产品知识题库-普外科

1、关键促销信息竞品分析临床应用知识产品的基础知识 中文名称 ： 地西他滨 英文名称： Decitabine 英文缩写： DAC 化学名： 5-氮杂-2-脱氧胞嘧啶核苷 天然 2-脱氧胞苷类似物 1964年由Pliml和Storm首次合成 1968年研究证实地西他滨有抗肿瘤活性且表现为剂量相关的双重机制,高浓度时具有细胞毒作用,低浓度时具有去甲基化作用Zagonel V, et al. Leukemia. 1993, 7: 30-35地西他滨结构式首次合成1981耐药急性白血病196419902006欧洲EMEA 美国FDA批准MDS适应症2008机制研究CFDA批准MDS适应症2000FDA批准

2、III期试验美国D0007 欧洲EORTC1993201225mg晴唯可上市201510mg晴唯可上市首次治疗MDS品牌公司产品策略规格循证证据医保推动力度销售队伍学术推广力度医院覆盖晴唯可正大天晴剂量灵活；领域拓展10mg，25mg，50mg不生产充足AML独家中-强（已中浙江、湖南、陕西、广西、黑龙江）专职+混合强强达珂杨森足剂量，足疗程50mg9345，赠药后折合4005最充足强，原研/慈善赠药专职局部强弱-中欣美江苏豪森与原研同品同质；低价跟随10mg980；50mg3500较充足强，低价/慈善赠药专职中-强 中-强思达欣齐鲁制药低价跟随10mg新批25mg165050mg2300较充

3、足中-强，低价专职中中-强康达莱新时代低价跟随50mg5700不足中专职+代理弱弱奥地西江苏奥赛康低价跟随25mg204050mg3060不足弱代理弱弱通用名：注射用地西他滨商标名：晴唯可化学名称：5-氮杂-2-脱氧胞苷酸注册分类：化药6类药品批准文号：国药准字H20120067批件日期：2012年8月31日销售日期：2013年1月7日剂型：注射用冻干粉针剂规格：25mg 10mg包装：玻璃管制注射剂瓶装，小盒包装，1瓶/盒装量：每箱40支有效期：24个月贮藏：25以下保存。辅料：磷酸二氢钾、氢氧化钠去甲基化作用去甲基化作用细胞毒作用细胞毒作用抑制增殖抑制增殖促进凋亡促进凋亡增强肿瘤细胞免疫原

4、性、对常规化疗的预激增强肿瘤细胞免疫原性、对常规化疗的预激等等表观遗传学成为治疗肿瘤的可能表观遗传学成为治疗肿瘤的可能表观遗传学DNA甲基化组蛋白乙酰化染色质重组表观遗传调控基因表达,但不改变DNA的序列,又能够通过细胞分裂而向下遗传组蛋白甲基化1948年，R.D. Hotchkiss报道了DNA的cytosine的5位可以被甲基化在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，可导致基因的失活。Herman and Baylin, NEJM, 2003A： DNA甲基转移酶（Dnmt）与6位C形成共价键，在携带甲基的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）存在时

5、，Dnmt催化5位C脱氢，替换为一个甲基，这使Dnmt顺势从残基脱离；B：5位C被N取代后，甲基无法替换，导致Dnmt与6位C形成的共价键无法断裂，从而使Dnmt包裹进DNA中，酶失活，产生去甲基化作用胞嘧啶被甲基化模式图地西他滨取代胞嘧啶之后Ghoshal K, Bai S. Drugs Today (Barc), 2007 , 43(6): 395-422无效者第0天(地西前),17.7%的探针低于平均的基因甲基化程度；有效者第0天，82.3%的探针高于平均的基因的甲基化程度。(p=0.0005)无效者第5天(地西后)，60%的探针低于平均的基因甲基化程度；有效者第5天，40%的探针高于平

6、均的基因的甲基化程度。（p=0.0005）Burke et al. Am J Hematol 2014,89(9): 889-895适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性MDS，包括FAB分型的所有5个亚型难治性贫血（RA）难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）和按MDS国际预后积分系统（IPSS）分为中危-1、中危-2及高危等级的MDS。达珂适用于IPSS评分系统中中危-1、中危-2及高危的初治、复治MDS患者，包括原发性和继发性MDS，按照FAB分型所有的亚型： 难治

