新指南新启示PPT学习教案

1、会计学1新指南新启示新指南新启示女性骨质疏松发病原因女性骨质疏松发病原因 男性骨质疏松发病原因男性骨质疏松发病原因GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J. Am J Health Syst Pharm,2004, 61(24): 2637-2654.其它原因其它原因原发性原发性口服类固

2、口服类固醇激素醇激素性腺功能低下性腺功能低下肿瘤肿瘤嗜酒嗜酒第1页/共53页n始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响 Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679. 第2页/共53页第3页/共53页JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int

3、, published online 21 March 2012第4页/共53页第5页/共53页van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14. 多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15% 长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%1020mg/天腰

4、椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)第6页/共53页GC使用者BMD正常百分比髋部GC累计剂量GC累计剂量脊椎吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2002;13(10):777-87.第7页/共53页糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失李雪琼，沈芸. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2011,4(3)第8页/共53页 肠钙吸收 尿钙排泄负钙平衡继发性甲旁亢（ iPTH

5、）骨钙丢失Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素第9页/共53页TRPV6（肠钙离子内流通道）表达下调TRPV5（肾钙离子重吸收通道）表达下调细胞内钙结合蛋白CaBpD9K mRNA水平下降PMCA1b（肾小管上皮细胞钙转运蛋白）表达下调钙吸收减少，血钙降低 PTH骨吸收降低，骨质疏松Kidney int,2004,66:1082-1089中华实验外科杂志. 2008,25:1178-1180第10页/共53页降钙素可明显减少破骨细

6、胞活跃的皱折缘，增加破骨细胞膜电位使其孤立，从而抑制破骨细胞活性，GC使甲状腺分泌降钙素减少，最终导致骨质疏松Osteoporos Int, 2007,18:1319-1328第11页/共53页Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.张秀珍. 主编 上海科技教育出版社. 2003。 P61. 性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合

7、成 促黄体生成素（LH）促肾上腺皮质激素（ACTH） 雌二醇 睾酮雄烯二酮 睾酮 雌酮糖皮质激素第12页/共53页糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制ACTH并使肾上腺皮质萎缩，使血循环中雄烷二酮和雌激素水平降低，进而导致骨吸收增加，影响细胞外间质形成和钙盐的沉积Hum Genet,2010,127:249-285中国中医骨伤科杂志，2005,13:23-27第13页/共53页Endocrinol,2008,197:1-10糖皮质激素通过IGF-1（胰岛素样生长因子），激活GSK3（糖原合成激酶3b）等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出

8、现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关第14页/共53页Weinstein RS. N Engl J Med. 2011;365(1):62-70.第15页/共53页Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮质激素成骨细胞 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素 BMP-2 Cbfa1 Bcl-2 Bax 胶原 I -1整合素 胶原酶 3BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1： 核心结合因子Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax： Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，

9、影响骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丢失第16页/共53页Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209糖皮质激素导致骨形成减少的主要机制糖皮质激素导致骨形成减少的主要机制 通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化； 通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化； 皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡；第17页/共53页A

10、lesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力骨形成骨吸收骨量丢失第18页/共53页Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209糖皮质激素影响糖皮质激素影响RANKL/OPG通路，通路，促进破骨细胞的表达促进破骨细胞的表达GC促进RANKL的表达，抑制OPG的表达GC激素使RANKL（核因子（核因子 B受体活化因子配体）受体活化因子配体）活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸

11、收明显增加；第19页/共53页第20页/共53页糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240第21页/共53页骨质疏松骨质疏松 严重骨质疏松严重骨质疏松 正常正常Courtesy Dr. A. Boyde第22页/共53页Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-910%10%骨密度的丢失骨密度的丢失10% 10% 骨密度的丢失骨密度的丢失骨小梁变细骨小梁变细水平骨小梁的丧失水平骨小梁的丧失 20% 20% 强度降低强度降低 70% 70% 强度降低强度降低正常的骨小梁正常的骨小梁第23页

12、/共53页正常正常. 异常异常第24页/共53页11332244NormalWith Glucocorticoids osteoclastosteoblastManolagas SC. JBMR. 1999;14:1063骨吸收 骨形成骨丢失骨丢失第25页/共53页Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564570早期增加成骨细胞和骨细胞凋亡降低血管生成相关因子的合成减少骨骨陷窝小管系统的血供早期

