生物技术药物制剂-(2)教学提纲

1、生物技术药物制剂-(2)医药生物技术包括： 利用生物体作为生物反应容器，按人们的意志来研究、生产出医药生物技术，如基因工程药物、单克隆抗体、疫苗、寡聚甘氨酸及诊断试剂。 利用生物技术来改进或创造出新的诊断、治疗、预防疾病的方法，如基因治疗和生物治疗。 生物技术药物：指通过细胞融合、重组DNA或转基因等技术，利用细菌、酵母、 昆虫、植物或哺乳动物细胞等各中表达系统制备而成的，用于预防、诊断或治疗疾病的药物。 生物技术药物的分类： 多肽类药物、蛋白类药物、核酸类及多糖类药物二、生物技术药物的特点 药理活性高，一般使用剂量低 结构复杂，理化性质不稳定 口服给药易受胃肠道pH、菌群及酶系统破坏 生物半

2、衰期短，体内清除率高 具有多功能性，作用广泛 检测存在诸多困难和不便 还可能存在潜在免疫原性问题第二节 生物技术药物的性质与分类一、生物技术药物的分类按化学结构分为： 蛋白质多肽类的药物 核酸药物 多糖类药物按作用性质和用途分： 疫苗 抗毒素及免疫血清 血液制品 细胞因子和重组DNA产品 诊断制品 其他制品二、生物技术药物的理化性质 生物技术药物因其结构特点，表现出特殊的理化性质。 多肽和蛋白质 核酸 多糖类药物三、生物技术药物的分析检测方法生物技术药物检测方法的特点 生物学活性是反映生物技术药物质量的重要指标。 生物学测定的结果常常波动范围比较大，具有很大的可变性。 生物技术药物质量标准具有

3、特殊性，其检验方法的验证也有其特殊性。生物技术药物检测方法的验证要求： 专属性、线性、测定范围、准确性、 精密度、检测限度、定量限度、 耐用性、系统适应性试验。生物技术药物的检测常用方法：电泳法、免疫学方法和放射性核元素示踪法、生物鉴定法、高效液相色谱法、质谱法、核磁共振法生物技术药物特殊的检测方法 化学结合试验 酶反应试验 体外细胞测定试验 动物实验生物技术药物质量标准研究的依据 国内参照法规 国际参照法规 结合目标产品的不同特点，收集和查阅国内外已有的相应的质量控制标准，并结合我国现有条件经过研究制定出准确可靠，切实可行，保证产品安全、有效的检定标准和检定方法。第三节 改善生物技术药物生物

4、药剂学性质的方法生物技术药物的优势：药理活性高生物技术药物的缺点： 结构复杂，理化性质不稳定，口服给药易受胃肠道pH菌群及酶系统破坏，稳定性差 相对分子质量大，生物膜穿透性差，吸收困难，生物利用度低 生物半衰期短，体内清除率高 研究和开发新型给药系统、对生物技术药物进行结构修饰，是解决生物技术药物生物利用度、稳定性，实现其药用价值的重要途径。一.蛋白质多肽及核酸类药物的结构修饰运用基因工程技术、化学修饰技术化学修饰剂与蛋白质的反应 酰化反应、烷基化反应、氧化和还原反应、芳香环取代反应延长在体内的存留时间最成功的修饰方法是PEG修饰。核酸类药物：反义寡核苷酸的修饰二.提高生物技术药物生物利用度的

5、方法 使用吸收促进剂提高膜通透性是提高生物利用度的最常用的方法。 吸收促进剂主要有水杨酸类、胆酸盐类、表面活性剂、脂肪酸类、氨基酸衍生物、金属螯合剂等。 与代谢酶的抑制剂一起使用 使用肠溶性胶囊 应用载药纳米微粒 使用黏膜黏附剂 应用病毒作载体第四节生物技术药物注射给药系统两种 普通的注射剂：溶液型注射剂，混选型注射剂和注射用无菌粉末 缓释、控释型注射给药系统一、生物技术药物注射剂的处方设计 取决于蛋白质、多肽药物在溶液中的稳定性 增加生物技术药物的稳定性一般可以用改造结构和加入适宜辅料两种方式。 处方要求：缓冲剂、填充剂、稳定剂、防腐剂 稳定剂包括盐类、表面活性剂类、糖类、氨基酸和人血清白蛋

6、(HSA)等 保存条件：溶液型在2-8C下保存，不能冷冻或振摇，取出后在室温下一般要求在6-12 h内使用。二、质量控制和稳定性评价根据纯化工艺过程以及产品理化性质、生物学性质、用途等来确定质量控制项目，主要为： 蛋白质理化性质的鉴定 生物学活性（比活性） 杂质检测 安全性试验第五节生物技术药物非注射给药系统重点需要解决的问题： 给药部位黏膜透过性低，使药物吸收差 体液造成药物水解或酶溶解 肝的首关效应 药物对作用部位的靶向性 蛋白质、多肽药物的非注射制剂分为黏膜吸收制剂和经皮吸收制剂。一、蛋白质、多肽药物的黏膜吸收制剂 黏膜吸收途径包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼

7、部等 。 优势：能绕过肝首关效应，避免胃肠道消除，使药物更好地被吸收。二二、蛋白质蛋白质、多肽药物的经皮吸收制剂多肽药物的经皮吸收制剂方法： 超声导入技术 离子导入技术 电穿孔技术 固体药物的皮下注射 传递体输送第六节 治疗基因传递系统 基因治疗gene therapy是将限定的遗传物质转入患者的特定靶细胞，达到预防或改变特殊疾病状态的治疗方法。 基因治疗即是依靠人本身或外源的遗传物质来治疗疾病，包括纠正或补偿基因的缺陷，关闭或抑制异常表达的基因，阻止并表发展，杀灭病变细胞，或者抑制外源病原体遗传物质的复制，从而达到治疗疾病的目的。 基因治疗分为二种不同的途径：ex vivo、in vivo 治疗基因therapeutic gene是指利用基因治疗的方法达到预防或改变特殊疾病状态的基因物质。 基因药物gene medicines亦称DNA药物，是将具有治疗意义的基因重组进真核细胞表达载体（病毒等）或包装在人工载体（复合物、脂质体等）中