化学药品注册流程和技术要求-青岛综述

1、化学药品注册流程和技术要求浙江省食品药品检验所化药室浙江省食品药品检验所化药室杨伟峰杨伟峰药品注册概述药品全过程监管药品全过程监管研制研制生产生产流通流通使用使用药品注册药品注册概述 药品注册定义药品注册定义 指国家食品药品监督管理局根据药品注指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程程药品注册概述药品注册流程药品注册流程申请申请行政受理行政受理技术审评技术审评行政审批行政审

2、批技术审评意见技术审评意见 样品检验结果样品检验结果 现场检查报告现场检查报告 三分离三分离三合一三合一药品注册概述申请申请v境内申请人应当是在中国境内合法登记并能境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构独立承担民事责任的机构v境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理理机构办理v申请人限定为申请人限定为“机构机构”，剥夺了公民个人研，剥夺了公民个人研发新药的权利发新药的权利药品注

3、册概述行政受理行政受理vSFDA：进口药品注册（包括国际多中心申：进口药品注册（包括国际多中心申 请）申请的受理请）申请的受理v各省药监局：国产药品注册申请的受理各省药监局：国产药品注册申请的受理药品注册概述 审评审评现场核查现场核查/检查检查 样品检验样品检验/标准复核标准复核 技术审评技术审评省局省局/认证中心认证中心 药检所药检所 药品审评中心药品审评中心 审评综合意见审评综合意见审批（国家局审批（国家局/省局）省局）药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类v新药申请（申请临床、申请生产）新药申请（申请临床、申请生产）v仿制药申请仿制药申请v进口药品申请进口药品申请v补充申请补充申请

4、v再注册申请再注册申请药品注册管理办法 申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。 药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。 v药品监督管理部门可以要求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验，也可以委托药品检验所或者其他药物研究机构进行重复试验或方法学验证。 药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类v新药申请新药申请 指未曾在中国境内上市销售的药品的注册指未曾在中国境内上市销售的药品的注

5、册申请申请 对已上市药品对已上市药品改变剂型改变剂型、改变给药途径改变给药途径、增加新适应症增加新适应症的药品注册按照新药申请的程的药品注册按照新药申请的程序申报序申报 药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类v仿制药申请仿制药申请 指生产国家食品药品监督管理局已批准指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请上市的已有国家标准的药品的注册申请(生物生物制品制品按照新药申请的程序申报按照新药申请的程序申报)药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类v进口药品申请进口药品申请 指境外生产的药品在中国境内上市销售指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请的注册申请

6、药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类v补充申请补充申请 指新药申请、仿制药申请或者进口药品指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，申请经批准后，改变、增加或者取消原批准改变、增加或者取消原批准事项或者内容事项或者内容的注册申请的注册申请 药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类v再注册申请再注册申请 指药品批准证明文件有效期满后申请人指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请拟继续生产或者进口该药品的注册申请 化学药品注册分类v1、未在国内外上市销售的药品：v（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；v（2）天然物质中提取或者通过发酵提取

7、的新的有效单体及其制剂；v（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；v（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。v（5）新的复方制剂；化学药品注册分类v2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。v3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：v（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；v（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；v（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；v（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。化学药品注册分类v4.改变已上市销售盐类药物的

8、酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。v5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。v6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。中药、天然药物注册分类 v1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。v2.新发现的药材及其制剂。v3.新的中药材代用品。v4.药材新的药用部位及其制剂。v5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。v6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。v7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。v8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。v9.仿制药。药品注册概述

9、申请临床省局对研制情况和原始资料进行现场核查（不抽样）30d受理判断CDE进行技术审评90d国家局审批30d批准临床试验申请生产省局对临床试验情况及原始资料现场核查（抽样3批）30dCDE进行技术审评150d国家局审批30d批准生产药检所复核60d认证中心 现场核查申请人提出现场检查认证中心 动态抽样1批CDE进行技术审评药检所检验30d新新药药报报批批程程序序（2 28 8号号令令）仿制药申请程序仿制药申请程序（28号令）号令）仿制药申请生产受理判断省局对研制情况和原始资料进行现场核查生产现场检查 动态 抽样3批药检所 检验（30d）/复核（60d）CDE 技术审评 160d审评意见+生产现

10、场检查+样品检验-综合意见国家局根据CDE综合意见审批批准生产或发临床批文药品注册概述进口药品申报程序进口药品申报程序进口药品注册申请报送申请表，资料样品，证明文件国家局 通知中检所 对3个批号进行注册检验受理判断中检所 注册检验 复核CDE进行技术审评国家局根据CDE综合意见审批发临床批文审评意见+样品检验-综合意见国家局申请人，申请生产CDE进行技术审评国家局根据CDE综合意见审批进口药品注册证/医药产品注册证药审中心介绍 药审中心职能药审中心职能 是国家食品药品监督管理局药品注册技是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机构，负责对药品注册申请进行技术术审评机构，负责对药品注册申请进行技

