病理生理学肿瘤

1、第十五章 肿瘤 肿瘤tumor 是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。 良性肿瘤benign tumor恶性肿瘤malignant tumor肿 瘤第一节肿瘤病因学第二节肿瘤发病学第三节肿瘤侵袭与转移 第四节肿瘤的防治原那么第一节肿瘤病因学一、化学致癌物二、物理致癌因素三、病毒和细菌四、遗传因素第一节肿瘤病因学肿瘤发生病因外因：主要包括化学、物理和生物性致癌物 致癌物carcinogen: 能引起人类或动物 产生癌变的外界环境因素统称为致癌物内因：与遗传、免疫、内分泌等个体因素密切相关。 第一节肿瘤病因学 人类肿瘤总数的80%以上是由于与外界环境致癌物接触引起的

2、，而这些致癌物中绝大多数是化学致癌物。 一、 环境化学因素是导致肿瘤的主要因素第一节肿瘤病因学化学致癌物特点大多数可形成亲电子的衍生物，在细胞内与核 酸和蛋白质发生作用；大多数都需经过代谢活化； 存在时间和剂量效应 ；联合作用时可出现累积、协同或拮抗效应； 作用可垂直传播。第一节肿瘤病因学1.有机化学致癌物 2. 无机化合物和石棉(1)烷化剂alkylating agents(2)芳烷化剂 aralkylating agents(3)芳基异羟肟胺类arylhydroxylamines一化学致癌物的分类第一节肿瘤病因学有机化学致癌物分类第一节肿瘤病因学1化学致癌物的代谢激活 2DNA加合物的形成

3、3与癌基因和抑癌基因的作用 4致癌物诱导的表遗传改变 二化学致癌机制第一节肿瘤病因学1化学致癌物的代谢激活前致癌物procarcinogen终致癌物ultimate carcinogen氧化复原水解结合 混合功能氧化酶系统 CYP450和P448 等第一节肿瘤病因学2DNA加合物的形成作用特点：烷化剂：在DNA最主要的反响产物是N-7和O6鸟嘌呤衍 生物； 黄曲霉素代谢产物：在鸟嘌呤的N-7位置形成加合物；PAH：与DNA或RNA反响，在鸟嘌呤的2-氨基集团形成加 合物。 作用结果：加合物的形成影响DNA分子中的碱基 配对，导致点突变、移码突变等 。第一节肿瘤病因学3与癌基因和抑癌基因的作用

4、碱基替换、扩增、易位重排或缺失致癌物癌基因活化抑癌基因失活第一节肿瘤病因学4致癌物诱导的表遗传改变 镍染色体结构改变DNA超甲基化组蛋白去乙酰化肿瘤抑制基因表达沉默第一节肿瘤病因学二、 物理致癌因素 环境物理因素也可导致人类肿瘤的发生约5%。辐射包括电离辐射ionizing radiation和非电离辐射如紫外线、电磁场等，是主要的环境物理致癌因素。第一节肿瘤病因学(一)辐射是主要的物理致癌因素 1电离辐射电磁辐射如X射线和g射线粒子辐射 2紫外线ultraviolet，UVUV-A 波长320400 nmUV-B280320 nmUV-C200280 nm3氡 第一节肿瘤病因学(二) 物理致

5、癌主要作用于DNA 1.电离辐射DNA的直接解离或间接形成氧自由基DNA加合物DNA-蛋白质交联2.紫外线辐射 DNA损伤主要是嘧啶二聚体 第一节肿瘤病因学三、病毒和细菌二其他生物致癌因素（一）病毒感染EBV RNA肿瘤病毒 DNA肿瘤病毒 EBV 人乳头状瘤病毒 第一节肿瘤病因学三 病毒致癌机制( DNA)HBV的HBx基因2.较明确的人类DNA肿瘤病毒癌基因1.DNA肿瘤病毒致瘤机制 活化细胞癌基因 失活抑癌基因 活化细胞癌基因 HPV的E6、E7基因EBV的潜伏性膜蛋白1LMP1基因第一节肿瘤病因学携带癌基因的RNA肿瘤病毒 通过转化作用致癌。 不含有癌基因的RNA肿瘤病毒 整合到宿主细

