抗血管生成治疗NSCLC新策略

1、江苏省人民医院江苏省人民医院 束永前束永前2014-11-222014-11-22抗血管生成治疗抗血管生成治疗NSCLC新策略新策略回到目录内容内容l曾经曾经晚期晚期NSCLC治疗的现状与思考治疗的现状与思考l现在现在抗抗血管血管生成药物的作用机制及生成药物的作用机制及联合用药联合用药l未来未来不同抗血管药物的未来发展不同抗血管药物的未来发展内容内容l曾经曾经晚期晚期NSCLC治疗的现状与思考治疗的现状与思考l现在现在抗血管生成药物的作用机制及抗血管生成药物的作用机制及联合用药联合用药l未来未来不同抗血管药物的未来发展不同抗血管药物的未来发展历史数据：历史数据：2000年初期化疗达到治疗瓶颈年

2、初期化疗达到治疗瓶颈StudyDrugsPts%,/St. IV%/ORRMST%/1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002T

3、AX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638JMDBCis/Gem8637628.210.341.9Cis/Pem8627630.610.343.5Tax:泰素泰素, Gem:健择健择 , Txt: 泰索帝泰索帝, Vnr:诺维本诺维本 8-10月月30-40%2030%ORR w/ TKI (%)DCR w/ TKI(%)Median PFS(mos)PFSHR (95% CI)1. Zhou et al. ESMO 2010; 2. Mok et al. NEJM 2009;3. Lee et al. WC

4、LC 2009; 4. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010; 5. Maemondo et al. NEJM 2010；6. Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016. OPTIMAL1IPASS2WJTOG 34054 NEJ 0025EURTAC82.996.313.1 0.16(0.100.26)54.59.7 0.37(0.250.54)71.291.79.5 0.48(0.360.64)62.193.18.4 0.33(0.200.54)73.789.510.8 0.30(0.220.41)n=82n=173n=13

5、2n=86n=114TKI药物的出现仅为药物的出现仅为NSCLC突变患者治疗带来突破治疗带来突破LUX-Lung666.992.611.0 0.28(0.200.39)n=364内容内容l曾经曾经晚期晚期NSCLC治疗的现状与思考治疗的现状与思考l现在现在抗抗血管血管生成药物的作用机制及生成药物的作用机制及联合用药联合用药l未来未来不同抗血管药物的未来发展不同抗血管药物的未来发展回到目录抗血管生成药物是否能对抗血管生成药物是否能对NSCLC非鳞非鳞患者疗效整体提升？患者疗效整体提升？从肿瘤血管微环境谈起从肿瘤血管微环境谈起Koo et al. J Clin Oncol 2012血管内皮生长因子

6、血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体受体(VEGFR)以及抑制以及抑制VEGF信号传导的治疗策略信号传导的治疗策略VEGF高表达降低早期腺癌患者的生存高表达降低早期腺癌患者的生存病人生存率病人生存率 (%)Time (months)012243648607284VEGF-A-negative tumours (n=39)VEGF-A-positive tumours (n=46)Nakashima, Med Sci Monit 2004Intratumoral VEGF-A expression measured by IHC100806040200p=0.0002与传统治疗相比，与传统

7、治疗相比，贝伐珠单抗通过多项作用从而提高疗效贝伐珠单抗通过多项作用从而提高疗效1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. C

8、lin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 11. Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 200215. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.

9、 Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009退化退化现有肿瘤血管系统现有肿瘤血管系统1313抑制抑制新生血管生长新生血管生长13,813,8持续提高缓解率持续提高缓解率47持续持续控制肿瘤生长控制肿瘤生长810延长延长PFS及及OS11肿瘤血管正常化肿瘤血管正常化使血

10、管的排列、使血管的排列、大小和功能正常化大小和功能正常化1111回到目录抗血管生成治疗的临床抗血管生成治疗的临床疗效及安全性疗效及安全性化疗联合贝伐珠单抗化疗联合贝伐珠单抗: :2项项III期研究的设计期研究的设计Sandler， NEJM 2006; Reck， JCO 2009PDPDPD安慰剂 (15mg/kg) +CG x 6贝伐珠单抗 (15mg/kg) 3周一周期+ CG x 6 (n=351)贝伐珠单抗 (7.5mg/kg) 3周一周期+ CG x 6 (n=345)CP x 6 (n=444)PDPDE45991AVAiL2初治IIIB、IV期或复发非鳞癌NSCLC (n=87