11、术审评审评药审中心介绍药审中心组织结构药审中心组织结构药审中心介绍 化药药学一部化药药学一部v负责化学药物负责化学药物13类类的药学研究资料的技术的药学研究资料的技术审评工作审评工作v负责化学药物负责化学药物3类类临床试验申请的综合评价工临床试验申请的综合评价工作作药审中心介绍 化药药学二部化药药学二部v负责化学药物负责化学药物45类类的药学研究资料及生物的药学研究资料及生物等效性试验资料的技术审评工作等效性试验资料的技术审评工作v负责化学药物负责化学药物45类类临床试验申请、临床试验申请、56类类注册申请等的综合评价工作注册申请等的综合评价工作药审中心介绍 药理毒理学部药理毒理学部v负责药理

12、毒理学研究资料的技术审评工作负责药理毒理学研究资料的技术审评工作v负责化学药物负责化学药物12类类临床试验申请的综合评临床试验申请的综合评价工作价工作药审中心介绍 化药临床一部化药临床一部v负责精神障碍、镇痛、麻醉科、内分泌、抗负责精神障碍、镇痛、麻醉科、内分泌、抗风湿、免疫、呼吸系统及抗过敏、抗肿瘤、风湿、免疫、呼吸系统及抗过敏、抗肿瘤、血液病、医学影像学等的临床研究资料的技血液病、医学影像学等的临床研究资料的技术审评工作术审评工作v负责上述治疗领域化学药品负责上述治疗领域化学药品14类类注册申请注册申请等的评价工作等的评价工作药审中心介绍 化药临床二部化药临床二部v负责神经系统、循环系统、

13、肾脏负责神经系统、循环系统、肾脏/泌尿系统、泌尿系统、生殖系统、消化系统、抗感染、电解质酸碱生殖系统、消化系统、抗感染、电解质酸碱平衡及营养药、扩容药、皮肤科、五官科、平衡及营养药、扩容药、皮肤科、五官科、器官移植、外科等的临床研究资料的技术审器官移植、外科等的临床研究资料的技术审评工作评工作v负责对上述治疗领域化学药品负责对上述治疗领域化学药品14类类注册申注册申请等的综合评价工作请等的综合评价工作药审中心介绍中心审评任务序列中心审评任务序列v新药临床试验申请（新药临床试验申请（IND) 新药新药1、2类临床试验申请、国际多中心临床类临床试验申请、国际多中心临床试验申请试验申请 v新药生产上

14、市申请新药生产上市申请(NDA) 申报上市的化药注册分类申报上市的化药注册分类14药审中心介绍中心审评任务序列中心审评任务序列v验证性临床试验申请验证性临床试验申请 申报临床的化药注册分类申报临床的化药注册分类34 v仿制药及改剂型申请（仿制药及改剂型申请（ANDA） 化药注册分类化药注册分类5和和6 药审中心介绍中心审评任务序列中心审评任务序列v补充申请补充申请v进口再注册申请进口再注册申请药审中心介绍审评程序：相对应不同类型的审评任务审评程序：相对应不同类型的审评任务v新药临床试验申请和新药生产上市注册申请新药临床试验申请和新药生产上市注册申请采用多专业采用多专业平行审评程序平行审评程序v

15、化学仿制药注册申请一般采用一个部门化学仿制药注册申请一般采用一个部门单专单专业审评程序业审评程序 药审中心介绍审评程序：相对应不同类型的审评任务审评程序：相对应不同类型的审评任务 v补充申请根据其变更类型可采用单专业审评补充申请根据其变更类型可采用单专业审评程序及程序及简易审评程序简易审评程序。单专业审评的品种如。单专业审评的品种如遇多专业问题可启动遇多专业问题可启动序贯审评程序序贯审评程序 审评程序审评程序 药学部门药学部门 临床部门临床部门 药理毒理部药理毒理部门门（如：参审报告部门）（如：参审报告部门） （如：主审报告部门）（如：主审报告部门） （如：参审报告部门）（如：参审报告部门）

16、主审审评员主审审评员 参审审评员参审审评员 主审审评员主审审评员 参审审评员参审审评员 主审审评员主审审评员 参审审评员参审审评员 主审审评员主审审评员 主审审评员主审审评员 主审审评员主审审评员 综合综合 综合综合 综合综合 专业审评意见专业审评意见 专业审评意见专业审评意见 专业审评意见专业审评意见 标准说明书相关内容标准说明书相关内容 标准标准 标准标准 审评部长审核审评部长审核 审评部长审核审评部长审核 审评部长审核审评部长审核专业审评阶段专业审评阶段 主审报告人主审报告人综合审评阶段综合审评阶段 综合综合 技术审评报告技术审评报告 完整标准说明书完整标准说明书技术审核技术审核 主审报

