胃癌药物治疗进展教学提纲

1、胃癌药物治疗进展胃癌药物治疗进展胃癌二线治疗的临床研究胃癌二线治疗的临床研究细胞毒药物细胞毒药物AIO 期临床期临床 irinotecan:ploceboCOUGAR-02 docetaxel:BSC期临床：期临床： IRI/DOC:BSCTCOG GI-0801 IP: IRI靶向药物靶向药物RAINBOW ramucirumab+PTX:plocebo+PTXJFMC 45-1102 Heceptin+PTX:PTX期临床期临床 (三线三线) 阿帕替尼：安慰剂阿帕替尼：安慰剂Survival advantage for irinotecan versus best supportive c

2、are as second-line chemotherapy in gastric cancer Arandomised phase III study of the ArbeitsgemeinschaftInternistische Onkologie (AIO)Peter C. Thuss-Patience a,g,*, Albrecht Kretzschmar b,g,h, Dmitry Bichev a, Tillman Deist c,i, Axel Hinke d,j, Kirstin Breithaupt a, Yasemin Dogan a, Bernhard Gebauer

3、 e, Guido Schumacher f,k, Peter ReichardtEUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 7 ( 2 0 1 1 ) 2 3 0 6 2 3 1 4研究设计p = 0.012; HR: 0.48 (95% CI: 0.250.92).结论：伊立替康二线治疗与结论：伊立替康二线治疗与BSC比较明显比较明显延长生存延长生存患者筛选随机分组Docetaxel 75 mg/m2 every 3 weeks+Active symptom controlactive symptom control alone治疗至6周期重要入排标准：组织学确诊、氟尿嘧啶联

4、合铂类治疗中或6个月内进展期的食管腺癌、胃食管接合部和胃腺癌分层因素：疾病状态、疾病部位、既往化疗反应时间、PS评分Lancet Oncol 2014; 15: 7886主要研究终点：OSCOUGAR-02临床研究临床研究每6周复查基线特征和不良反应基线特征和不良反应总生存期总生存期52 m：36m (HR 067, 95% CI 049092; p=001)结结 论论多西紫杉醇可被推荐用于氟尿嘧啶联合铂类治疗后进多西紫杉醇可被推荐用于氟尿嘧啶联合铂类治疗后进展患者的标准治疗展患者的标准治疗Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer:

5、A Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy Plus Best Supportive Care With Best Supportive CareKang JH, Lee SI, Lim do H, Park KW, Oh SY, Kwon HC, Hwang IG, Lee SC, Nam E, Shin DB, Lee J, Park JO, Park YS, Lim HY, Kang WK, Park SH.J Clin Oncol. 2012 May 1;30(13):1513-8.治疗治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性直至

6、疾病进展或出现无法接受的毒性 BSCR2:1既往接受过既往接受过1-2个含氟尿嘧啶个含氟尿嘧啶类药物和铂类药物化疗的进类药物和铂类药物化疗的进展期胃癌，展期胃癌，PS0-1N=202SLC plus BSCdocetaxel 60 mg/m2 q3wor irinotecan 150 q2w总生存5.3m ：3.8m (HR, 0.657; 95% CI, 0.485 to 0.891; P = .007).多西紫杉醇和伊立替康间无差异多西紫杉醇和伊立替康间无差异(5.2 v 6.5 months; P = .116)患者筛选随机分组BIRIP groupirinotecan 60 mg/m2

7、cisplatin 30 mg/m2day 1 every 2 weeks.Irinotecan Groupirinotecan 150 mg/m2 day 1 every 2 weeks.治疗至进展或不可耐受重要入排标准：-组织学诊断明确的不可手术切除或复发性胃腺癌-一线含氟脲嘧啶类药物治疗后进展/辅助化疗结束后半年内进展-具有可测量或可评估的病变分层因素：-ECOG评分-既往化疗是否含可顺铂-辅助化疗中是否S-1European Journal European Journal of Cancer (2014) 50, 14371445 of Cancer (2014) 50, 14371

8、445主要研究终点：PFS(TCOG GI-0801/BIRIP trial)每6周复查入组及基线特征入组及基线特征10.7m:10.1m,HR 1.00, 95% CI 0.691.44, P = 0.9823).3.8m:2.8m,HR 0.68, 95% CI 0.470.98; P = 0.0398).有效率有效率毒副反应毒副反应结结 论论级不良反应两组间没有差异BIRIP 与伊立替康单药比较明显改善PFS，但未显示生存获益胃癌二线治疗的临床研究胃癌二线治疗的临床研究细胞毒药物细胞毒药物AIO 期临床期临床 irinotecan:ploceboCOUGAR-02 docetaxel:A

