肿瘤免疫逃逸机制研究进展(高级细胞生物学作业)原创、重复率低于20%

1、肿瘤免疫逃逸机制的研究进展 课程：高级细胞生物学 任课教师：XX 教授 指导教师：XX 教授 学生：XX 学号：XXX 班级：预防兽医2014年12月8肿瘤免疫逃逸机制的研究进展摘要：肿瘤免疫逃逸（Tumor Escape）是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。机体具有多种抗肿瘤免疫机制，但是肿瘤仍然能在机体内发生发展和转移是因为肿瘤能够产生免疫抑制因子：改变其表面抗原，通过Fas/Fasl反击机体的免疫等方法来逃避机体的免疫监视，发生免疫逃逸等。本文对肿瘤的免疫逃逸机制研究现状作一简单综述。关键词：肿瘤；免疫；逃逸机制；研究进展Advances

2、in Tumor Mechanism of Immune EscapeAbstact：Tumor escape means that tumor cells escape from the identify and attack of organism immune by various ways, so that it can survive and proliferate inner body. Body has multifarious methods to detect tumor, but tumor can develop and transform in body, t

3、hat because of the suppressive effection caused by immune factors: change the surface antigen, by Fas/Fasl counterattek and so on, to escape from the immune monintor of body. This study is based on the current situation of tumor mechanism of immune escape.Key words：tumor；immune；escape；advances引

4、言：肿瘤是目前威胁人类健康的最严重的疾病之一。Thomas和Burnet1提出免疫监视学说以来，人类科学家多年来一直致力于肿瘤学和免疫学的相关科学研究。机体存在多种精密的免疫监督机制以发挥和控制机体的抗肿瘤作用，包括特异性和非特异性的免疫机制、细胞和体液的免疫机制均发挥重要的作用，但即使有如此严密的控制机制，肿瘤仍可于体内发生并持续发展或转移，这证实肿瘤具有某种逃避免疫监视的功能。 肿瘤细胞有多种途径以逃避机体免疫系统的监视，主要包括：第一，肿瘤诱导抗原呈递的信号减弱；第二，免疫抑制因子上调，补充参与免疫抑制网络调节的细胞（细胞调节主要有调节性T细胞、骨髓的抑制性细胞、特殊的成熟以及不成熟的调

5、节性树突状细胞的亚群）；第三，向共刺激信号的激活和Fas系统的反击也是肿瘤逃避免疫杀伤的基本手段。 肿瘤细胞在发生发展的过程中，由于突变等因素造成一些新抗原的表达，这些表达产物作被作为外源物，从而被机体的免疫系统识别和杀伤，使机体具有抵抗肿瘤的能力。肿瘤在人体免疫功能作用下仍然可以发生继而转移，该现象表明肿瘤具有其本身特有的保护机制。当机体发生肿瘤时，肿瘤细胞可以凭借多种方式逃避免疫系统的监控而分裂生长，这就是肿瘤的免疫逃逸。1. 抗原提呈细胞的抗原识别加工提呈障碍1.1 MHC分子表达异常1.1.1 MHC I类分子异常为逃避免疫识别，肿瘤细胞采取不同的机制，包括修饰、下调或是降解细胞表面抗

6、原。多数肿瘤细胞表面MHG I类分子存在表达下降或缺失情况。肿瘤细胞MHC I类的改变，会导致对免疫应答刺激信号的反应产生障碍，影响MHC抗原肽-TCR三元体结构的形成，MHC I类分子以及抗原加工提呈相关因子的改变，对肿瘤免疫应答第一信号的产生有直接影响2，3。HLA-I类存在于人类，抗原表达下降是细胞由正常向异常转化的过程，其下降的程度与肿瘤的恶性程度及转移呈正相关关系。肿瘤细胞HLA-I类抗原的缺失或变异，使其不能被T细胞识别，从而肿瘤得以逃逸，使其能在机体多重免疫监视下发生发展4。近年来有发现报道称，NK细胞表面存在着可识别MHC分子的杀伤抑制性受体(KIR)和触发性受体(KAR)，K

7、IR包括属于免疫球蛋白超家族(IgSF)的p58、p70、p140等分子和属C型凝集素超家族的cD94NKG2A等，分别识别不同的HLA位点或等位基因5。1.2抗原加工途径缺陷或改变 为了逃避免疫识别,肿瘤细胞采取了不同的机制，包括修饰、下调或完全失去细胞表面抗原。为阻断CTL信号,肿瘤细胞通过失去白细胞上的抗原I类分子或改变表达使肿瘤抗原呈递发生异常，从而对CTL产生耐受。当某一种肿瘤细胞丢失一种能被CTL细胞识别的等位基因时，CTL不能对其发挥杀伤作用，同时，但癌细胞表达的其它等位基因能被NK细胞识别，传递阴性信号，导致NK细胞不对其发挥作用。某些肿瘤细胞可表达非经典的HLA I类分子，比