17、告部主审报告部 中心领导中心领导 部长审核部长审核 审核审核药审中心介绍药品审评三要素药品审评三要素v安全安全可被接受的可被接受的v有效有效可被认识的可被认识的v质量质量可被保证的可被保证的药审中心介绍 药品审评工作药品审评工作v在全面采集申请人提交的研究数据信息的基在全面采集申请人提交的研究数据信息的基础上，充分进行文献调研，并依据已有的相础上，充分进行文献调研，并依据已有的相关关技术指导原则技术指导原则和和技术标准技术标准、共性问题处理共性问题处理原则原则等对所审品种提出处理意见等对所审品种提出处理意见v收集、整理专业审评中发现的重大问题、共收集、整理专业审评中发现的重大问题、共性问题、疑

18、难问题等，提出初步的处理意见性问题、疑难问题等，提出初步的处理意见和建议和建议药品注册概述化学药品化学药品CTD格式申报资料格式申报资料 国食药监注国食药监注20103872010387号：号： 药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2化学药品化学药品注册分类注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的生产注册申请的的生产注册申请的药药学部分申报资料学部分申报资料，可参照印发的，可参照印发的CTDCTD格式整格式整理提交，同时提交电子版理提交，同时提交电子版国内国内CTDCTD格式资料的总体框架格式资料的总体框架v主要研究主要研究信息汇总表信息汇总表（原料药）（原料药）v主要研究主要研究信

19、息汇总表信息汇总表（制剂）（制剂）v申报资料申报资料撰写要求（原料药）撰写要求（原料药）v申报资料申报资料撰写要求（制剂）撰写要求（制剂）综述资料综述资料模块模块2申报资料申报资料模块模块3药品注册概述化学药品化学药品CTD格式申报资料格式申报资料CTDCTD格式申报资料格式申报资料采用该模式的益处采用该模式的益处对申办人：指导研发、规范申报资对申办人：指导研发、规范申报资料料对审评者：保证审评质量、提高效对审评者：保证审评质量、提高效率率v 国内申报情况（均不含补充资料）国内申报情况（均不含补充资料） 仿制药仿制药 新药新药 进口药进口药 全部全部2003 2887 5428 996 932

20、42004 6664 6440 971 141152005 9723 6403 718 193682006 7050 4264 588 14636 2336 2017 790 7364 2039 2265 839 86172007 1104 906 614 6428美国美国FDA仿制药概况仿制药概况历年申报数量：历年申报数量：1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 296 365 320 392 479 635 777ICHICH的的CTDCTD格式申报资料要求格式申报资料要求v目的目的 统一三方申报资料的格式要求，避免重复劳动统一三方申报资料的格式要求，避免重复

21、劳动v资料结构资料结构 第一部分：各国的特殊要求（证明材料等）第一部分：各国的特殊要求（证明材料等） 第二部分：各专业的综述第二部分：各专业的综述 第三部分：具体的研究资料与图片等第三部分：具体的研究资料与图片等v特点特点 条理清晰、资料编码科学、方便审评与国际间的条理清晰、资料编码科学、方便审评与国际间的交流交流2.2.国内起草背景国内起草背景v国内存在的问题国内存在的问题v对申报资料的要求不够细化对申报资料的要求不够细化v企业水平参差不齐企业水平参差不齐v申报资料的质量总体较差申报资料的质量总体较差v审评人员的工作量大，且包括很多不必要的审评人员的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。打字

22、工作。v审评报告的重点信息缺失审评报告的重点信息缺失v解决的思路解决的思路 仿照国外，规范申报资料，提倡电子提交，仿照国外，规范申报资料，提倡电子提交，审评报告与综述资料有机结合。审评报告与综述资料有机结合。国家局对有关事项的通知 一、化药一、化药注册分类注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的生产注册申请的生产注册申请的的药学部分申报资料，可参照药学部分申报资料，可参照CTD格式提交，同格式提交，同时时提交电子版提交电子版。二、化药注册分类二、化药注册分类1和和2的药学资料，暂不按的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。三、为鼓励三、为鼓励CTD格式提交，并稳步推进：格式提交，

23、并稳步推进：（一）按（一）按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2申报资料申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。 （二）技术审评部门将对提交（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资格式申报资料的注册申请料的注册申请单独按序单独按序进行审评。进行审评。 CTDCTD重点解读重点解读1.1.资料结构与特点资料结构与特点2.2.关键点关键点1.1.资料结构与特点资料结构与特点v资料结构资料结构主要研究信息汇总表（原料药、制剂）主要研究信息汇总表（原料药、制剂） 相当于相当于CTD第二部分的综述资料第二部分的综述资料申报资料撰写要求（原料药、制剂