11、8)贝伐珠单抗 (15mg/kg) 3周一周期+CP x 6 (n=434)安慰剂 (7.5mg/kg) +CG x 62211BevBevBev初治IIIB、IV期或复发非鳞癌NSCLC (n=1，043)随机 (n=347)CP =卡铂/紫杉醇CG = 顺铂/吉西他滨主要目的：OS主要目的：PFS安慰剂化疗联合贝伐珠单抗化疗联合贝伐珠单抗: :显著改善缓解率显著改善缓解率Sandler， ， NEJM 2006; Reck， ， JCO 2009E4599 vs AVAIL研究：贝伐联合化疗研究：贝伐联合化疗PFS结果结果1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Dur

12、ation of PFS (months)0612182430Probability of PFSBev 15mg/kg + CPCPPFS in E4599 HR=0.66p0.001Median PFSBev 15mg/kgPFS in AVAiL Duration of PFS (months)0612182430Placebo + CGBev 7.5mg/kg + CGBev 15mg/kg + CGHR=0.75p=0.003Median PFSBev 7.5mg/kgHR=0.82p=0.03Median PFSBev 15mg/kg1.00.90.80.70.60.50.40.3

13、0.20.10Sandler, NEJM 2006; Reck, JCO 2009E4599: : 贝伐联合化疗贝伐联合化疗OS结果结果06121824303642时间时间 ( (月月) )OS 评价评价E4599 全组人群全组人群CP(n=444) Bevacizumab15mg/kg + CP(n=434)HR(95% CI)0.79(0.670.92)p value0.003Median OS (months)10.312.312.32 months1.00.80.60.40.2010.3Sandler, NEJM 2006安慰剂单药安慰剂单药l次要终点：次要终点：OS，ORR，疾病缓解

14、时间，安全性，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）l探索性生物标志物：组织和血探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态突变状态l分层因素：性别，吸烟状态，年龄分层因素：性别，吸烟状态，年龄 中国中国IIIB/IV期非期非小细胞肺癌患者小细胞肺癌患者 既往未接受治疗既往未接受治疗 组织学或细胞学组织学或细胞学证实为非鳞癌证实为非鳞癌 年龄年龄 18岁岁 ECOG PS 0-1 n=276贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂卡铂 AUC6 d1 紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案周方案, n=1386个周期个周期随随机机

15、进展进展紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂 + 安慰剂安慰剂 d13周方案周方案, n=1381:1进展进展l主要终点主要终点: PFS通过与通过与E4599研究的一致性，证研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（实在中国人群中的疗效（HR临界临界 0.83）* 进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗ECOG PS = 美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR = 表皮生长因子受体；HR = 风险比；ORR = 客观缓解率OS = 总生存期；PFS = 无进展生存期；VEGF-A = 血管上皮生长因子-

16、A；VEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体-2贝伐珠贝伐珠单抗单抗单药单药一项一项来自中国的来自中国的III期研究：期研究：BEYOND设计设计Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.一项来自中国的一项来自中国的III期研究：期研究：BEYOND疗效疗效lOS数据尚不成熟（预计2014年公布)l基线时血浆VEGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相关性低VEGF-A水平的HR为0.40 (95% CI 0.260.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34 (95% CI 0.220.53)低sVEGFR-2水平的HR为0.37 (95%

17、CI 0.240.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40 (95% CI 0.260.62)CI =置信区间终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值0.0001ORR(95% CI)54% (45.462.9)26%(19.234.8)P值0.0001疾病控制率(95% CI)95 %(89.397.7)89 %(81.893.3)中位缓解时间，月(95% CI)8.0 (6.99.4)5.3 (4.46.0)Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.HR=0.40 (95% CI: 0.29

18、0.54)p5,000例例 NSCLC患者中患者中1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009; 3. Crin, et al. Lancet Oncol 20104. Jahanzeb, et al. ECCO ESMO 2009; 5. Wozniak, et al. ASCO 2010出血出血 肺出血肺出血/ /咯血咯血 高血压高血压蛋白尿蛋白尿 ( (所有类型所有类型) ) 患者患者 (%)3020100E45991 (15mg/kg)AVAiL2 (7.5mg/kg)AVAiL2 (15mg/kg)SAiL3ARIES4