9、SC期临床：期临床： IRI/DOC:BSCWJOG 4007 wPTX: IRITCOG GI-0801 IP: IRI靶向药物靶向药物RAINBOW ramucirumab+PTX:plocebo+PTXJFMC 45-1102 Heceptin+PTX:PTX期临床期临床 (三线三线) 阿帕替尼：安慰剂阿帕替尼：安慰剂RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatme

10、nt of metastatic gastroesophageal junction (GEJ) and gastric adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapy rainbow IMCL CP12-0922 (I4T-IE-JVBE).Hansjochen Wilke, Eric Van Cutsem,ETC. #LBA7 一项全球随机双盲一项全球随机双盲IIIIII期研究期研究: :胃食管结合

11、部癌和胃腺胃食管结合部癌和胃腺癌一线铂类联合氟脲嘧啶治疗进展后癌一线铂类联合氟脲嘧啶治疗进展后 ramucirumab ramucirumab 联合紫杉与紫杉单药的比较（联合紫杉与紫杉单药的比较（RAINBOWRAINBOW研究）研究） Oral Abstract Session胃癌及胃食管结合部癌一线使用铂类联合氟脲嘧啶治疗失败后，胃癌及胃食管结合部癌一线使用铂类联合氟脲嘧啶治疗失败后，进行二线治疗的中位进行二线治疗的中位OSOS仅为仅为5 5个月左右个月左右1-31-3，需要探索新的更有，需要探索新的更有效的治疗手段；效的治疗手段；抗血管生长因子受体如抗血管生长因子受体如VEGFR-2VE

12、GFR-2及配体在胃癌通路中起到作用，及配体在胃癌通路中起到作用，可能有助于治疗可能有助于治疗4 4；RAINBOWRAINBOW研究评估了研究评估了ramucirumabramucirumab（针对（针对VEGFR-2VEGFR-2的人源化的人源化IgG1IgG1单克隆抗体）联合紫杉在胃癌二线治疗中的有效性；单克隆抗体）联合紫杉在胃癌二线治疗中的有效性；选择周疗紫杉醇基于与其他二线治疗方案（如：伊利替康选择周疗紫杉醇基于与其他二线治疗方案（如：伊利替康/ /多多西他赛）类似的疗效与更优的安全性，近期一项随机研究对此西他赛）类似的疗效与更优的安全性，近期一项随机研究对此进行了证实进行了证实5

13、5。(1)Thuss-Patence. EJC 2011.(1)Thuss-Patence. EJC 2011.(2)Kang. JCO 2012(2)Kang. JCO 2012(3)Ford.Lancet Oncol 2013.(3)Ford.Lancet Oncol 2013.(4)Clarke. Expert Opn Bol Ther 2013.(4)Clarke. Expert Opn Bol Ther 2013.(5)Hronaka. JCO 2013(5)Hronaka. JCO 2013背背 景景 患者筛选随机分组Ramucirumab 8mg/kg Ramucirumab 8

14、mg/kg day 1&15day 1&15+Paclitaxel 80mg/m2 +Paclitaxel 80mg/m2 day 1,8&15day 1,8&15Of a 28 day-cycleOf a 28 day-cycleN=330N=330安慰剂安慰剂 day 1&15day 1&15+Paclitaxel 80mg/m2 +Paclitaxel 80mg/m2 day 1,8&15day 1,8&15N=335N=335治疗至进展或不可耐受生存及安全跟进重要入排标准：-转移性或局部进展不可切除的胃癌或胃食管结合部腺癌-一线铂类/氟脲嘧啶治疗后进展分层因素：-地理分区-可测量病灶/

15、不可测量病灶-一线治疗后进展时间（=6m)Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.主要研究终点：OS次要研究终点： - PFS - TTP - ORR - 安全性 - QOL - 药效及免疫原性 - 药代动力学重要入组标准：重要入组标准： - 组织或病理确诊为胃/胃食管结合部腺癌； - 使用铂类/氟脲嘧啶加或不加蒽环类药物末次一线治疗后4个月内进展的； - ECOG 0-1分； - 适合的肝肾功能，血液及凝血功能。重要排除标准：重要排除标准： - 之前进行过抗血管治疗； - 分组前6月内有胃肠穿孔/瘘；

16、 - 分组前3月内有胃肠道出血； - 分组前3月内有静脉血栓或6月内有动脉血栓栓塞。Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.疗效评估疗效评估RAM+PTXRAM+PTXPBO+PTXPBO+PTXHRHRP P值值DdeltaDdeltaRRRR28%28%16%16%P=0.0001P=0.0001+ 12%+ 12%DCRDCR80%80%64%64%P0.0001P0.0001+ 16%+ 16%PFSPFS-6 6月时月时-9 9月时月时4.404.4036%36%22%22%2.862.861

17、7%17%10%10%HR 0.635HR 0.635P0.0001P=3=3级（级（% %）各级（各级（% %）=3=3级（级（% %）乏力乏力中性粒细胞减少中性粒细胞减少神经毒性神经毒性食欲减退食欲减退腹痛腹痛白细胞减少白细胞减少腹泻腹泻鼻紐鼻紐呕吐呕吐高血压高血压周围性水肿周围性水肿56.956.954.454.445.945.940.140.136.136.133.933.932.432.430.630.626.926.925.125.125.125.111.911.940.740.78.38.33.13.16.16.117.417.43.73.70 03.13.114.714.71.