24、）申报资料撰写要求（原料药、制剂） 相当于相当于CTD第三部分的研究资料第三部分的研究资料v特点特点与国外与国外CTD基本一致（编码与资料）基本一致（编码与资料）综述与申报资料相互映证（包括编码）、互为综述与申报资料相互映证（包括编码）、互为补充补充适合电子提交，与审评报告结合能够方便审评，适合电子提交，与审评报告结合能够方便审评，提高效率、保证质量提高效率、保证质量v各资料的基本要求各资料的基本要求综述资料综述资料 应系统全面、重点突出，综合所作的研应系统全面、重点突出，综合所作的研究工作证明药品的质量确实是稳定、究工作证明药品的质量确实是稳定、 可可控的控的申报资料申报资料 为综述资料提供

25、充足的文献与试验依据，为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等实施过程及数据、图表与照片等 2.2.关键点关键点药品注册概述化学药品化学药品CTD格式的基本要求格式的基本要求n 两个模块配合使用，其格式、目录及项目编两个模块配合使用，其格式、目录及项目编号不能改变（即使对应项目无相关信息或研号不能改变（即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留）究资料，项目编号和名称也应保留）n 信息汇总表各项内容和数据应与申报资料信息汇总表各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申

26、报资保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码料的项目及页码药品注册概述原料药信息汇总表组成原料药信息汇总表组成2.3.S.12.3.S.32.3.S.22.3.S.62.3.S.52.3.S.42.3.S.7药品注册概述制剂信息汇总表组成制剂信息汇总表组成2.3.P.12.3.P.22.3.P.32.3.P.42.3.P.52.3.P.72.3.P.6说明v对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在

27、各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。 v本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。 对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。综述中关键点（综述中关键点（1）v原料药原料药v制备工艺制备工艺：研发过程、工艺变化情况及批：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表次汇总表v结构确证结构确证：杂质的定性研究与溯源：杂质的定性研究与溯源v质控质控：分析方法的验证与对照品的标定：分析方法的验证与对照品的标定v稳定性稳定性：样品情况、结果的表述：样品情况、结果的表述综述中关键

28、点（综述中关键点（2）v制剂制剂v处方工艺处方工艺：研发过程、变化情况及批次汇：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次总表（代表性批次 ）v质量控制质量控制 ：放行标准、有关物质方法学验放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定的杂质、对照品的标定v 稳定性稳定性：上市后的承诺和方案、使用中产：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性品稳定性、相容性试验相容性试验 申报资料正文及撰写要求v3.2.S 原料药v3.2.S.1 基本信息v3.2.S.1.1 药品名称v3.2.S.1.2 结构v3.2.S.1.3 理化性质3

29、.2.S.2 生产信息v3.2.S.2.1生产商v3.2.S.2.2生产工艺和过程控制v3.2.S.2.3物料控制v3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制v3.2.S.2.5工艺验证和评价v3.2.S.2.6生产工艺的开发v3.2.S.3 特性鉴定v3.2.S.3.1结构和理化性质v3.2.S.3.2杂质3.2.S.4 原料药的质量控制v3.2.S.4.1质量标准v3.2.S.4.2分析方法v3.2.S.4.3分析方法的验证v3.2.S.4.4批检验报告v3.2.S.4.5质量标准制定依据v3.2.S.5对照品v3.2.S.6包装材料和容器v3.2.S.7稳定性v3.2.S.7.1稳定性总结

30、v3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案v3.2.S.7.3稳定性数据申报资料的关键点（申报资料的关键点（1）v原料药原料药v制备工艺制备工艺：物料与中间体质控方法的必要：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求证的分类要求v结构确证结构确证：杂质的结构确证与溯源：杂质的结构确证与溯源v包材包材：检验报告、选择依据、相容性研究：检验报告、选择依据、相容性研究申报资料的关键点（申报资料的关键点（2）v制剂制剂处方工艺研究处方工艺研究：与对照药品对比研究结果：与对照药品对比研究结果（包括（包括f2相似因子的比较相似因子的

31、比较 ）、）、批分析汇总批分析汇总表、表、包材的相容性研究包材的相容性研究生产工艺生产工艺：详略要求、主要设备的技术参：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（数、大生产规模的要求（10倍以内）、工倍以内）、工艺验证的要求与内容艺验证的要求与内容 稳定性稳定性：中试以上规模的样品、使用中的：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案稳定性、上市后的稳定性承诺与方案 总结总结v满足临床治疗与患者需求是药品研发立题满足临床治疗与患者需求是药品研发立题的主要依据。的主要依据。v质量源于设计：药品研发的质量决定了药质量源于设计：药品研发的质量决定了药品的质量。品的质量。v申报

32、资料是注册时证明药品安全有效、质申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可控的重要依据。量可控的重要依据。vCTD格式的申报资料充分体现了药品研发格式的申报资料充分体现了药品研发的系统性，对指导研发、注册申报，提高的系统性，对指导研发、注册申报，提高审评的质量与效率均有重要意义。审评的质量与效率均有重要意义。国内外质量标准杂质检查项对比国内外质量标准杂质检查项对比质量质量标准标准来源来源分分 析析 方方 法法限限 度度洗脱洗脱方式方式检测检测波长波长定量定量方法方法特定杂质特定杂质非特非特定定杂质杂质总杂总杂质质原发原发厂厂梯度梯度洗脱洗脱244nm杂质对杂质对照品法照品法4个，个，0.10.3