19、,5抗血管生成治疗的临床疗效及安全性总结抗血管生成治疗的临床疗效及安全性总结l贝伐珠单抗独特的作用机制能有效提升所有贝伐珠单抗独特的作用机制能有效提升所有非鳞非鳞癌患者的疗癌患者的疗效效，是是唯一已证实一线与化疗联合唯一已证实一线与化疗联合治疗治疗非非鳞癌鳞癌有获益的抗血有获益的抗血管生成管生成制剂，制剂，未未观察到新的安全性观察到新的安全性信号信号l多个研究证实多个研究证实贝贝伐伐珠珠联合化疗为非鳞癌患者带来最高的联合化疗为非鳞癌患者带来最高的ORR/DCR，更多的患者能接受后续治疗，延长无，更多的患者能接受后续治疗，延长无进展进展生存生存期和总生存期和总生存lBEYOND研究证实了贝研究证

20、实了贝伐联合伐联合含铂含铂化疗一线化疗一线治疗中国非鳞非治疗中国非鳞非小细胞肺癌患者可以小细胞肺癌患者可以带来带来更更长的长的PFS对于对于EGFR突变患者贝伐珠单抗的疗突变患者贝伐珠单抗的疗效是否更优越？效是否更优越？7.912.4Time (months)05101520PFS estimate1.00.80.60.40.20.0Carbo/Pac + Bev Bev: EGFR Mut+ (n=23)Carbo/Pac + Pl Placebo: EGFR Mut+ (n=17)Zhou, et al. WCLC 2013HR=0.27 (95% CI: 0.120.63)贝伐联合化疗：

21、贝伐联合化疗：BEYOND治疗治疗EGFR突变亚突变亚组组PFS结果结果PFSBEYOND研究的亚组分析提示：研究的亚组分析提示：EGFR突变阳性作为预后因素，贝伐珠单抗对突变阳性作为预后因素，贝伐珠单抗对EGFR突变患者疗效更优，无进展生存时间突变患者疗效更优，无进展生存时间12.4月，较传统化疗提高月，较传统化疗提高4.5月月PFS (primary endpoint)0.80.60.40.20.00510152017111005025000231782062492010Study Monthn at riskPl+CP: EGFR Mut+Pl+CP: EGFR WTBv+CP: EGF

22、R Mut+Bv+CP: EGFR WTPFS（主要终点）1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 2017 11 1 0 050 25 0 0 023 17 8 2 062 49 20 1 0时间（月）处于风险中患者安慰剂+紫杉醇/卡铂：EGFR突变型安慰剂+紫杉醇/卡铂： EGFR野生型贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂： EGFR突变型贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂： EGFR野生型5.67.98.312.4基于基于EGFREGFR状态分层的状态分层的PFSPFSUnblind at PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg +厄洛替尼厄洛替尼 150mg to PDNon-PDn=768

23、 进展后治疗进展后治疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg + 安慰剂安慰剂 至至 PD11未经化疗未经化疗IIIB 或或 IV期期 NSCLC ECOG PS 01(n=1,160)化疗化疗* x4 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗*Carbo/paclitaxel; cis/vinorelbine; carbo or cis/gemcitabine; carbo or cis/docetaxelPD = progressive disease研究终点研究终点T + P(N=317)T + A(N=319)HR(P Value)mOS*13.6 mos14.4 mos0.90(P=0.3534)mP

24、FS (Inv)3.7 mos4.8 mos0.71(P0.001)Johnson BE,et al.J Clin Oncol.2013;31(31):3926-34.EGFR+T + P (N=25) T + A (N=27)PFSHR=0.44OSHR=0.46贝伐贝伐联合联合TKI：ATLAS (1st line) 研究研究贝伐联合贝伐联合TKI：BeTa (2nd/3rd line)研究研究标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）厄洛替尼 150mg/d贝伐珠单抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）厄洛替尼150mg/d安慰剂（n=317）治疗至疾病进展或毒性

25、不耐受*主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS, ,客观缓解率客观缓解率( (ORR),),客观缓解持续时间客观缓解持续时间, ,安全性安全性, ,EGFR和和Kras表达与疗效终点相关性评估表达与疗效终点相关性评估RHerbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究终点研究终点T + P(N=317)T + A(N=319)HR(P Value)mOS*9.2 mos9.3 mos0.97(P=0.7583)mPFS (Inv)1.7 mos3.4 mos0.62(P20%）所有级别所有级别3级级AEEB(75)E (77)EB (7