13、增加骨折风险骨形成下降、破骨细胞活跃骨容量的丢失进一步增加骨折风险第26页/共53页至在骨密度下降之前？第27页/共53页第28页/共53页JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012第29页/共53页第30页/共53页分级分级证据证据A多中心 RCTs or a meta-analysisB单中心 RCT or 非随机研究C专家建议共识 or

14、病例报道.JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526第31页/共53页S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012第32页/共53页对长期（6个月）使用糖皮质激素的患者：仅强调要检测BMD未推荐进行骨折风险评估American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.

15、Arthritis Rheum 2001;44:1496503这样的评估是否足够？第33页/共53页Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.551例绝经后妇女，服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg第34页/共53页1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.第35页/共53页剂量：剂量： 7.5mg/dT. P. van Staa, et al. Osteoporos Int (2

16、002) 13:777787椎体外骨折风险椎体外骨折风险椎体骨折风险椎体骨折风险第36页/共53页Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2004;15:323-8.第37页/共53页JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526所有的剂量使用3个月或预期使用3个月（证据水平（证据水平 C级）级）第38页/共53页基本条件基本条件年龄性别体重身高骨折风险因子骨折风险因子 父母髋骨骨折史是否吸烟服用激素量是否患类风湿关节炎是否

17、存在继发性骨质疏松每日饮酒量股骨颈骨密度综合评估，计算出骨折相对风险综合评估，计算出骨折相对风险Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 第39页/共53页第40页/共53页白人妇女白人妇女年龄（年）非洲妇女非洲妇女年龄（年）白人男性白人男性非洲男性非洲男性年龄（年）年龄（年）低危：FRAX20% 10年骨折风险中危：FRAX 10-20% 10年骨折风险接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与50岁男性骨折风险评估表 采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质

18、激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 第41页/共53页FRAX中不考虑不考虑糖皮质激素使用的剂量和疗程FRAX以2.5-7.5mg/d为标准计算10年骨折风险， 对于高剂量和低剂量患者，结果可能会低估或高估低估或高估S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012第42页/共53页1、Jean-Pierre De

19、vogelaer ,Stefan Goemaere Steven Boonen ,Jean-Jacques Body Jean-Marc Kaufman ,Jean-Yves Reginster Serge Rozenberg ,Yves Boutsen. Osteoporos Int (2006) 17: 8192、Sambrook PN (2005) Ann Rheum Dis 64:176178 24. 第43页/共53页对初始或持续糖皮质激素治疗患者的建议和危险评估判断患者危险等级低危低危若GC7.5mg/d:不推荐药物治疗若GC7.5mg/d:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸中危

20、中危若GC7.5mg/d:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐若GC7.5mg/d:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸高危高危若GC1个月:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、特里帕特持续GC治疗患者的监测American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2

21、010;62(11):1515-26. 第44页/共53页对初始或持续糖皮质激素治疗患者的建议和危险评估使用使用GC1-3个月个月若泼尼松5mg/d:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐或或若泼尼松7.5mg/d:唑来膦酸持续GC治疗患者的监测无频发脆性骨折频发脆性骨折推荐证据不充分女性(无怀孕可能)或男性50岁女性(有怀孕可能)使用使用GC3个月个月阿仑膦酸盐或或利塞膦酸盐或或唑来膦酸或或特里帕特使用使用GC13个月个月未达成共识使用使用GC3个月个月若泼尼松7.5mg/d：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、特里帕特若泼尼松 7.5mg/d:未达成共识American College of Rheumatology

22、 Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 第45页/共53页绝经后妇女或绝经后妇女或50岁男性岁男性绝经前妇女或绝经前妇女或50岁男性岁男性S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012第46页/共53页患者接受患者接受任何剂量或疗程任何剂量或疗程(无需无需3个月个月)的的GC治疗，均推荐补充治疗，均推荐补充钙钙(1200-1500mg/天天)和维生素和维生素D。（证据水平（证据水平A级）级）Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthriti