从美卡素新适应证获批看高血压合并冠心病的优化管理

1、1会计学从美卡素新适应证获批看高血压合并冠从美卡素新适应证获批看高血压合并冠心病的优化管理心病的优化管理3产品氯沙坦氯沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦奥美沙坦奥美沙坦缬沙坦缬沙坦 坎地沙坦坎地沙坦美卡素美卡素高血压成人原发性高血压 伴高血压的2型糖尿病肾病降低心血降低心血管风险管风险冠状动脉疾病外周动脉疾病卒中一过性脑缺血发作伴靶器官损害的高危2型糖尿病详见氯沙坦钾片说明书厄贝沙坦说明书奥美沙坦说明书 缬沙坦说明书坎地沙坦说明书 美卡素说明书详见 美卡素说明书 亚洲人群血压升高与脑卒中、冠心病事件的关系比澳大利亚与新西兰人群更强 每升高10mmHg收缩压，亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死风险分别增加53%与

2、31%，而澳大利亚与新西兰人群只分别增加24%与21%。高血压是我国心脑血管疾病首要危险因素JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9 202067339934455441135134424010203040506070(%)CHD缺血性卒中出血性卒中CVD高血压吸烟高 TC低 HDL糖尿病肥胖我国多省市心血管病危险因素队列研究 (Chinese Multi-Provincial Cohort Study，CMCS) 结果纳入30121名年龄35-64岁的受试者达标率：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg胡大一等。中华心血管病杂志。2010

3、；38（3）：230-239*P0.01达标率(%)*61项前瞻性、观测性研究项前瞻性、观测性研究100万名成人，万名成人，1270万人万人-年年平均SBP下降2mmHg卒中死亡风险下降10%缺血性心脏病和其他血管疾病死亡风险下降7%Lewington et al. Lancet. 2002;360:19031913SBP小幅下降可小幅下降可带来显著获益带来显著获益Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:5863* P0.0125，与氯沙坦和缬沙坦相比在高血压患者中的在高血压患者中的ABPM 数据荟萃分析，数据荟萃分析，美卡素美卡素 80 mg降低降低24

4、小时平均小时平均 SBP和和DBP的作用显著优于氯沙坦的作用显著优于氯沙坦50 mg 和缬沙坦和缬沙坦80 mgNeutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:5863*P0.0125，与氯沙坦和缬沙坦相比清晨时段清晨时段 (06:0012:00)降压治疗荟萃分析降压治疗荟萃分析 美卡素美卡素 80 mg降低清晨高危时段降低清晨高危时段SBP和和DBP的作用显著优于氯沙坦和缬沙坦的作用显著优于氯沙坦和缬沙坦抗血小板药物-阻滞剂(冠心病)他汀类ACE抑制剂2009前，国内外指南前，国内外指南心血管高危患者的基础药物治疗心血管高危患者的基础药物治疗 ARB ?冠心病脑

5、血管病外周动脉疾病糖尿病伴靶器官损害VALUE2高血压 + 额外危险因素对于心肌梗死：缬沙坦 阿替洛尔高血压CHARM4心力衰竭坎地沙坦 = 标准治疗(CHARM增加部分 :坎地沙坦 +ACEI 标准治疗)ELITE II6心力衰竭 氯沙坦 = 卡托普利心力衰竭/新近心肌梗死VALIANT3新近心肌梗死缬沙坦 = 卡托普利Val-HeFT5心力衰竭缬沙坦 = 标准治疗I-PRESERVE7心力衰竭 厄贝沙坦 = 标准治疗既往的ARB研究中，没有与HOPE研究类似，在广泛心血管高危患者中进行的研究1. Dahlf B, et al. Lancet 2002; 359: 99510032. Jul

6、ius S, et al. Lancet. 2004;363:2022-313. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2003;349:1893-9064. Pfeffer MA, et al. Lancet 2003 362: 759665. Cohn JN, et al. N Engl J Med 2003;345;1667-756. Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 1582877. Massie BM, et al. N Engl J Med 2008 4;359:2456-67心血管高危患者中国高血压防治指南。2010年中国

7、高血压防治指南。2010年中国高血压防治指南。2010年2007AHA缺血性心脏病高血压治疗指南缺血性心脏病高血压治疗指南根据冠心病的不同阶段进行推荐根据冠心病的不同阶段进行推荐Rosendorff C, et al. Circulation. 2007;115(21):2761-88. 冠心病不同阶段冠心病不同阶段首选药物首选药物高冠心病危险#ACEI，ARB，CCB，噻嗪类利尿剂或联合稳定性心绞痛阻断剂+ ACEI或ARB不稳定心绞痛/非ST段抬高型心梗阻断剂（如患者血流动力学稳定）+ ACEI或ARB*ST段抬高型心梗阻断剂（如患者血流动力学稳定）+ ACEI或ARB*缺血性心衰ACEI