8、如HIA-G和HLA-E。肿瘤的抗原分为肿瘤特异性抗原以及和肿瘤相关抗原，肿瘤特异性抗原由细胞在癌变过程中的基因产生，与正常细胞表面蛋白的差异较小，甚至仅个别蛋白质一级结构的部分氨基酸不同，且表达量通常不高，故其免疫原性非常弱，难以诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答6。肿瘤相关抗原指存在于肿瘤组织，其在细胞中表达量远远超过正常细胞的表达量，包括胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等7。肿瘤细胞的免疫原性尤其是其抗原的表达量和表达水平情况与机体的抗肿瘤反应有着相当密切的关系。同时在免疫攻击的压力之下，肿瘤细胞的抗原性以及反应性也可进一步发生着变化。2. 免疫抑制因子2.1白细胞介素(IL)2.

9、1.1 IL-10 在肿瘤形成初期，IL-l0主要由肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)及肿瘤细胞产生，后期则主要由肿瘤细胞产生，IL-10可阻止或抑制抗原递呈细胞。诱导其表面HLA-I、类分子、CD80、CD86、CD40、CD54等出现低表达或不表达现象8。直接或通过功能性缺陷型APC使CTL处于免疫无能的状态之下，此类无能的T细胞可以产生TGF-，加重免疫抑制状态直接或通过抑制APC的抗原递呈和辅助信号传递功能而间接抑制Thl细胞的活化和Thl类细胞因子的产生9。IL-10还可导致T、NK细胞表面表达缺失，诱导效应性T细胞和NK细胞表面杀伤抑制受体和CD94NKG2A的表达。从而影响NK、T细胞的

10、活化，还会抑制性信号的平衡，上调肿瘤细胞表面HIA-G的表达。通过与KIR、CDl94NKG2A等杀伤细胞抑制性受体的结合。发挥抑制T和NK细胞的抗瘤效应10。2.1.2 IL-6 IL-6由包括肿瘤细胞在内的多种细胞共同产生，参与肿瘤细胞的增殖和分化肿瘤细胞能促进基质细胞及淋巴细胞产生IL-6，IL-6的升高与抗肿瘤的TH1细胞活性降低有关系11,12。IL-6STAT3信号传导通路IL-6是一种多功能的、抗肿瘤凋亡因子，由包括肿瘤细胞在内的多种细胞产生，在许多细胞都中有着广泛的生物活性，它通过激活STAT3而起作用。随着STAT3的激活，继而形成一个二聚体，从细胞质转至细胞核。pSTAT3

11、二聚体的出现引起了包括细胞凋亡抑制基因Bcl、Mcl-1、X2AP和Fas在内的许多基因转录的变化，从而调节细胞的生长、分化和生存12,13。研究证实，IL-6STAT3信号传导通路存在于肿瘤的发展过程中，此通路在调节细胞信号方面，尤其是诱导细胞死亡上有其重要作用。STAT3是抑制肿瘤细胞生长、开发逆转肿瘤多药耐药、引起肿瘤细胞凋亡的抗癌药物的合适靶点，阻断IL-6STAT3信号传导通路有望抑制肿瘤细胞增殖，促使细胞凋亡，并逆转多药耐药，继而达到治疗肿瘤的目的。2.2 血管内皮生长因子（VEGF）有研究报道，肿瘤细胞培养上清能明显抑制DC的分化，此作用可被抗VEGF抗体所阻断。多数肿瘤细胞都可

12、以产生VEGF，包括血液系统恶性肿瘤以及结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌等14。血浆中VEGF水平增高和这些肿瘤有关，VEGF作为第一个被发现的肿瘤细胞来源可促进瘤体内新生血管形成并且抑制DC分化的因子，其意义重大，VEGF可影响DC的分化与成熟，肿瘤组织DC功能下降，阻碍其抗原递呈的功能。进一步影响CTL的扩增、活化及瘤细胞对CTL杀伤的敏感性15。VEGF还可通过上调Bcl-2的表达来抑制瘤细胞的凋亡。在一定程度上限制了机体的有效抗肿瘤免疫16。VEGF通过与其受体的相互作用调控血管的形成，为成纤维细胞和血管内皮细胞的植入提供基础，促进其血管支持物生成，最终导致新生血