18、51.543.843.831.031.036.236.231.031.029.829.821.021.023.123.17.07.020.720.75.85.813.713.75.55.518.818.84.64.64.04.03.33.36.76.71.51.50 03.63.62.72.70.60.6Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.不良事件RAM+PTX（N=327）PBO+PTX（N=329）各级（%）=3级（%）各级（%）=3级（%）出血鼻紐高血压蛋白尿胃肠道反应肾功能感染静脉栓塞心脏毒

19、性动脉栓塞胃肠穿孔41.930.625.116.810.16.75.84.02.41.81.24.3014.71.23.71.80.62.40.60.91.217.97.05.86.16.14.33.66.61.21.50.32.402.701.50.903.30.60.90Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.RAINBOWRAINBOW研究达到主要研究终点研究达到主要研究终点 - - RAM+PTX获得了有统计学意义的OS提高2个月，死亡风险下降19%； - PFS和ORR也有统计学意义获益。RA

20、INBOWRAINBOW研究和最近发表的研究和最近发表的REGARDREGARD研究提示了研究提示了RamucirumabRamucirumab是一是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药。种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药。该研究作为最大的二线治疗研究，证实了胃癌和胃食管结合部该研究作为最大的二线治疗研究，证实了胃癌和胃食管结合部癌二线治疗的有效性。癌二线治疗的有效性。Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.Efficacy and safety result of tras

21、tuzumab (T-mab) and paclitaxel for T-mab naive patients with HER2-positive previously treated advanced or recurrent gastric cancer (JFMC45-1102): Final report.Tsunehiro Takahashi, Kazuhiro Nishikawa, Department of Surgery, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan #79 JFMC45-1102JFMC45-1102：

22、曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗未经：曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗未经曲妥珠单抗治疗的曲妥珠单抗治疗的HER2HER2阳性复治晚期或复发胃阳性复治晚期或复发胃癌患者的疗效与安全性的最终结果癌患者的疗效与安全性的最终结果 General Poster Session多中心II期研究 (N=46)主要终点：ORR次要终点：PFS、TTF、OS、安全性主要入组标准： 组织学确认的胃腺癌 不可切除或复发疾病 签署知情同意书时年龄20岁 HER2阳性(IHC3+或IHC2+及FISH阳性) 入组前完成既往化疗14天 既往 1次含FU化疗但不含紫杉类或曲妥珠单抗 可测量病灶(RECIST v1.0) ECOG PS

23、0-2 LVEF正常 (LVEF50%)d1d8d15d22d29d36d43H 8mg/kgH 6mg/kgH 6mg/kgP 80mg/m2P 80mg/m2第第1 1周周第第2 2周周第第3 3周周第第4 4周周第第5 5周周第第6 6周周第第7 7周周基线特征基线特征N=46N=46男男/ /女女 (%)(%)80/2080/20中位年龄中位年龄 ( (岁岁) () (范围范围) )69 (32-89)69 (32-89)ECOG PS 0/1/2 (%)ECOG PS 0/1/2 (%)76/22/276/22/2疾病：晚期疾病：晚期/ /复发复发52/4852/48转移部位：肝转移

24、部位：肝/ /肺肺/ /淋巴结淋巴结/ /腹膜腹膜/ /骨骨/ /其他其他54/7/54/7/74/26/9/774/26/9/7基线特征基线特征 ( (续续) )N=46N=46HER2HER2状态状态 (%) (%) IHC3+&FISH+ IHC3+&FISH+2020 IHC3+&FISH IHC3+&FISH未知未知5252 IHC2&FISH+ IHC2&FISH+28 28 组织学：肠型组织学：肠型/ /弥漫型弥漫型/ /其他其他 (%)(%)80/17/280/17/2胃切除：否胃切除：否/ /是是 (%)(%)46/5446/54新辅助化疗：否新辅助化疗：否/ /是是 (%)