8、或ARB + 阻滞剂 + 醛固酮拮抗剂 + 利尿剂#糖尿病、慢性肾病等；*如既往心梗，高血压持续存在，左室功能障碍或心衰，或糖尿病 AHA：美国心脏协会选择单药或联合降压治疗流程图选择单药或联合降压治疗流程图 确诊高血压确诊高血压 血压血压160/100mmHg 或或低危患者低危患者 血压血压160/100mmHg ；或高于目标血血压压20/10mmHg的高危患者对象：第一步第二步第三步注：A：ACEI或ARB；B：受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂； : 受体阻滞剂。 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。第一步均为小剂

9、量开始，药物治疗后血压未达标者，可使原药基础上加量或另加一种降压药，如血压达标，则维持用药；第二步也是如此。联合治疗联合治疗单药治疗单药治疗优先推荐优先推荐一般推荐一般推荐不常规推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂利尿剂+阻滞剂阻滞剂ACEI+阻滞剂阻滞剂D-CCB+ACEI阻滞剂阻滞剂+阻滞剂阻滞剂ARB+阻滞剂阻滞剂ARB+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂D-CCB+保钾利尿剂保钾利尿剂ACEI+ARBACEI+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂保钾利尿剂中枢作用药中枢作用药+阻滞剂阻滞剂D-CCB+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 D-CCB+阻滞剂阻滞剂2010版中国高血压

10、防治指南联合治疗方案推荐参考联合治疗方案推荐参考 TIA：短暂性脑缺血发作患者比例（%） Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768心血管死亡心血管死亡心梗心梗卒中卒中复合心血管终点复合心血管终点（心血管死亡、心梗、（心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院）卒中、因心衰而住院）ONTARGETONTARGET中国亚组中国亚组研究显示：研究显示：美卡素美卡素80mg80mg显著降显著降低心血管高危患者终点事件低心血管高危患者终点事件* *发生风险达发生风险达21%21% Yu Li-tian et al. Chin Med J. 201

11、1;124(12):1763-1768次要复合次要复合心血管终点心血管终点（心血管死亡、（心血管死亡、心梗、卒中）心梗、卒中）因充血性因充血性心衰住院心衰住院发生率(%)*心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院足量使用药物的患者比例(%)足量服用药物的患者比例 25 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768（n=390）（n=385）ACEIARB开始应用时间开始应用时间1981年年1994年年临床试验结果临床试验结果在心血管各个领域均显示在心血管各个领域均显示良好疗效良好疗效,可改善预后可改善预

12、后,降降低病死率低病死率可发挥和可发挥和ACEI相似的相似的有益疗效有益疗效临床依据临床依据面广量大面广量大尚不够多尚不够多,新证据正在积新证据正在积累中累中可能的问题可能的问题RAAS阻断不充分阻断不充分,A逃逃逸现象逸现象,缓激肽缓激肽产生副作产生副作用用较少较少不良反应和顺从性不良反应和顺从性不良反应发生率较高不良反应发生率较高,长长期应用顺从性较低期应用顺从性较低不良反应较低不良反应较低顺从性较高顺从性较高抗血小板药物-阻滞剂(冠心病)他汀类ACE抑制剂/ARB心血管高危患者的现代药物治疗心血管高危患者的现代药物治疗美卡素与其他美卡素与其他ARBARB有什么不同？有什么不同？ARBAR

13、B具有类效应？具有类效应？ 如何看待同一类药物？如何看待同一类药物？临床证据等级临床证据等级药动学特点药动学特点 代谢代谢 排泄排泄 与其他药物相互作用与其他药物相互作用NNCOOHCOHCH3H3CNNNNHONNNNNNHNOCO2HNNNNHNNOCH2CH3NNNNHCOOH坎地沙坦坎地沙坦(活性成分活性成分)氯沙坦氯沙坦 (活性成分活性成分)缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦奥美沙坦奥美沙坦(活性成分活性成分)NNCO2HCINNNNH替米沙坦替米沙坦, 具有一种新型双苯并咪唑结构，具有一种新型双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂亲脂性更

14、强。性更强。独特的化学结构保证了美卡素的高度受体独特的化学结构保证了美卡素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性。亲合力及优越的药代动力学特性。NNNNCH3CH3CH3OOH替米沙坦替米沙坦Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146 美卡素是受体解离半衰期最长的美卡素是受体解离半衰期最长的ARB 活性代谢物EXP3174050100150200250美卡素奥美沙坦坎地沙坦氯沙坦缬沙坦受体解离半衰期 (分钟)Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645Brunner. J Hum Hypertens

15、 2002;16 (Suppl 2):S13S16 美卡素是血浆半衰期最长的美卡素是血浆半衰期最长的ARB06121824美卡素厄贝沙坦奥美沙坦坎地沙坦缬沙坦氯沙坦依普罗沙坦血浆半衰期 (小时) 美卡素是分布容积最大的美卡素是分布容积最大的 ARBSong, White. Formulary 2001;36:487499 美卡素是通过肾脏排泄最少的美卡素是通过肾脏排泄最少的ARBs*美卡素经肝脏代谢，应谨慎用于轻中度肝损的患者Song, White. Formulary 2001;36:487499活性代谢物YesNoNoNoYes生物利用度(%) 302560-8040-6015半衰期(h)