33、%0.1%1.5%国产国产仿制仿制等度等度洗脱洗脱244nm自身对自身对照法照法未控制未控制0.5%1.5%ManufecturerImpurities detected by HPLCRetention Time 2.8min 6.0min 9.2min 11.2minSumRoche(Switzerland)0.1%0.1%Standard Organics(India)0.1%0.1%0.2%Dong Wha(Korea)0.17%0.17%China 12g/d）v鉴定限：鉴定限：0.10%（0.05%，2g/d）v界定限：界定限：0.15%（0.05%，2g/d）化药注册的技术要求化

34、药注册的技术要求ICHICH杂质研究限度要求杂质研究限度要求制剂：制剂：v报告限：报告限：0.1%， 1g/dv鉴定限：鉴定限：1.0%或或5g， 10mg2g/d 0.10%， 2g/d化药注册的技术要求化药注册的技术要求ICHICH杂质研究限度要求杂质研究限度要求制剂：制剂：v界定限：界定限：1.0%或或50g， 100mg2g/d 0.15%， 2g/d化药注册的技术要求化药注册的技术要求案例分析案例分析最大日摄入量为最大日摄入量为50mg50mg测定的原始测定的原始结果结果(%)报告值报告值(%)(报告限为报告限为 0.1%)日摄入量日摄入量（g）判断判断鉴定限鉴定限（0.2%/2mg

35、）界定限界定限（200 g /0.5%）0.04否否20否否否否0.21430.2100否否否否0.3490.3150是是否否0.5500.6300是是是是鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需重新评价界定重新评价界定 化药注册的技术要求化药注册的技术要求案例分析案例分析最大日摄入量为最大日摄入量为1.9g1.9g测定的原始测定的原始结果结果(%)(%)报告值报告值(%)(%)( (报告限为报告限为0.05%)0.05%)日摄入量日摄入量（mg)mg)判断判断鉴定限鉴定限（0.2%/2mg0.2%/2mg）界定限界定限（

36、3mg/0.2%3mg/0.2%）0.0490.049否否1 1否否否否0.0790.0790.080.082 2否否否否0.1830.1830.180.183 3是是否否0.1920.1920.190.194 4是是是是鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需重新评价界定重新评价界定 化药注册的技术要求化药注册的技术要求案例分析案例分析最大日摄入量为最大日摄入量为2.5g2.5g测定的原始测定的原始结果结果(%)(%)报告值报告值(%)(%)( (报告限为报告限为0.05%)0.05%)判断判断鉴定限（鉴定限（0.10%

37、0.10%）界定限（界定限（0.15%0.15%）0.0490.049否否否否否否0.0790.0790.080.08否否否否0.11120.11120.110.11是是否否0.2240.2240.220.22是是是是1.5501.5501.61.6是是是是鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需重新评价界定重新评价界定 化药注册的技术要求化药注册的技术要求抗生素杂质技术要求抗生素杂质技术要求v特定杂质：特定杂质：参照现行版国内外药典（参照现行版国内外药典（ChPChP、BPBP、EPEP、USPUSP）、进）、进口注册标

38、准中的严格要求进行控制口注册标准中的严格要求进行控制若国外标准的杂质对照品存在可获得性，若国外标准的杂质对照品存在可获得性，在经过规在经过规范、翔实的方法学研究及必要的对比验证范、翔实的方法学研究及必要的对比验证基础上：基础上：v可采用控制相关杂质在鉴定限度以下可采用控制相关杂质在鉴定限度以下v将杂质限度规定在几种特定杂质中最严格限度以下将杂质限度规定在几种特定杂质中最严格限度以下化药注册的技术要求化药注册的技术要求抗生素杂质技术要求抗生素杂质技术要求v非特定杂质：非特定杂质：对新增杂质和超原研产品杂质的控制要参考对新增杂质和超原研产品杂质的控制要参考EMA“EMA“制订抗制订抗生素有关物质限

39、度的指导原则生素有关物质限度的指导原则”进行系统研究和控制进行系统研究和控制相同的非特定杂质参照现行版国内外药典（相同的非特定杂质参照现行版国内外药典（ChPChP、BPBP、EPEP、USPUSP）、进口注册标准中的严格要求进行控制）、进口注册标准中的严格要求进行控制上述法定标准没有收载的品种，要参考上述法定标准没有收载的品种，要参考EMA“EMA“制订抗生素制订抗生素有关物质限度的指导原则有关物质限度的指导原则”进行系统研究和控制进行系统研究和控制在杂质谱的对比研究中，建议采用在杂质谱的对比研究中，建议采用LC-MSLC-MS、HPLC-DADHPLC-DAD以及以及对比不同色谱条件下的色