6、胞基因组中 激活附近的细胞原癌基因，或插入造成的抑癌基因失活导致肿瘤。 三 病毒致癌机制( RNA)病毒肿瘤流行病学关联性辅助因素HBV肝癌强无HTLV-1T细胞淋巴瘤强无EBV伯基特淋巴瘤强疟疾EBV高度恶性淋巴瘤强HIVHPV宫颈癌一致无EBV鼻咽癌不一致- HSV-2宫颈癌不一致- 人类肿瘤病毒与其相关肿瘤 第一节肿瘤病因学四、 遗传因素第一节肿瘤病因学一肿瘤发生具有家族聚集性二遗传易感性是肿瘤研究的热点，是肿瘤病因学中最重要的内因 1肿瘤的家族聚集性 除极个别的单基因遗传的肿瘤外，肿瘤的遗传性并不像一般遗传病那样在家系中代代相传，其子代只是继承了一种肿瘤易感性susceptibilit

7、y to cancer。第一节肿瘤病因学肿瘤的家族聚集现象视网膜母细胞瘤retinoblastoma， Rb家族性结肠息肉病familial polyposis coli，FPC神经母细胞瘤neuroblastomaWilm瘤第一节肿瘤病因学肿瘤的遗传易感性tumor genetic susceptibility 指存在某种遗传变异，包括胚细胞突变或基因多态性改变的个体在相同条件下更易发生肿瘤的倾向。第一节肿瘤病因学2肿瘤的遗传易感性 决定肿瘤遗传易感性的遗传因素涉及细胞的代谢酶系统；DNA修复系统；癌基因和抑癌基因等的结构改变和遗传多态性。第一节肿瘤病因学第二节 肿瘤发病学一、癌基因二、抑癌

8、基因三、肿瘤发生的多阶段学说四、肿瘤起源的干细胞学说第二节肿瘤发病学一、癌基因(一)病毒致癌机制研究导致了癌基因的发现 癌基因oncogene是指存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。 癌基因分类病毒癌基因viral oncogene，v-onc RNA病毒癌基因 DNA病毒癌基因 细胞癌基因cellular oncogene, c-onc 又称原癌基因没有致癌作用，其产物在细胞的正常增殖、分化、凋亡等过程中有调控作用。 第二节肿瘤发病学(二)原癌基因具有重要的生理功能1.生长因子 如erbB2/neu2.信号传导分子 如Ras3.核转录因子 如c-m

9、yc4.酶 如Mdm2 5.凋亡分子 如BCL-2 第二节肿瘤发病学表皮生长因子受体EGFR超家属成员之一，属于酪氨酸蛋白激酶类；激活Ras/Raf/MAPK信号通路，诱导靶基因转录及细胞增殖；主要激活方式是基因扩增，突变罕见；过表达可增加基因组不稳定性，同时能启动多种转移相关机制增加肿瘤的侵袭转移能力。1.生长因子 如erbB2/neu进化中相当保守Ras激活的方式：点突变基因过表达基因插入转位2.信号传导分子 如Ras第二节肿瘤发病学作为转录因子，Myc能激活鸟氨酸脱羧酶等生长促进基因，同时抑制某些生长抑制基因如Gas1的表达，促进细胞的增殖和转化;c-Myc基因异常主要见于人类造血系统肿

10、瘤中；基因的活化方式有染色体的易位、基因扩增、突变和过表达。3.核转录因子 如c-myc第二节肿瘤发病学在进化中相当保守；抑癌基因p53转录调控的靶基因之一，也是 p53重要的调控因子，可与p53结合形成 p53/Mdm2 复合物，抑制野生型p53的转录激活 功能，能促使p53蛋白经泛素化途径降解，使p53 功能丧失;该基因的改变主要类型有点突变、基因扩增和过 表达。4.酶 如Mdm2第二节肿瘤发病学抑制凋亡的分子，主要包括BCL-2、 BCL-xl、BCL-w等；促进凋亡分子，包括Bax、Bak、Bok等；在多种肿瘤中均有异常表达，表现为抗凋亡蛋白表达上调和促凋亡蛋白表达下调或失活;BCL-