25、(%)92/892/8既往化疗：既往化疗：1/2/31/2/3次次 (%)(%) 辅助化疗：辅助化疗：1/2/31/2/3次次 (%)(%)85/11/485/11/426/4/426/4/4Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.疗效疗效& &生存生存N=46N=46CR (%)CR (%)2.22.2PR (%)PR (%)34.834.8SD (%)SD (%)45.745.7PD (%)PD (%)13.013.0NE (%)NE (%)4.34.3ORR (%)ORR (%)37.037.0中位中位PFSPFS5.15.1个月个月中位

26、中位TTFTTF5.15.1个月个月中位中位OSOS16.816.8个月个月治疗中止原因治疗中止原因n (%)n (%)PDPD36 (78)36 (78)不良事件不良事件3 (7)3 (7)开始给药延迟开始给药延迟1 (2)1 (2)不适用不适用( (继续化疗继续化疗) )8 (13)8 (13)Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.90807060500基线n=46首次治疗n=35第二次治疗n=20第四次治疗n=10第五次治疗n=5第三次治疗n=14心功能检测结果LVEF (%)不良事件不良事件 (N=46)(N=46)所有级别所有级别

27、(%)(%) 3级级 (%)血液学血液学白细胞减少白细胞减少76761717中性粒细胞减少中性粒细胞减少67673333血小板减少血小板减少11110 0贫血贫血50501515发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少0 00 0非血液学非血液学ASTAST升高升高48487 7ALTALT升高升高39394 4低钠血症低钠血症26262 2低钾血症低钾血症11112 2低白蛋白血症低白蛋白血症 59599 9胆红素异常胆红素异常9 90 0厌食厌食43434 4恶心恶心33332 2呕吐呕吐4 42 2周围感觉神经毒性周围感觉神经毒性63637 7乏力乏力61614 4Takahashi T

28、, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.出现3例致死事件，意识障碍1例，肺栓塞1例，原发疾病急性恶化1例结论： 对于既往未接受曲妥珠单抗治疗的复治HER2阳性晚期或复发胃癌患者，紫杉醇联合曲妥珠单抗耐受性良好，疗效显著；该联合方案可以成为FU化疗难治性HER2阳性患者的治疗选择 研究目的研究目的 进一步确证晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的临床获益情况进一步确证晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的临床获益情况, , 充充分评价药物的有效性和安全性分评价药物的有效性和安全性。 研究设计研究设计: 随机双盲、平行对照、多中心研究，优效设计随机双盲、平行对照、多中心研究，优

29、效设计主要研究终点：总生存期（主要研究终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（、客观缓解率（ORR），疾病控制率（），疾病控制率（DCR），），生活质量评分（生活质量评分（QoL)；安全性；安全性疾病进展或疾病进展或符合终止标准符合终止标准 二线治疗失败二线治疗失败的晚期胃癌患者的晚期胃癌患者（根据受试者转移脏器（根据受试者转移脏器数数2个，个，2个）进行分个）进行分层随机）层随机）N=270随机分组随机分组试验组试验组阿帕替尼阿帕替尼850mg qd（28天为天为1周期）周期）安慰剂组安慰剂组阿帕替尼模拟片阿帕替尼模拟片 qd（28天为天为

30、1周期）周期）N=180N=90随随访访至至死死亡亡80%死死亡事件亡事件进行统进行统计分析计分析FAS集中，试验组的集中，试验组的mOS较安慰剂组较安慰剂组延长延长1.8个月个月。6.5m4.7m阿帕替尼阿帕替尼安慰剂安慰剂N17691死亡事件死亡事件146（83%）78（86%）中位值中位值6.5m (4.8,7.6)4.7m (3.6,5.4)HR0.709 (0.537,0.937)P值值0.0156Overall survival (month) 安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼转移灶累及器官数转移灶累及器官数 2治疗线数治疗线数ECOG年龄年龄分层因素分层因素0.70 (0.51,

31、0.97)HR (95% CI) 0.20.51.0139N试验组试验组71 20.73 (0.41, 1.29)37203线治疗线治疗0.70 (0.49, 0.99)116583线以上线以上0.76 (0.48, 1.20)603300.52 (0.26, 1.02)481510.83 (0.61, 1.13)12876 65岁岁0.55 (0.26, 1.19)2116 65 岁岁0.75 (0.55, 1.02)15575N对照组对照组HR (95%CI)阿帕替尼更优阿帕替尼更优安慰剂更优安慰剂更优2.6m1.8mFAS集中，试验组的集中，试验组的mPFS较安慰剂组较安慰剂组延长延长0.8个月个月。阿帕替尼阿帕替尼安慰剂安慰剂N17691进展事件进展事件117 (66%)79 (87%)中位值中位值2.6m (2.0,2.9)1.8m (1.4,1.9)HR0.444 (0.331,0.595)P值值0.0001安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼Progression-free survival (month)*客观缓解率（客观缓