26、5)E (77)皮疹皮疹74 (99%)76 (99%)19 (25%)15 (20%)腹泻腹泻61 (81%)60 (78%)1 (1%)1 (1%)高血压高血压57 (76%)10 (13%)45 (60%)8 (10%)甲沟炎甲沟炎57 (76%)50 (65%)2 (3%)3 (4%)皮肤干燥皮肤干燥56 (75%)45 (59%)2 (3%)0 (0%)出血事件出血事件54 (72%)22 (29%)2 (3%)0 (0%)口腔炎口腔炎47 (63%)46 (60%)1 (1%)2 (3%)蛋白尿蛋白尿39 (52%)3 (4%)6 (8%)0 (0%)皮肤瘙痒皮肤瘙痒34 (45%

27、)32 (42%)1 (1%)0 (0%)肝功能异常肝功能异常33 (44%)39 (51%)6 (8%)14 (18%)体重减轻体重减轻 33 (44%)19 (25%)0 (0%)0 (0%)食欲减退食欲减退26 (35%)26 (34%)1 (1%)1 (1%)味觉障碍味觉障碍20 (27%)17 (22%)0 (0%)0 (0%)鼻咽炎鼻咽炎20 (27%)15 (20%)0 (0%)0 (0%)便秘便秘17 (23%)15 (20%)0 (0%)1 (1%)KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗贝伐珠单抗联合厄洛替

28、尼一线治疗突变患者突变患者的疗效优越的疗效优越Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013. KATO T, et al. 2014 ASCO Ab

29、stract 8005.厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼阿伐替尼阿伐替尼JO25567mPFS贝伐珠单抗联合贝伐珠单抗联合厄洛替尼厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显著的临床相关的延长：著的临床相关的延长：mPFS 9.7vs16个月个月联合治疗组联合治疗组ORR达达69%，DCR达达99%JO25567研究未发现新的安全性事件研究未发现新的安全性事件EGFR Mut+N=118R厄洛替尼厄洛替尼150mg/d厄洛替尼厄洛替尼150mg/d+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg q3wk尚需更多数据验证尚需更多数据验证：ACCRU 研究研究Ong

30、oing首要终点首要终点：PFS贝伐联合贝伐联合TKI：JO25567研究总结研究总结贝贝伐珠单伐珠单抗抗+ +化疗化疗/ /TKI：全新和更优的治疗全新和更优的治疗 NSCLC 策略策略和理念和理念抗血管生存治疗传统化疗/TKI直接作用于肿瘤细胞 NSCLCAvastin + 化疗化疗/TKI + + 更彻底地抑制肿瘤细胞，提高化疗/TKI的疗效退化和抑制肿瘤血管+改善肿瘤微环境 Avastin + 化疗化疗/TKI + + 更彻底地抑制肿瘤细胞，提高化疗/TKI的疗效内容内容l曾经曾经晚期晚期NSCLC治疗的现状与思考治疗的现状与思考l 现在现在抗血管生成药物的作用机制抗血管生成药物的作用

31、机制及联合用药及联合用药l未来未来不同抗血管药物的未来发展不同抗血管药物的未来发展未来治疗未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂的抗血管生成制剂制剂类型靶点状态贝伐珠单抗单抗 VEGF已批准Ramucirumab单抗VEGFR-2III期Aflibercept融合蛋白VEGFIII期BIBF 1120TKIVEGF-1/2/3; PDGFR-/，FGFR-1/2/3， Src， flt-3III期索拉非尼TKIVEGFR-2/3， PDGFR- ， Raf， flt-3， c-kitIII期舒尼替尼TKIVEGFR-1/2/3， PDGFR-/， c-kit， flt-3， RETIII期Cedi

32、ranibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- ， FGFR-1， c-kitIII期MotesanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- ， c-kit， RETIII期PazopanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- /， FGFR-1/3， c-kitIII期AxitinibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- II期LinifanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- II期CabozantinibTKIVEGFR2， MET， RETII期Adapted from Ballas， OncoTargets and therapy， 20