7、性贫血（RA）难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）2012年10月12日（国外进入说明书） 欧洲委员会已批准地西他滨用于治疗成人( 65岁)首次诊断的原发或继发AML。但在美国及中国暂未获批。说明书外的适应症：适用于老年急性髓系白血病（AML）。已获得注册临床试验批件，目前我司独家开展注册临床试验，试验进展中，由中国医学科学院血液病医院王建祥教授(中华医学会血液学分会主委)牵头。包括以下几类：新诊断的中危-1、中危-2、高危的MDS患者；等待骨髓移植的MDS患者（桥接治疗

8、）；骨髓移植预处理方案；骨髓移植后复发的MDS患者；达到CR的MDS患者（巩固及维持治疗）；地西他滨治疗后CR，停药后复发的患者；其它药物治疗失败的MDS患者；.推荐地西他滨的治疗剂量：15-20mg/m2 静脉滴注连续5天每28天一个疗程不适合去甲基化治疗患者：病程长，经各种治疗无效的病人；病情进展迅速的病人；骨髓极度低增生的病人；MDS合并骨纤？MDS合并肾功能不全（除非清除率30ml/min)关键促销信息竞品分析临床应用知识产品的基础知识说明书内推荐两种给药方案：给药方案一（3天给药方案）废弃的方案给药方案二（5天给药方案）说明书给药方案二（5天给药方案）地西他滨的给药剂量为20mg/m

9、2，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天。每4周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。如果患者能继续获益可以持续用药。如果出现骨髓抑制，后续治疗周期应推迟至血液学指标恢复（ANC1,000/L，血小板50,000/L）。如果出现以下非血液学毒性，暂停地西他滨用药直至毒性消失：1）血清肌酐2 mg/dL；2）丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素2倍正常值最高上限（ULN）；3）活动性或未控制的感染。临床医生常采用减低剂量：15mg/m2，连续5天，28天一疗程，中国人体表面积：1.6左右，约25mg一支；另针对中低危/老年等患者，采用超小剂量（5-7mg/m2），皮下给药；中、低危患者减低剂

10、量（剂量不统一）给药方案一（3天给药方案）地西他滨给药剂量为15 mg/m2 ，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药依据非血液学毒性进行的剂量调整或延迟给药推荐两种给药方案：给药方案一（3天给药方案）废弃的用药方案 给药方案二（5天给药方案）基于国外临床研究数据提示与3天给药方案相比，5天给药方案具有更好的耐受性。该方案已经在国外获得批准。中国人群应用经验有限。请主治医生根据中国患者

11、自身状况选择合理给药方案。晴唯可说明书指出 地西他滨15mg/m2连用10d后测定全基因组甲基化水平，证实使用10d后中位甲基化水平为用药前的78%。Blum et al. J Clin Oncol 2007, 25(25): 3884-389115-20mg/m2是MDS患者普遍适用剂量，且15mg/m2不良反应更低，患者耐受性更好本品属于细胞毒药物，在操作和配制时应当仔细应当在无菌条件下用10mL注射用水复溶；配制成每毫升约含5.0 mg地西他滨，pH 6.77.3的溶液。复溶后，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液进一步稀释成终溶度为0.11.0mg/mL的溶液

12、。建议即配即用。如复溶后15分钟未能使用，稀释液必须用2-8的冷输液配制，并在28（36-46）保存，最多不超过7小时。用0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶解后直接配成100ml或250ml来使用，关键点是输注速度超过1h，因此每分钟小于60滴。建议输注速度在4h左右，采用输液泵。简化一下说明书与其他化疗药物发生渗漏时一样的处理方法氢化考的松琥珀酸钠 100 mg 200mg , 生理盐水 1 0ml 20 ml , 普鲁卡因 2ml 4ml 局部 封闭, 每日 1 次或隔日 1 次, 封闭后涂以去炎松脲素软膏, 并用冰块冷敷,冷敷温度以4到6度为宜，每间隔15分钟冷敷15分钟，每日 2 3 次。