11、2家族成员还参与肿瘤的侵袭转移过程。 5.凋亡分子 如BCL-2第二节肿瘤发病学1. 基因突变 2. 染色体重排rearrangement 3. 基因扩增amplification 4. 基因低/去甲基化 (三)癌基因的活化机制是肿瘤病因学的主要内容第二节肿瘤发病学(四)端粒酶促进癌细胞的无限扩增二、抑癌基因 在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着重要的负调节作用，并能潜在抑制肿瘤生长，如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，可导致细胞恶性转化而发生肿瘤，此类基因被称为抑癌基因或肿瘤抑制基因tumor suppressor gene，或抗癌基因antioncogene。 第二节肿瘤发病学(一)

12、抑癌基因是机体内重要的调控细胞生长、分化的基因1点突变 2等位基因丧失 3与癌基因产物的结合 4高甲基化 二抑癌基因的失活机制第二节肿瘤发病学1Rb 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma，Rb2p53 3PTEN 三重要的抑癌基因与肿瘤 第二节肿瘤发病学Rb 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma，Rb第二节肿瘤发病学局部功能的抑癌基因基因 基因缺失的后果编码蛋白的功能APC家族性肠息肉结直肠肿瘤与b-catenin作用导致其降解BRCA1 乳腺癌和卵巢癌DNA修复，转录，细胞周期调控？INK4a/ARF黑色素瘤和肺癌抑制CDK4和Mdm2MSH2遗传性非息肉性结直肠癌错配修复

13、NF1 von Recklinghausen氏病，1型神经纤维瘤GTPase激活蛋白（GAP），通过p21ras调控信号转导 NF2 2型神经纤维瘤编码merlin蛋白参与细胞骨架和Mdm2抑制p53Li-Fraumeni征，多种肿瘤类型细胞周期重要的转录因子/DNA损伤监控因子PTEN胶质母细胞瘤/前列腺癌和子宫内膜癌双特异性磷酸酶，抑制PI3K信号Rb成视网膜细胞瘤和骨肉瘤与转录因子E2F结合使细胞处于G0期VHLvon Hippel-Lindau征和肾细胞癌抑制HIF-1a靶基因的表达Wt1Wilms氏瘤肾发育必需的转录因子第二节肿瘤发病学四 DNA修复基因影响肿瘤的发病第二节肿瘤发病学

14、各种体内、外因素DNA修复系统损伤去除和修复 DNA损伤与修复DNA1.常见DNA损伤因素自由基病毒化学物质射线UV代谢产物损伤DNA第二节肿瘤发病学碱基损伤 碱基转换染色体结构的改变 缺失碱基颠换插入DNA损伤 烷化脱嘌呤 单链断裂双链断裂2.常见DNA损伤类型第二节肿瘤发病学DNA损伤的修复对DNA损伤的感受 信号的传递 损伤的修复 终止 损伤的感受器（sensor） 信号传递者（transducer）执行者（effector）第二节肿瘤发病学3.DNA损伤的修复DNA修复基因DNA repair gene DNA双链断裂的修复 光复活修复photoreactivation repair

15、可诱导性修复inducible repair 跨损伤修复 碱基损伤的修复DNA损伤的修复第二节肿瘤发病学1 DNA损伤修复的方式切除修复 碱基切除修复：单个碱基损伤的修复 错配修复 核苷酸切除修复：嘧啶二聚体的修复和DNA加合物的修复 碱基损伤的修复 修复单碱基错配如T-G不配对碱基形成的环状突起loop-outs2碱基损伤的修复第二节肿瘤发病学DNA双链断裂的修复 同源重组修复homologous recombination repair，HR 非同源末端连接non-homologous end joining，NHEJ 第二节肿瘤发病学3DNA双链断裂的修复 DNA修复基因与肿瘤1 主要切