33、11.PPPPPPPPPodar K, Anderson KC. Blood 2005;105:13831395VEGFR-2VEGFR-1Endothelial CellAnti-VEGFR Antibodies(Ramucirumab)VEGFAnti-VEGF Antibodies(bevacizumab)Soluble VEGFRs(VEGF-Trap)Small-molecule VEGFR inhibitors: Vatalanib (PTK 787) Sunitinib (SU11248) Sorafenib (Bay 43-9006) Vandetanib (ZD6474) A

34、xitinib AZD 2171 BIBF 1120VDAs(ASA 404)未来治疗未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂的抗血管生成制剂REVEL：研究设计及结果研究设计及结果(ITT人群人群)Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006; OS (%)时间 (月)RAM+DOC (n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2) PL+DOC (n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0) 002040608010061218243036HR=0.857 (95%CI:0.751-0.979)P=0.0235ORR中位中位P

35、FS腺癌亚组腺癌亚组OSRAM+DOC22.9%4.5m11.1PL+ DOC13.6%(P0.001)3.0m (HR0.76P0.0001) 9.7(HR=0.84)Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至治疗直至疾病进展疾病进展或毒性不或毒性不可耐受可耐受N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOG PS 0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1安慰剂+多西他赛 75mg/m2, q3wN=625主要终点：主要终点：OS；次要终点：次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局、安全性、患者报告结局 I

36、IIB/IV期期*或复发或复发NSCLC 一线化疗失败后一线化疗失败后 所有组织学类型所有组织学类型 ECOG PS 0 or 1 既往未行多西他赛或既往未行多西他赛或 VEGF/VEGFR抑制剂抑制剂*治疗治疗 无活动性脑转移无活动性脑转移Nintedanib 200mg BID PO d2-21+多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV d1, q21d (n=655)安慰剂安慰剂 BID PO d2-21+多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV d1, q21d (n=659)RPDPD1:1N=1314主要终点：主要终点：PFS(独立中心评估独立中心评估)；次要终点：；次要终点：OS(预

37、设全组和腺癌亚组预设全组和腺癌亚组)Mellemgaars A, et al. 2013 ESMO Abstract 3409100806040200024681012141618Nintedanib+多西他赛 (n=565)：中位3.4个月安慰剂+多西他赛 (n=569)：中位2.7个月HR=0.79 (95%CI: 0.68-0.92)P=0.0019时间 (月)PFS中位中位OS腺癌亚组腺癌亚组OSNinte+DOC10.1m12.6PL+ DOC9.1m (HR=0.94P=0.2720) 10.3(HR=0.83P=0.0359)LUME-LUNG 1：研究设计及结果研究设计及结果R

38、EVEL研究达到了预设的主要研研究达到了预设的主要研究终点，究终点，RAM+DOC较较PL+DOC相比延长了相比延长了OSRAM+DOC较较PL+DOC C相比，显相比，显著延长了著延长了PFSPFS以及以及ORR在在DOC的基础上联合的基础上联合RAMRAM并未增加并未增加SAE以及致死性不良事件的以及致死性不良事件的发生发生REVEL是在含铂基础化疗后进展是在含铂基础化疗后进展的的IV期期NSCLC患者中，首次显示患者中，首次显示新药联合标准化疗具有总生存获新药联合标准化疗具有总生存获益的临床研究益的临床研究LUME-Lung 1研究达到主要终点研究达到主要终点：Nintedanib联合多

39、西他赛显著改联合多西他赛显著改善全组善全组PFS (HR=0.79; P=0.0019)腺癌亚组中观察到联合组显著延腺癌亚组中观察到联合组显著延长长OS (HR=0.83; P=0.0359; mOS：12.6 vs. 10.3个月个月) )在预后不良的病人分组中，联合在预后不良的病人分组中，联合组也能显著延长组也能显著延长OS联合治疗的不良事件可控制联合治疗的不良事件可控制 ( (减减量或对症治疗量或对症治疗) )Ramucirumab与血管生成与血管生成Nintedanib抑制剂抑制剂未来治疗未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂总结的抗血管生成制剂总结Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006; Mellemgaars A, et al. 2013 ESMO Abstract 3409. 是否可以联合免疫是否可以联合免疫等进一步提高基础等进一步提高基础治疗的疗效？治疗的疗效？ 除了联合化疗除了联合化疗/TKI，贝伐是否还能联合