。应提前预计到这一点进行有关操作。 第132页/共162页2022-6-251334 4、 真空系统出现漏气如何检查和应急处理，真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5 5、 突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，和启用备用电源，N2N2保护等）保护等） 6 6、 注意生产中的放大效应，一般应逐步放注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进

46、度，否则大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达欲速而不达”，要循序渐进。要循序渐进。 7 7、 由于不可预计因素和放大效应的存在，由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。制度。第133页/共162页2022-6-25134 8、 对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。 9、 每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判

47、断。第134页/共162页2022-6-251351010、正确选择后处理方法。进行萃取、正确选择后处理方法。进行萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方小试进行后处理时就应考虑到这几方面。面。第135页/共162

48、页2022-6-25136安全问题：安全问题： 1 1、充分的小试是中试和试生产成功的保证，小试、充分的小试是中试和试生产成功的保证，小试多化力气，多设想各方面在中试、生产时的实施方多化力气，多设想各方面在中试、生产时的实施方法和可操作性，考虑得越仔细，越周到，中试、试法和可操作性，考虑得越仔细，越周到，中试、试生产就会越顺利，不会出现生产事故和安全事故。生产就会越顺利，不会出现生产事故和安全事故。 2 2、技改动火的安全是安全工作的关键，由于多项、技改动火的安全是安全工作的关键，由于多项目在同一车间，这个项目在技改，其他项目在生产，目在同一车间，这个项目在技改，其他项目在生产，或同一系统中前一产品生产过，现改产另一产品，或同一系统中前一产品生产过，现改产另一产品，或由于某一问题未事先考虑到中途进行技改。不管或由于某一问题未事先考虑到中途进行技改。不管哪种情况，凡能移到车间外进行动火的一定要拆出哪种情况，凡能移到车间外进行动火的一定要拆出去动火，尽量避免在车间内动火，不