16、 6-96-911-15245-9食物影响 Cmax CmaxNoneCmaxNone蛋白结合力(%) 99.894-9790-9299.599清除途径 胆道(%) 6579809740 肾脏(%) 352120 160是否通过P450酶代谢 是否是 否否 表观分布容积(L) 121753-93500 9 氯沙坦氯沙坦缬沙坦缬沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦坎地沙坦坎地沙坦最长最长最少最少 Burnier M. Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6 Song, White. Formulary 2001;36:487499Circulation 2001; 103:904-9

17、12， Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15最大最大美卡素药代动力学参数美卡素药代动力学参数Parati G., et al. ESH 2006 平滑指数（平滑指数（SISI）* *p0.05; p0.05; p0.01; p0.01; p0.001; p0.001; p0.0001 vs p0.0001 vs 美卡素美卡素80 mg 80 mg 安慰剂安慰剂(n=160)(n=160)氯沙坦氯沙坦50mg50mg(n=50)(n=50)雷米普利雷米普利10mg10mg(n=712)(n=712)左侧显示左侧显示SBPSBP右侧显示右侧显示DBPDBP缬沙坦缬沙坦

18、80mg80mg(n=197)(n=197)缬沙坦缬沙坦160mg160mg(n=430)(n=430)美卡素美卡素80mg80mg(n=2033)(n=2033)* * *替米沙坦PPAR通路血管紧张素通路 胰岛素抵抗 脂血脂异常 细胞炎性反应 细胞增生高血压 氧化应激抗动脉粥样硬化作用激活激活抑制抑制Benson et al. Hypertension 2004;43:9931002 美卡素是唯一在治疗剂量下可选择性激活美卡素是唯一在治疗剂量下可选择性激活PPAR 的的ARB美卡素厄贝沙坦坎地沙坦缬沙坦奥美沙坦依普罗沙坦EXP 3174(氯沙坦)采用细胞转染方法检验PPAR 激活作用Yui

19、chiro Yano, Satoshi Hoshide, et al. Am J Hypertens 2007; 20: 565 5720.780.70.770.60.50.60.70.8NSP=0.022P=0.021替米沙坦和缬沙坦对高血压患者高敏替米沙坦和缬沙坦对高血压患者高敏-C反应蛋白水平的影响反应蛋白水平的影响高敏高敏-C反应蛋白水平的改变（反应蛋白水平的改变（mg/L）基线基线 治疗治疗1212周周 缬沙坦缬沙坦基线基线 治疗治疗1212周周 替米沙坦替米沙坦Tomiyama H, Yamada J, Koji Y, et al. Am J Hypertens 2007; 20:

20、 1305 1311. p0.054.03.02.01.00.08.06.04.02.00.08.06.04.02.00.010.0mRHR平均反应性充血比率平均反应性充血比率peakRHR峰值反应性充血比率峰值反应性充血比率RHNGR硝酸甘油峰值反应性充血比率硝酸甘油峰值反应性充血比率P=0.08替米沙坦(40mg/d)缬沙坦(80mg/d) p0.05Vingerhoedt NM, Gilles R, Howes JB, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2003; 4: 244 248 p=0.0130.20.0-0.2-0.4-0.

21、6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6PWV改变(m/s)替米沙坦替米沙坦40mg安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦(40mg/d)治疗治疗3周后对糖尿病患者颈周后对糖尿病患者颈- 股动脉脉搏波速度股动脉脉搏波速度(PWV)的影响的影响Domenico Galzerano; Gabriele Conforti, et al. Circulation.2007;116:II_556-II_557.替米沙坦替米沙坦(80mg/d)与卡维地洛与卡维地洛(25mg/d)治疗治疗1年后对房颤复发的影响年后对房颤复发的影响14.2%37.1%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%

22、35.0%40.0%房颤复发百分率(%)替米沙坦替米沙坦(80mg/d) 卡维地洛卡维地洛(25mg/d)P0.005-18.0%-16.0%-14.0%-12.0%-10.0%-8.0%-6.0%-4.0%-2.0%0.0%Galzerano D, Tammaro P, et al. Am J Hypertens. 2005 Dec;18(12 Pt 1):1563-9替米沙坦替米沙坦(80mg/d)与卡维地洛与卡维地洛(25mg/d)治疗治疗44周后对左心室重量指数的影响周后对左心室重量指数的影响左室重量降低百分率(%)替米沙坦替米沙坦(80mg/d) 卡维地洛卡维地洛(25mg/d)P0.00161项前瞻性、观测性研究项前瞻性、观测性研究100万名成人，万名成人，1270万人万人-年年平均SBP下降2mmHg卒