13、管的大量形成17。从而为肿瘤提供充足的血供并影响抗肿瘤免疫反应的效果。2.3 转化生长因子（TGF-）TGF-可介导肿瘤细胞在机体的逃逸，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视功能而迅速增殖，为肿瘤自身的生存及发展提供有利环境。TGF-参与免疫细胞的增殖、活化和分化，具有很强的免疫抑制效应。而且其可以对TGF-产生拮抗，并抑制表皮生长因子(EGF)和白细胞介素等的作用。TGF-还可以通过下调Bcl-2 mRNA表达而诱导免疫活性细胞凋亡18。TGF-是最有效的肿瘤抑制因子，限制了机体对肿瘤的免疫应答，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。TGF-抑制T细胞增殖作用可能是通过抑制c-myc基因的转录实现的19，20

14、。在细胞的分裂周期中，TGF-可以起到抑制调控细胞分裂作用的复合物，进而抑制细胞周期进程。2.4 树突状细胞（DC）树突状细胞对于抗肿瘤免疫信号的产生和维持十分重要，在抗原捕获、加工、提呈以及激活淋巴细胞产生免疫反应的相关反应中有相当重要的作用21。3.FasFasL在诱导免疫逃逸中的作用 Fas，又名CD95或APO-1，是细胞凋亡的信号受体，通过与FasL结合从而诱导细胞的凋亡。肿瘤细胞既可通过表达FasL的T细胞凋亡而逃逸免疫监视，又可通过cFLIP调控DISC水平25，上调凋亡抑制基因及诱导Fas基因突变等抑制Fas介导的细胞凋亡24。Fas系统可从免疫细胞层面和肿瘤细胞层面两方面调节

15、肿瘤免疫治疗。多种非淋巴系的肿瘤细胞均可表达FasL，并且诱导表达Fas的肿瘤浸润淋巴细胞因而发生凋亡现象，从而促使与免疫逃逸，这一现象称为肿瘤细胞FasFasL系统反击。肿瘤细胞通过Fas表达的下调或丢失以及Fas信号传导途径缺陷逃避体内FasFasL系统对其的攻击26,27。在如食管癌、肺癌、乳腺癌等均证实有FasL表达，继而诱导Fas敏感的淋巴细胞凋亡。即当Fas敏感的肿瘤浸润淋巴细胞侵入肿瘤组织内，失去杀伤肿瘤细胞的功能，反而可与肿瘤细胞表达的高FasL特异性相结合，使淋巴细胞受到肿瘤细胞的攻击而损伤继而凋亡，肿瘤细胞的这一作用被称为Fas反击。小结： 肿瘤免疫逃避机制的多样性,决定了

16、抗肿瘤免疫治疗的复杂性,采取有效的抗肿瘤策略,对于临床免疫治疗将有着积极的作用。肿瘤细胞的某些表面标志物质或受体发生改变时，或者当体内出现异常细胞时，免疫系统能够识别并通过自身的特异性或非特异性免疫机制将其清除，以此便可降低细胞恶变继而形成肿瘤的几率。然而，异常细胞在某些情况下能通过某种机制对机体的监视产生逃逸现象，因此得以在机体内进行迅速的分裂增殖，继而形成肿瘤。机体有免疫机制去抵抗肿瘤；但肿瘤细胞也存在自己的办法逃避机体的识别和攻击。肿瘤的发生和结果均取决于此两方的相互作用。对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，可为进一步探索肿瘤的治疗提供新方向。若能完全弄清肿瘤免疫逃逸的机制，这将对肿瘤的研究和

17、进一步建立健全肿瘤治疗方案具有不可预估的意义。肿瘤细胞的生物学性质非常复杂，因而，在各个途径各个水平上肿瘤细胞均存在可能逃避机体免疫系统的杀伤的可能性。人类多年来，一直致力于肿瘤细胞的免疫学和防止学上，肿瘤特异性抗原的发现使人类抗击肿瘤道路上重要的里程碑，人类通过已测知特异性抗原信息，设计出治疗肿瘤的疫苗，但肿瘤的免疫治疗的路任重而道远。研究肿瘤的免疫逃逸机制对于研究肿瘤发生发展原理、提高机体免疫状态、逆转肿瘤的逃逸、设计新的治疗策略具有极大的促进作用。摸清肿瘤免疫逃逸的机制对于研究肿瘤的发展规律及进一步提出肿瘤治疗方案具有非常重要的意义。 参考文献：1 Ioachim H L. The st

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