总的设计说明书(最终版)薛鸿达

1、目 录第一章 设计概述71.1.设计内容及要求71.2.设计依据71.3.设计原则71.4.设计范围7第二章 设计考虑82.1.生产工艺82.1.1.原辅料分发、称量方案的选定82.1.2.配液方式的选定82.1.3.除菌过滤方案的选定92.1.4.安瓿瓶准备92.1.5.灌装封口92.1.6.检漏、异物灯检和外包92.2.厂房设施102.3.设备安装10第三章 工艺说明113.1.工艺流程图113.2.各工艺过程描述113.2.1.称量113.2.2.配液123.2.3.除菌过滤123.2.4.安瓿瓶的清洗及灭菌（准备）123.2.5.灌装封口133.2.6.灭菌检漏133.2.7.灯检13

2、3.2.8.印字贴签外包133.2.9.设备、厂房清洁133.3.工艺过程中风险分析和风险控制143.4 .质量管理及控制点控制163.4.1.质量检查163.4.2.澄明度检查163.4.3.热原检查163.4.4.无菌检查163.4.5.装量检查163.4.6.安瓿的检查173.4.6.1.安瓿的质量要求173.4.6.2.安瓿的检查内容173.4 .7.工艺中控制点以及相关要求173.4 .7.1.理瓶工序173.4 .7.2.配制工序173.4 .7.3.灌封183.4 .7.4.灭菌及检漏183.4 .7.5.灯检183.4 .7.6.印包183.4 .8.物料净化要求183.4 .

3、9.工艺卫生193.5.各工艺检查项目及方法193.6.需要进行验证的关键工序及其具体要求21第四章 物料衡算234.1.总计算234.2.用水量物料衡算24第五章 设备选型265.设备选型一览表265.1.安瓿275.2.安瓿理瓶机275.3.输送台285.4.夹层配料桶（配制、初滤、精滤）285.5.洗、烘、灌、封联动机组285.5.1.QCL型立式超声波清洗机285.5.2.MSH-B型热风循环灭菌烘箱295.5.3.AGF型自动安瓿灌封机295.6.变压吸附氮气机305.7.空气压缩机305.8.过滤器315.9.注射用水贮罐315.10.多效蒸馏水机315.11.冷水机315.12.

4、纯化水储罐335.13.纯化水系统335.14.安瓿检漏灭菌器335.15.安瓿异物光电自动检查仪345.16.安瓿开盒机345.17.安瓿印字机355.18.贴标签机355.19.卫生离心泵35第六章 管道选型布置366.1.管道布置概述366.1.1.管道布置依据366.1.2.管道布置GMP要求366.2.管道流速取值366.3.燃气管道376.3.1.AGF型自动安瓿灌封机376.3.2.燃气总管选型376.4.氧气管道376.4.1.AGF型自动安瓿灌封机376.4.2. 氧气总管选型376.5.蒸汽输送管道376.5.1. 配液桶376.5.2. 安瓿检漏灭菌器386.5.3. 纯

5、蒸汽总管选型386.6. 纯化水管道386.6.1.配液桶386.6.2.QCL型立式超声波清洗机386.6.3.纯化水总管选型396.7.注射用水管道396.7.1.配液桶396.7.2.QCL型立式超声波清洗机396.7.3.注射用水总管选型396.8.压缩气体管道396.8.1.配液桶406.8.2.QCL型立式超声波清洗机406.8.3.压缩空气总管选型406.9.氮气管道406.9.1.配液罐406.9.2.氮气输送主管道416.10.冷却水管道416.10.1.纯蒸汽灭菌器416.10.2.冷却水总管选型416.11.排水管各支管管道选型426.11.1.配液桶426.11.2.清

6、洗池426.11.3.灭菌柜426.11.4.工衣清洗机426.11.5.污水总管选型426.12.放空管管道选型436.13.阀门选择436.14.管道设计质量控制43第七章 带控制点的工艺流程图44第八章 生产管理458.1.小容量注射剂生产管理要点458.1.1.配制458.1.2.安瓿洗涤及干燥灭菌458.1.3.灌封458.1.4.灭菌458.1.5.灯检458.1.6.印字458.1.7.生产记录468.2.技术安全，工艺卫生及劳动保护468.2.1.技术安全468.2.2.工艺卫生468.2.3.劳动保护468.3.组织结构468.3.1.管理人员设置468.3.2.技术人员设置