16、除修复相关基因2BRCA 3 ATM第二节肿瘤发病学1主要切除修复相关基因ERCC基因excision repair cross complementing 是一类具有DNA切除修复作用的主要基因；人类错配MMR基因是错配修复的主要参与者 。第二节肿瘤发病学DNA修复基因出现缺陷，往往会导致肿瘤易感综合征，如:着色性干皮病xeroderma pigmentosa, XP。 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，BRCA1breast cancer susceptibility gene基因是第一个被发现的家族性乳腺癌抑癌基因。 第二节肿瘤发病学2BRCA 毛细血管扩张性共济失调症是一种较罕见的遗传病，

17、患者存在对DSB修复的缺陷，呈现基因组不稳定性，表现为对辐射的高度敏感和肿瘤易感性。在ATM缺失或杂和子细胞中，ATM蛋白的结构和功能发生变化，使得对DNA损伤的监测作用减弱、细胞周期监测点和DNA损伤修复异常、染色体不稳定，未经修复的DNA损伤和突变的积累很容易随细胞分裂传入子代，最终导致肿瘤的发生。 第二节肿瘤发病学3 ATM五 代谢酶基因也影响肿瘤的发病 绝大多数化学致癌物都是间接致癌物，需经细胞内代谢酶的活化才具有致癌作用。 代谢酶基因明显的多态性，产生了个体间对某种特定化学致癌物代谢能力和肿瘤易感性的差异。 第二节肿瘤发病学化学致癌物的代谢酶 化学致癌物的代谢酶 相代谢酶:CYP45

18、0系统,是代谢活化前致癌物为终致癌物的主要酶类 相代谢酶 :参与对致癌物的解毒过程，包括环氧物水解酶、谷胱甘肽转硫酶GST、N-乙酰基转移酶NAT、硫转移酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶等 第二节肿瘤发病学 代谢酶多态性与肿瘤易感性CYP1A1基因多态性 M1（CYP1A1*2A）MspI 多态性 M2（CYP1A1*2 C）Ile/Val多态性 M3（CYP1A1*3）AA多态性 M4（CYP1A1*4） 野生型 纯合子（wt/wt） 杂合型（wt/vt）突变纯合型（vt/vt） 野生型（Ile/ Ile）杂合型（Ile/ Val）突变纯合型（Val/ Val） Ile/ Val 多态性位点相

19、邻的CA突变 1.概述第二节肿瘤发病学2CYP1A1多态性与肿瘤的关系 1肺癌 CYP1A1与致癌物苯并吡的代谢有关，其遗 传多态性与个体对肺癌的易感性有关。 2胃癌 有CYP1A1*2C基因Val/Val基因型的个体对 致癌物如烟草中的苯并芘、亚硝胺具有更高的敏感性。 3食管癌 CYP1A1*2C基因Va1/Va1型与食管癌易感性有关 。4其他肿瘤 CYP1A1*2A 基因vt/vt型显著增加了患前列腺癌的危险性。第二节肿瘤发病学(一)一般的肿瘤形成需要几十年的时间(二)癌变过程至少需经历激发和促进两个阶段经典的癌变理论(三)多项实验证据支持肿瘤发生的多阶段学说三、 肿瘤发生的多阶段学说“二

20、阶段假说 激发 :促进: 正常细胞潜伏性癌细胞 过程短，不可逆 致癌物潜伏性癌细胞癌细胞 过程长促癌物初期可逆后期不可逆第二节肿瘤发病学肿瘤发生的多阶段学说 第二节肿瘤发病学四、 肿瘤起源的干细胞学说肿瘤干细胞的特点 无限的自我更新能力 分化潜能 高致瘤性 耐药性 第二节肿瘤发病学肿瘤干细胞tumor stem cells，TSC 第三节 肿瘤侵袭与转移第三节肿瘤侵袭与转移一、肿瘤与周围环境存在密切交流 二、上皮-间质转化是肿瘤细胞侵袭与转移的关键三、肿瘤侵袭与转移过程中的关键分子 四、血管生成是肿瘤向外扩张的关键步骤侵袭: 指恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织的过程。 转移: 指恶性肿瘤细胞