40、谱行为（保留时间）等方法综对比不同色谱条件下的色谱行为（保留时间）等方法综合考虑判定相应杂质的同质性合考虑判定相应杂质的同质性 化药注册的技术要求化药注册的技术要求抗生素杂质技术要求抗生素杂质技术要求v如果采用经如果采用经规范验证规范验证的分析方法，尤其是的分析方法，尤其是现行版现行版国内外国内外药典（药典（ChPChP、BPBP、EPEP、USPUSP）中具有）中具有更好检出效果更好检出效果的的分析分析方法方法检测表明，产品杂质均检测表明，产品杂质均未超过未超过杂质研究技术指导原杂质研究技术指导原则的则的鉴定限度鉴定限度，可不再要求与原研产品进行杂质谱的对，可不再要求与原研产品进行杂质谱的对

41、比研究比研究化药注册的技术要求化药注册的技术要求EMAEMA抗生素有关物质研究限度要求抗生素有关物质研究限度要求v原料药原料药半合成活性物质：半合成活性物质：Q3AQ3A的报告、鉴定和控制限度适用于此的报告、鉴定和控制限度适用于此 发酵制成的活性物质发酵制成的活性物质单一化合物单一化合物 报告限度：报告限度：0.10%0.10% 鉴定限度：鉴定限度：0.15%0.15% 控制限度：控制限度：0.15%0.15%族化合物族化合物 ： 报告限度：报告限度：0.10%0.10%； 鉴定限度：鉴定限度：0.15%0.15%； 控制限度：控制限度：0.50%/0.15%0.50%/0.15%（母体化合物

42、结构密切相关的有（母体化合物结构密切相关的有关物控制制限度为关物控制制限度为0.50%0.50%，其他有关物质的控制限度为，其他有关物质的控制限度为0.15%0.15%）化药注册的技术要求化药注册的技术要求EMAEMA抗生素有关物质研究限度要求抗生素有关物质研究限度要求v制剂制剂半合成活性物质半合成活性物质 报告限度：报告限度：0.1%0.1%； 鉴定和控制限度：鉴定和控制限度：0.2%0.2%发酵制成的活性物质发酵制成的活性物质单一化合物单一化合物 报告限度：报告限度：0.15%0.15% 鉴定限度：鉴定限度：0.2%0.2% 控制限度：控制限度：0.2%0.2%族化合物族化合物 报告限度：

43、报告限度：0.15%0.15% 鉴定限度：鉴定限度：0.2%0.2% 控制限度：控制限度：0.5%/0.2% 0.5%/0.2% 化药注册的技术要求化药注册的技术要求杂质限度制订的技术要求杂质限度制订的技术要求v仿制药：一般国内产品质量能达到欧美要求的，仿制药：一般国内产品质量能达到欧美要求的，基本上与其保持一致基本上与其保持一致v创新药：一般方法创新药：一般方法:“:“平均值平均值+5” +5” （综合考（综合考虑是工艺杂质还是降解产物）虑是工艺杂质还是降解产物）+ +估算的估算的2424个月个月内降解产生的杂质量（数学模型）。计算结果内降解产生的杂质量（数学模型）。计算结果舍入到舍入到0.

44、05%0.05%的倍数，制订限度的倍数，制订限度 化药注册的技术要求化药注册的技术要求杂质限度制订的技术要求杂质限度制订的技术要求 杂质杂质A A：工艺杂质，降解试验中也亦观测到：工艺杂质，降解试验中也亦观测到 6060余余批批分析数据显示：最大含量为批批分析数据显示：最大含量为0.14%0.14% 平均值为平均值为0.09%0.09% 标准差为标准差为0.000240.00024 平均值平均值+5+5为为0.21%0.21% 拟订限度为：拟订限度为：0.25%0.25% 该值超过了界定限，需提供安全性试验资料，试验证明安全，该值超过了界定限，需提供安全性试验资料，试验证明安全，则可以接受该限

45、度；若无充分试验数据支持，则订限度为则可以接受该限度；若无充分试验数据支持，则订限度为0.10%0.10%，方可接受方可接受化药注册的技术要求化药注册的技术要求 杂质限度制订的技术要求杂质限度制订的技术要求 杂质杂质B B：工艺杂质，降解试验中未观测到：工艺杂质，降解试验中未观测到 6060余余批批分析数据显示：最大含量为批批分析数据显示：最大含量为0.15%0.15% 平均值为平均值为0.07%0.07% 标准差为标准差为0.000240.00024 平均值平均值+5+5为为0.19%0.19% 拟订限度为：拟订限度为：0.15%0.15% 该值未超过了界定限，认可接受该值未超过了界定限，认