7、468.4.运行模式47第九章 建筑与布局499.1.总体布置499.1.1.总体布置原则和要求499.1.2.车间总体布置499.2.车间洁净分区499.3.洁净区的压差分布509.4.工艺和设备平面布局509.5.人流物流走向519.6.内部装饰材料519.6.1.地面材料519.6.2.墙和彩钢板519.6.3.门和窗519.6.4.照明529.7.车间布局时消防应急等安全问题考虑529.7.1.概述529.7.2.具体消防应急安全问题考虑529.7.2.1.消防通道和安全门的考虑529.7.2.2. 工艺流程的防火措施539.7.2.3.灭火器53第十章 洁净空调系统5410.1.洁净

8、室的环境控制要求5410.1.1. GMP对洁净室的环境控制要求5410.1.2. 洁净度划分5410.1.3.其他环境参数5410.1.3.1. 温度和湿度5410.1.3.2. 洁净室压力与压差5410.1.3.3. 噪声5510.1.3.4. 照度5510.2. 净化空调系统的空气处理5510.2.1. 空气净化设备5510.2.2. 气流组织5610.3. 空调净化系统设计方案5610.3.1.有害物质及其清除5610.3.2. 洁净区各房间换气次数5610.3.3.排风系统5710.3.4. 净化系统的基本流程5710.3.5. 空调系统的控制和监测5710.3.6. 空调系统选型5

9、810.4. 计算汇总5810.4.1. 自净时间的计算5810.4.2. 送风量的计算5810.4.3 .新风流量的确定5910.4.4.各洁净室送风量5910.4.5.洁净室冷热负荷的计算6110.4.6.洁净式空调机的选用61第十一章 调试与验证总计划63 64第一章 设计概述1.1.设计内容及要求本次设计内容为利巴韦林注射液车间的工程设计，是根据给出年产量8亿支的指标进行的数据分析型设计。其中包括根据产值进行物料衡算，设备选择，车间布局，工艺控制等内容。设计内容均参照中国药品生产质量管理规范（2010年修订版）和GMP实施指南（认证中心编写）进行。是可以满足生产量并投以实际生产的设计。

10、对于本次设计的一些基本设计要求详见设计任务书。1.2.设计依据本次设计的依据中国药品生产质量管理规范（2010年修订版）和GMP实施指南（认证中心编写）。另外，在此基础上，针对设计过程中的具体部分、要求以及遇到的一些问题，参照依据还包括及相关规范和其他相关文献等。1.3.设计原则首先，本次设计严格遵守2010版GMP的相关条款以及国家其它有关医药工业洁净厂房、建筑、环境等的相关规范，符合实用、安全、经济的要求；其次，遵守制药工程设计中“质量源于设计（QbD）”和“质量风险管理（QRM）”两大理念；再次，在考虑成本和经济效益的前提下，本次设计采用目前较先进且成熟的技术，但并不一味追求先进；另外，

11、针对设计过程中可能出现的多选方案，要求确定出优化方案并给出相关说明 ，不论是在工艺选择上还是在平面布局上都要求考虑此点，以保证整个生产效益的最大化。1.4.设计范围本次设计为车间的概念设计与初步设计，并包括部分详细设计内容。本次设计范围仅包括制剂生产车间的生产区域，不包括行政与生活区、厂区道路、质量控制实验室、厂区工业蒸汽系统、厂区供配电系统、厂区给排水系统。生产工艺的设计主要包括工艺流程、工艺布局、设备选型、物料衡算、人物流规划、配液系统设计。公用系统的设计范围包括工艺用水系统（纯化水、注射用水、纯蒸汽）、工艺用气系统（洁净压缩空气、洁净氮气）和洁净空调系统。第二章 设计考虑2.1.生产工艺