13、 如外渗范围较大, 应用上述药物时酌情加量。新的观点：晴唯可发生外渗时不会发生皮肤坏死，因为它属于可皮下注射药物。最重要和常见的不良反应是骨髓抑制和骨髓抑制导致的临床结果。最常见的不良反应：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、发热、恶心、咳嗽、瘀点、便秘、腹泻、高血糖。说明书【禁忌】本品禁用于已知对地西他滨或其他成份过敏的患者。只此1条说明书u 老年患者老年患者和年轻患者的安全性和有效性未见整体性差异，未证实老年患者和年轻患者有不同缓解率，但不排除在部分老年患者中更敏感的可能性。u 儿童患者儿童用药的安全性和有效性尚不明确u 哺乳期妇女应权衡药物对母亲的重要性决定是否停止用药。u 孕妇妊娠

14、用药分级D级（地西他滨显示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性），建议有生育能力的妇女在用药期间避免怀孕。说明书u 肝肾功能不全患者血清肌酐（肌氨酸酐）176.82umol/l（2.0mg/dl）的患者禁用。正常值男性：44-133umol/L女性：70-108umol/L 血清胆红素34.1umol/l（2mg/dl）的患者禁用。总胆红素5.119.0mol/L血清转氨酶（ALT、AST）高于正常水平的2倍以上的患者禁用u 有生育需求的男性患者在接受地西他滨治疗期间及治疗结束后2个月内也应避免生育说明书1.诊断必须明确：MDS or AML2.对成份过敏的禁用3.孕妇及哺乳期妇女有影响4.转氨酶高

15、于正常2倍以上的患者禁用5.血清肌酐（肌氨酸酐）176.82umol/l（2.0mg/dl）的患者禁用。正常值男性：44-133umol/L女性：70-108umol/L 6.血清胆红素34.1umol/l（2mg/dl）的患者禁用。总胆红素5.119.0mol/L7.活动性或有未控制感染的患者暂不用只要诊断明确，用药前的血常规水平低下不是是否用药的考虑u 中性粒细胞减少症和血小板减少症 在地西他滨治疗过程中，会出现中性粒细胞减少症和血小板减少症，须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。医生应考虑早期应用生长因子和/或抗生素以防止MDS患者发生感染。在用

16、药的第一或第二周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。说明书实验室检查恢复到什么情况才能开始下一个疗程？无血液学毒性中性粒细胞1*109/L(1,000/L，俗称的1千，属于粒减，未到粒缺)，血小板50*109/L（50,000/L，俗称的5万，属于刚刚不用输血小板的阶段）无非血液学毒性无活动性或未控制的感染血清肌酐（肌氨酸酐） 176.82umol/l（2.0mg/dl）血清胆红素 34.1umol/l（2mg/dl）转氨酶低于正常2倍以上的入住层 流房，入住前房间用紫外线灯消毒至少 1h，病 室各用具及 地面用 消毒 液 擦 拭，入 住 后 仍 需

17、每 日紫 外 线 消毒 2次 ，每 次3 0m i n ， 用具及地面用消毒 液擦拭 ， 入 室人 员必须 穿 隔离衣 、戴 口 罩 、 帽子，限 制亲 属探 视 ， 避 免 有感 染性 疾 病 的人 员 入内。口腔护理 ： 每 日用软毛牙刷刷牙 2 次 ， 1 一 4 碳 酸氢钠溶液于早晚及进餐前后漱 口， 并注 意观察患 者有无 口腔溃疡及 口腔 黏 膜 炎 等 情 况 发 生 。 肛 周 护 理 ： 每 日用1 ： 50 0 0 高锰 酸钾溶液 坐浴 ， 大便后及 时清洗 ， 保持大便 通畅 ，预防肛裂的发生 。使用抗生素预防感染：喹诺酮类使用氟康唑预防真菌感染使用阿昔洛韦预防病毒感染u