46、可接受化药注册的技术要求化药注册的技术要求 杂质限度制订的技术要求杂质限度制订的技术要求 杂质杂质C C：降解产物，储存期间会增多：降解产物，储存期间会增多 6060余余批批分析数据显示：最大含量为批批分析数据显示：最大含量为0.14%0.14% 平均值为平均值为0.09%0.09% 标准差为标准差为0.000240.00024 平均值平均值+5+5为为0.21%0.21% 加速加速6 6个月试验显示增加量为个月试验显示增加量为0.45%0.45% 拟订限度为：拟订限度为：0.60%0.60% 该值超过了界定限，需提供安全性试验资料，试验证明安全，该值超过了界定限，需提供安全性试验资料，试验证

47、明安全，则可以接受该限度；若无充分试验数据支持，则订限度为则可以接受该限度；若无充分试验数据支持，则订限度为0.10%0.10%，方可接受方可接受化药注册的技术要求化药注册的技术要求 杂质检测方法制订的技术要求杂质检测方法制订的技术要求 盐酸舍曲林盐酸舍曲林化药注册的技术要求化药注册的技术要求 杂质检测方法制订的技术要求杂质检测方法制订的技术要求 化药注册的技术要求化药注册的技术要求 杂质对比研究的技术要求杂质对比研究的技术要求 采用采用相同的相同的经充分验证的经充分验证的分析方法分析方法对对研制产品和已上市产品进行杂质对比考察研制产品和已上市产品进行杂质对比考察u杂质种类杂质种类-新杂质？新

48、杂质？u杂质含量杂质含量-是否超过被仿药品？是否超过被仿药品？化药注册的技术要求化药注册的技术要求 杂质对比研究的技术要求杂质对比研究的技术要求 u杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品品 试制品的杂质控制达到了研究目标试制品的杂质控制达到了研究目标u杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过超过被被仿品仿品 改进工艺，降低杂质含量改进工艺，降低杂

49、质含量 杂质对比研究的技术要求杂质对比研究的技术要求 u杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品质；但已知杂质含量不超过被仿品 鉴定新杂质结构鉴定新杂质结构 分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下量至鉴定限度以下 若通过改进工艺，杂质含量不能降至鉴定若通过改进工艺，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。究。化药注册的技术要求化药注册的技术要求 杂质对比研究的技术要求杂质对比研究的技术要求 u杂质谱与被仿

50、品不一致，有超过鉴定限度的新杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品 改进工艺，降低杂质水平改进工艺，降低杂质水平 工艺路线；起始原料、中间体质量控制；反工艺路线；起始原料、中间体质量控制；反应条件的控制；精制方法等。应条件的控制；精制方法等。化药注册的技术要求化药注册的技术要求 案例分析案例分析阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究化药注册的技术要求化药注册的技术要求 案例分析案例分析 报告限报告限度度鉴定限鉴定限度度界定限界定限度度原料药原料药0.05%0.1%0.15%制剂制剂0.1%0.2%0.25%化药注册的技术要求化

51、药注册的技术要求 案例分析案例分析杂质杂质A（去氟阿托伐他汀）（去氟阿托伐他汀） 杂质杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质（双氟阿托伐他汀）、杂质 F、 杂质杂质G杂质杂质B（非对映异构体）（非对映异构体） 杂质杂质E(对映异构体）对映异构体）杂质杂质C（环氧化物）（环氧化物） 杂质杂质H（内酯化降解产物）（内酯化降解产物）化药注册的技术要求化药注册的技术要求 案例分析案例分析化药注册的技术要求化药注册的技术要求 案例分析案例分析化药注册的技术要求化药注册的技术要求 案例分析案例分析v遗传毒性杂质遗传毒性杂质EMA/CHMPEMA/CHMP遗传毒性杂质限度指导原则遗传毒性杂质限度指导原则v基本思路基

52、本思路以以“可引起遗传毒性的结构可引起遗传毒性的结构”数据库为依托数据库为依托根据有机化学原理，分析、甄别根据有机化学原理，分析、甄别APIAPI合成、纯化和贮存合成、纯化和贮存过程过程 中可能产生中可能产生实际的实际的和和潜在的潜在的含有相同结构单元的含有相同结构单元的杂质杂质v按风险级别分类管理按风险级别分类管理有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物参照参照Q3C“Q3C“杂质指导原则杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方中二类溶剂的限度确定方法法 计算计算“每日最大允许暴露量每日最大允许暴露量”（PDEPDE）无充分阈值相关机理证据（实

53、验）的遗传毒性化合物无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物替代研究，消除杂质替代研究，消除杂质 如无法避免，如无法避免，CMCCMC控制在控制在“合理可行的最低限量合理可行的最低限量（ALARPALARP） ” ”v评估遗传毒性杂质的决策树评估遗传毒性杂质的决策树决策树决策树否是是否否是是杂质鉴定观察到水平是高于相关ICH界定阈值还是低于ICH界定阈值，显示可以结构？无需进一步研究能阻止杂质形成？考虑改变合成路线减少杂质水平至日暴露量遗传毒性与致癌性杂质界定阈值*（1.5 g/日）进行适当的遗传毒性试验根据试验结果/证据权衡认为杂质具有遗传毒性？阈值机制的证据是否充分？根据风险获益比考