12、2.1.1.原辅料分发、称量方案的选定2010版GMP第五十二条规定，制剂原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行；第一百二十四条规定，配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。固体活性原料和辅料通过称量进行集中分发。考虑到称量过程中可能出现的产尘对洁净区的污染以及称量的精确度问题，本次设计中选定的称量方案为：原辅料先在称量备料间进行称量分发，而后转移到称量间进行复核。该称量方案在称量间之前设一个原辅料称量备料间并强调两次称量，这样就减少了称量过程中产尘对洁净区的污染，也增加了称量过程中的精确度。2.1.2.配液方式的选定溶液的配制就是按工艺规程要求把原料、辅料、各活性

13、成分以及溶解成分进行配制，并按顺序进行混合，制成原料液，以待下一步的灌装。本次设计中的配液过程即固体活性原料和辅料在注射用水中溶解并定量的过程，使用注射用水为溶剂。目前，比较先进的配液系统有：从原料的称量到配液采用全自动机械化操作，其最大优势就是减少人员的干扰，并能按设定值精确称量和加料，但相应成本较高，本次设计中并没有针对该方式进行设备选型，而是选用常用的人工称量和加料。配液系统也可以使用一次性系统，如一次性搅拌配液系统搅拌平台和搅拌袋。一次性搅拌技术提供了一种方便、快捷的技术，其优势有：降低污染风险降低验证清洁状态和处理工艺导致的停机时间能够提高多产品产能，适合多产品共用一套设备的一次性使

14、用技术易于安装和使用占地面积小，没有死角，可移动的装载箱架构能提高产品应用灵活性但是一次性技术的使用会造成生产成本的上升，另外本次设计中产品单一，并不是多产品共用设备，且配液工艺较为简单，工艺固定，因此没有必要选用一次性系统。在配液方案的选定过程中发现，配液方式主要有两种：一步配制法和两步配制法。现将这两种配液方式对比如下： 配液方式对比表方案特点方案一：一步配制法药液经一步配制后直接进行除菌过滤一步配制法强调在配液过程中不加活性炭处理，减少了活性炭称量过程中对洁净区的污染，也减少了配液后活性炭的处理操作，但该方法对原辅料的热源含量要求较高，需要原辅料生产厂家进行较好的除热源处理方案二：两步配

15、制法配制过程分浓配和稀配两个阶段，然后再进行除菌过滤操作该法有两个操作阶段，即浓配和稀配，在浓配阶段会加活性炭进行除热原处理，确保药品的无热原，但需要在浓配罐后加一钛棒过滤器进行除炭操作，相应的会在每批操作后增加了对钛棒过滤器的清洗灭菌选定方案：一步配制法主要考虑：由于现在原料药的质量一般控制得比较好，通过在原料药厂进行活性炭除热原，然后重结晶的方式，可以很好地控制活性原料药的质量与热原水平。另外，采用一步配制法减少了在制剂车间的操作步骤，从而降低风险。同时，本次设计中的配液系统采用固定式管道系统，配备在线清洗（）和在线灭菌（）功能，可以减少生产过程中所需的无菌操作。2.1.3.除菌过滤方案的

16、选定除菌过滤分为两部分，即进药液储罐前的除菌过滤和药液储罐后的除菌过滤，药液储罐后的除菌过滤一般采用在在灌装机上再经除菌过滤，然后进行灌装，在对药液储罐前的除菌过滤方式选定时，主要考虑的方案有两种，现对比如下： 除菌过滤方案对比方案特点方案一：两级过滤药液从配液罐出来依次经过预过滤器和除菌滤器后送入药液储罐除菌过滤分两步，除菌操作上较方案二少一级，相应的过滤器清洗、灭菌和更换滤芯等操作较方案二少，输送压力较小，而且可以建议第二步过滤器的滤芯选用一次性的滤芯方案二：三级过滤药液从配液罐出来经过预过滤器和精过滤器后，再经过终端过滤器除菌过滤分三步，比方案一多一级过滤操作，除菌效果较方案一好，但要求

17、的输送压力较大，如果都采用滤芯拆卸清洗的话，工作量较大，并伴有一定的残留污染风险选定方案：两级过滤主要考虑：此次设计中的无菌药液输送采用的是洁净氮气压送而不是通过卫生泵输送，这样的优势就是减少了药液在输送泵中的残留，从而减少了清洗和灭菌操作。三级过滤要求较高的输送压力，相应的就有较高的泄露风险。另外，考虑到本次设计过程中前期的称量和配液过程均是在C级环境下完成，洁净控制较高，药液在进储罐之前经两步过滤即可达到无菌验证要求。之所以考虑一次性滤芯技术，是为了减少清洗灭菌的工作量和残留污染的风险。2.1.4.安瓿瓶准备选用目前比较成熟的洗烘连动线，可很好地与灌装步骤配套，提高生产效率。安瓿瓶的初洗采