18、 一般不良反应乏力密切监护恶心、呕吐、纳差饮食清淡、止吐药腹泻调节肠道菌群、对症使用抗生素、坐浴便秘按摩、缓泻剂贫血血红蛋白60g/L输血、EPO Target 血小板减低 20*109g/LTarget 持续时间 515天 中位7天PLT 20*109g/L时输血小板，之前可用IL-11、TPOTarget 粒细胞减低 1*109g/LANC1.0*109g/L时G-CSF，采用避免感染的各种措施持续时间 722天 中位16天Target Q：遇到医生反映患者的血小板、粒细胞很低时？A1：记下来以下信息患者的诊断，分型患者用药的准确时间用药的方案，包括剂量用药前的骨髓活检情况用药前的血常规目

19、前的血常规辅助用药A2：看用药25天后血小板和粒细胞有没有恢复，有任何一项回升说明药物在起效果；如果都没有回升看骨髓情况，如果是增生减低说明？粒细胞减少是患者应用地西他滨后最常见的不良反应，本院 9 5.8 的患者用药后发生 3 度 以上中性粒 细胞减少，出现 中重度 以上粒 细胞 减少 的患者，有 6 4.4 的疗 程需应用 G-C S F支持造血。9 1.7 患者用 药后 出现 3 度以上血红蛋 白降低 ； 在7 6 .8 的疗 程 中需 输注 浓缩红 细胞 。8 7.5 患者出现 3 度以上血小板降低 ； 而 6 4.3 的疗程需 输注血小板 。密切 观察病 情 变化，及 时补充血液 制

20、 品以及预 防性使用抗生 素和 G C S F等显得尤为重要 。 重视感染 并发症，早诊 断、早 防治：感 染是地 西他 滨治疗后 的主要并发症，主要以肺 部感染为主 。国外 A D O P T临床试 验中 ， 患者发生肺部感染 的概 率为 1 1 ，本院患者肺部感 染发生率29.2，高于 国外报道 。有些 患者在治疗开始 时已为粒细胞缺乏与感染并存，对 这类患 者应 掌握好治疗 时机，可能需 要在 G-C S F 联 合抗 生素 的基础 上，才开始应用地西 他滨 治疗。另 外，除 常规病 原学检 查外，定 期的胸部 C T 扫描对部 分患者非 常重 要，以确保 对感染 病灶的早期诊断 与防治

21、。尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究。用人肝微粒体进行的体外研究显示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP450酶。体外代谢研究显示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物。因为地西他滨的血浆蛋白结合率可以忽略（1%），高血浆蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能。一句话：无药物相互作用说明书没有已知的针对地西他滨过量的特异性解毒药物。尚缺乏具体药物过量信息。高剂量通常会加重骨髓抑制包括中性粒细胞减少和血小板减少。出现过量应采取适当的支持治疗。一句话：无解毒药物，万一过量针对骨髓抑制处理。说明书 地西他滨在体内吸收相半衰期（t1/ 2）为5min 由于体内存在

22、的高水平的胞苷脱氨酶，地西他滨在体内分布相半衰期（t1/ 2）成人为15-25min；儿童仅为10-15min 地西他滨可以透过血脑屏障，在持续输注情况下，其脑脊液中浓度可达血浆中50% Decitabine不从肾脏排泄，迅速进入细胞代谢为三磷酸盐形式发挥作用；经过去甲基化药物治疗的女性MDS患者中位总生存期显著高于男性去甲基化药物在体内经过胞嘧啶脱氨酶消除（CDA），男女体内CDA活性的差异可能是疗效性别差异的原因之一Mahfouz RZ, et al. Clin Cancer Res. 2013, 19(4):938-4830 地西他滨治疗出现反应的时间（专家建议）出现最初改善的中位时间 (CR+mCR+PR+HI) 为1.7个月82%患者在2个疗程后出现初始反应,90%患者在3个疗程出现(CR/mCR/PR/HI).24%的受试者需要超过5个疗程才能获得最佳疗效.Steensma, J Clin Oncol. 2009 Aug 10;27(23):3842-8处方信息上建议地西他滨至少治疗4个cycle,阿扎胞苷治疗4-6个cycle.根据NCCN专家组（2015）认为,建议患者至少接受4-6个疗程的治疗.去甲基化治疗取得最佳疗效后，即使没有观察到缓解，但只要患者能够耐受，就应