21、脱离原发部位，通过静脉，淋巴或体腔等途径迁移到远处特定组织或器官中继续增殖生长，并形成与原发肿瘤性质相同的继发肿瘤的全过程。 侵袭invasion和转移metastasis是恶性肿瘤最重要的生物学特征一、肿瘤与周围环境存在密切交流 二、上皮-间质转化是肿瘤细胞侵袭与转移的关键上皮-间质转化的特殊诱导因子主要包括：生长因子转录因子 三、肿瘤侵袭与转移过程中的关键分子 一细胞粘附分子细胞粘附分子的改变 是指由细胞合成并定位于细胞外表可促进细胞间及细胞与细胞外基质ECM间选择性粘附的一类蛋白分子。大都属于跨膜糖蛋白家族， 主要包括：整合素 、钙黏蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素、 CD44 等。第三节

22、肿瘤侵袭与转移1.整合素 整合素integrins：是一类在动植物中广泛分布的具有二价阳离子依赖性的细胞粘附分子，可介导细胞间及细胞与ECM间的选择性粘附。结构：由、亚基以共价键结合形成异源二聚体。特点：整合素的表达水平或功能的异常改变均可导致细胞粘附行为的变化，与肿瘤的侵袭和转移过程密切相关。 第三节肿瘤侵袭与转移转移早期：某些整合素表达减弱或功能丧失，导致肿瘤细胞间及肿瘤细胞与ECM间的粘附作用降低而易于从瘤体脱落。当肿瘤细胞进入循环系统后，瘤细胞外表某些整合素分子如21表达增强，促进了与血管内皮细胞间的粘附，有助于转移灶的最终形成。 整合素第三节肿瘤侵袭与转移2.钙黏蛋白cadherin

23、s钙黏蛋白是一类介导细胞与细胞间相互粘附作用的钙依赖性粘附分子。根据其组织分布主要可分为E、P和N三种 ；E-cadherin是影响肿瘤转移较重要的一种，在很多肿瘤组织中呈低表达、不均匀性表达、甚至表达缺失状态，其表达强度往往随着肿瘤分化程度的降低而下降。 第三节肿瘤侵袭与转移免疫球蛋白超家族Ig-superfamily，Ig-SF分子结构中含有免疫球蛋白Ig样折叠结构域，一般不依赖于钙离子； 主要包括神经细胞粘附分子NCAM、型血管细胞粘附分子VCAM-1、型细胞间粘附分子ICAM-1、血小板-内皮细胞粘附分子Pe-CAM、癌胚抗原CEA以及抑癌蛋白DCC等；局部成员如ICAM，VCAM通过

24、与整合素互为配体或受体与多种类型恶性肿瘤的转移有关。 第三节肿瘤侵袭与转移4.选择素selectins以唾液酸化的路易斯寡糖Sialyl-Lewis或类似结构的分子为识别配体的粘附分子；其作用依赖于钙离子，主要参与白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘附；选择素在肿瘤转移的过程中起着重要作用； 第三节肿瘤侵袭与转移5. CD44分布极为广泛的细胞外表跨膜糖蛋白，在血液细胞和上皮细胞外表均有表达。 其正常功能是作为受体识别透明质酸HA和胶原蛋白、等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘附过程。 CD44基因的表达与肿瘤的转移具有显著相关性 。第三节肿瘤侵袭与转移二 细胞外基质的降解促进了肿瘤

25、的转移 细胞外基质ECM包括基底膜和间隙基质，是由细胞分泌到胞外的分泌蛋白和多糖构成的精密有序的网架结构。 ECM主要包括：胶原collagens非胶原糖蛋白noncollagenous glycoproteins氨基聚糖glycosaminoglycan，GAG蛋白聚糖proteoglycan弹性蛋白elastin第三节肿瘤侵袭与转移肿瘤细胞发生转移时可分泌或诱导其它效应细胞分泌各种蛋白水解酶降解ECM。细胞外基质的降解促进了肿瘤的转移ECM的各种成分构成了阻碍细胞移动的天然屏障；ECM的降解可形成局部溶解区，构成肿瘤细胞的转运通道，直接导致了肿瘤转移的启动。 第三节肿瘤侵袭与转移纤维蛋白溶