54、虑限制或驳回拟定的应用根据计算的日暴露容许量设定质量标准否化药注册的技术要求化药注册的技术要求毒性关注阈值毒性关注阈值 化药注册的技术要求化药注册的技术要求1.5g/1.5g/日日/ /人人EMAEMA认为是支持上市申请的一种可接受的界定阈值认为是支持上市申请的一种可接受的界定阈值毒性结构分析毒性结构分析 某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元（分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元（需重点控需重点控制的遗传毒性杂质制的遗传毒性杂质）的副产物）的副产物HHNO HANNCH2CCHHNNCH2CCHH O化

55、药注册的技术要求化药注册的技术要求毒性结构分析毒性结构分析Base+tolueneCP-696,775CP-696,770CP-671,766Pd catalyst/ Ligand1) conc H2SO4CP-703,454 LiOt-Bu THF1) NaBH4 / MgCl2 /MeOHF3CXCNNH2F3CNHCNF3CNHONH2F3CNHONHOO2) aqHClF3CNHHNOOF3CNHNOOOOCP-703,455CP-703,458Sodium carbonate TetrahydrofuranClOOCP-529,414F3CNNOOOOF3CCF3BrF3CCF3CP

56、-550,654Methylene chlorideNaOH/TBAB1)2) Ethanol/water2) Ethanol/water1)Step 1Step 2Step 3Step 4Step 5Step 6ClOOX=Cl, Br3) Ethanol/water2) toluene/heptane遗传毒性问题遗传毒性问题Ames阳性阳性可能为可能为Ames阳性阳性Ames阴性，阴性，但是烷基化试剂但是烷基化试剂化药注册的技术要求化药注册的技术要求该路线为高风险路该路线为高风险路线，建议替代研究线，建议替代研究 案例分析案例分析 某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产某药物，基于工艺的杂质谱

57、分析可能产生双叠氮杂质生双叠氮杂质B B，但起初建立的分析方法未，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制（杂质对照品法，（杂质对照品法，ppmppm水平）水平）化药注册的技术要求化药注册的技术要求 限度制订举例限度制订举例 如某药的最大日剂量为如某药的最大日剂量为300 mg/300 mg/日，由日，由于毒性关注阈值于毒性关注阈值 （TTCTTC）为）为 1.5 g/1.5 g/日，日，故限度为故限度为5 ppm5 ppm或或5 g/g5 g/g。化药注册的技术要

58、求化药注册的技术要求 案例分析案例分析 化药注册的技术要求化药注册的技术要求盐酸帕罗西汀盐酸帕罗西汀 案例分析案例分析 化药注册的技术要求化药注册的技术要求化药注册的技术要求化药注册的技术要求 遗传毒性杂质遗传毒性杂质 小结：小结： 对药物中可能潜在存在的工艺杂质和降解对药物中可能潜在存在的工艺杂质和降解产物进行了遗传毒性评价（用产物进行了遗传毒性评价（用DEREKDEREK和和MCASEMCASE系系统对杂质的化学结构进行），除非遗传毒性已统对杂质的化学结构进行），除非遗传毒性已知。对于遗传毒素的杂质，根据国情考虑，必知。对于遗传毒素的杂质，根据国情考虑，必须订入标准进行控制须订入标准进行控

59、制v 残留金属残留金属 在原辅料合成中可能用到金属催化剂或在原辅料合成中可能用到金属催化剂或金属试剂，如铂、钯、锌、铁、铬等，这些金金属试剂，如铂、钯、锌、铁、铬等，这些金属可能原料药中残留，它们可能以最初形式存属可能原料药中残留，它们可能以最初形式存在，也可能由于后续化学过程以其他形式存在。在，也可能由于后续化学过程以其他形式存在。原辅料中残留的金属会进一步带入到制剂中。原辅料中残留的金属会进一步带入到制剂中。这些残留的金属通常不具有治疗作用，基于安这些残留的金属通常不具有治疗作用，基于安全性和质控的需要进行严格控制全性和质控的需要进行严格控制化药注册的技术要求化药注册的技术要求EMAEMA

60、金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则 n 按风险级别分类管理按风险级别分类管理q第第1 1类金属类金属: :具有显著安全性担忧，已知或怀疑的致癌性其他显著毒性具有显著安全性担忧，已知或怀疑的致癌性其他显著毒性1A1A亚组：亚组：PtPt、PdPd1B1B亚组：亚组：IrIr、RhRh、RuRu、OsOs1C1C亚组：亚组：MoMo、NiNi、CrCr、V Vq第第2 2类金属类金属: :具有低的安全性担忧，潜在的较低毒性，如具有低的安全性担忧，潜在的较低毒性，如CuCu、MnMn等等 q第第3 3类金属类金属: :安全性担忧最小，无明显毒性，如安