26、酶及其酶原活化因子 (plasminogen activator，PA) 基质金属蛋白酶matrix metallo proteinases，MMP弹力蛋白酶组织蛋白酶等蛋白水解酶降解ECM降解ECM的蛋白水解酶第三节肿瘤侵袭与转移与肿瘤的转移潜能正相关的蛋白水解酶1.基质金属蛋白酶类MMPs2.纤维蛋白酶及其酶原激活因子第三节肿瘤侵袭与转移1.基质金属蛋白酶类MMPs依赖于锌离子等金属离子的具有高度同源性的蛋白水解酶；能降解除多糖外的所有ECM成分 ；以无活性的酶原形式被分泌到胞外 ；被多种蛋白酶和非蛋白酶水解激活 ；活性可被特异性金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs所抑制 第三节肿瘤侵袭与转移M

27、MPs种类效应胶原酶MMP-1MMP-8MMP-13主要水解、型胶原和蛋白聚糖明胶酶，又称型胶原酶MMP-2MMP-9主要水解、型胶原和弹性纤维基质溶解酶（SLs）SL-1（MMP-3）SL-2（MMP-10）SL-3（MMP-11）等主要作用于LN、FN、弹力纤维、胶原和MMP自身的激活膜类基质金属蛋白（MT-MMPs）主要作用于胶原和MMP-2等第三节肿瘤侵袭与转移基质金属蛋白酶的分类三 细胞运动因子增强肿瘤的转移影响细胞的运动能力的因子肿瘤细胞本身分泌的因子自分泌运动因子宿主细胞分泌的因子旁分泌运动因子ECM的成分等第三节肿瘤侵袭与转移四、血管生成是肿瘤向外扩张的关键步骤第三节肿瘤侵袭与

28、转移促进肿瘤血管的生成血管生成抑制因子的分泌缺乏血管生成因子的过度表达常见血管生成因子和血管生成抑制因子 血管生成因子血管内皮生长因子VEGF成纤维细胞生长因子FGF表皮生长因子EGF血管生长素angiogenin白介素-8肿瘤坏死因子TNF非肽类生长因子等 血管生成抑制因子血管抑制素antiostain内抑素endostain肌原蛋白Itroponin I干扰素a血小板反响素血小板因子4等 第四节肿瘤的防治原那么一、肿瘤标志物二、肿瘤的常规治疗方法三、肿瘤的靶向治疗第四节肿瘤的防治原那么一肿瘤标志物是早期诊断的根底“肿瘤标志物tumor marker的特征：灵敏度高，可检测出所有肿瘤患者 特

29、异性好，那么可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者。 第四节肿瘤的防治原那么一、肿瘤标志物一常见肿瘤标志物 1胚胎抗原类癌胚抗原类 2糖脂或糖蛋白类3酶类第四节肿瘤的防治原那么1.胚胎性抗原fetal antigen胚胎性抗原fetal antigen： 是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出生后消失或仅痕迹量存在。 当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞外表，或分泌到体液中。第四节肿瘤的防治原那么常见胚胎性抗原甲胎蛋白alpha-fetoprotein，AFP：AFP升高与原发性肝癌及畸胎瘤等生殖细胞肿瘤密切相关。癌胚抗原carcinoembryonic a

30、ntigen，CEA：CEA表达升高主要见于消化系统中、晚期肿瘤，以及肺癌、乳腺癌等非消化系统肿瘤。 第四节肿瘤的防治原那么2糖脂或糖蛋白类 一般细胞外表都有丰富的糖蛋白，当细胞发生恶性转化时，这些糖蛋白也可发生改变，形成与正常细胞不同的特殊抗原，即糖蛋白类抗原，包括糖脂和糖蛋白，是临床上广泛应用的一类肿瘤标志物。如：糖链抗原125 、CA50、CA72-4、CA242、CA549等 。第四节肿瘤的防治原那么3酶类常用的酶类肿瘤标志物 ：前列腺特异性抗原prostate specific antigen，PSA神经元特异性烯醇化酶neuron specific enolase，NSE酸性磷酸酶