18、用纯化水，以减少注射用水的耗量，降低生产成本。不采用注射用水经过滤后循环使用，因为过滤只能一定量地除去不溶于水的颗粒杂质和微生物，但不能除去溶解于水中的污染物和热原等。2.1.5.灌装封口选用目前比较成熟的洗烘灌封联动生产，可以很好的完成灌装封口任务，生产效率高，同时在洁净空气的保护下进行灌装，提高生产自动化程度，特别是灌装后半成品的转移过程的控制，在灌装区还设置粒子在线监控点。保证灌装封口成功率。2.1.6.检漏、异物灯检和外包选用普遍运用的检漏工序进行产品检漏；设置安瓿异物光电自动检查仪。通过机械动作及时准确地将不合格安瓿剔除。在流水线监控位点安装电子眼，自动剔除不合格外包；设置重量传感器

19、，记录各个外包成品质量，剔除重量不达标或超重的产品。2.2.厂房设施根据2010版第四章的要求，厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护；为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。此次设计是在原有建筑物的基础之上进行车间布局和设备安装，因此需要在不改变建筑物的柱网、楼梯和电梯位置的前提下，可以通过适当改变门窗的位置来完成厂房设施的布局。给出的建筑物具有两层结构，可以考虑将工艺生产部分和洁净公用工程分别置于两层，这样做比较有利于车间

20、布局和生产管理。对于参观走廊的要求，在车间布局的前期就需要考虑进去，使得参观人员能够通过参观走廊看到包括灌装间在内的更多的生产区。厂房设施的布局必须进行整体设计，在满足生产和设备布局要求的同时，考虑到房间特定功能，便于生产、操作、清洁和维护（常规和非常规），具有合适的气流方向，并提供最佳的人流、物流和产品转移方法。物料按照生产工艺流程传递，以最短的路线，避免往复交叉，以及与人流的交叉污染。另外，在进行车间布局的时候还必须满足的原则有：洁净度等级较高的房间不能成为人流物流的集散地，需要通过合理设置洁净走廊避免该情况洁净房间的形状尽可能的规整，避免死角功能相互衔接的房间要互相靠近，缩短人流物流线洁

21、净物流通道和废物流通道必须分开，级区和级区应分别设置专门的废物退出通道同级别的洁净区尽可能的集中所有进入级区的物料都要进行除菌过滤或灭菌2.3.设备安装设备的安装一方面应保证操作的便利性，以尽可能实现生产效率的最大化；另一方面，洁净区安装的设备应考虑到可清洁性，不留死角，不积尘，不为滋生微生物提供适宜条件；最后，安装还需要考虑维护和维修工作的开展。洁净区固定安装的设备一般采取嵌入式安装，仅将操作所需空间保留在洁净区，以尽可能缩小洁净区所需面积。另外，尽量实现设备的上检修，从洁净外部就可以实现，以避免对洁净区的破坏。对于跨级别安装的设备，需考虑设备内部的气流方向，以防止低洁净级别区域对高洁净级别

22、区域造成污染，如洗烘灌连动线。在可能的情况下，考虑设备的穿墙式安装，将操作侧布置在更高级别的区域，尽量从低洁净级别一侧进行维护与维修。第三章 工艺说明3.1.工艺流程图本次设计的产品生产主要工艺流程包括原辅料的称量、配液、灌装、拉丝封口、喷码、灯检、贴签和外包，考虑到整个生产工艺流程及相应的洁净级别控制，绘制出的工艺流程框图见附图。在此基础之上，为了更好地体现整个工艺流程及相应的洁净等级控制，结合本次设计中采用的具体工艺，简单的工艺流程图如下：3.2.各工艺过程描述3.2.1.称量称量操作间设置在级环境中，并配备称量罩，防止粉尘交叉污染。称量所用设备为型和型电子天平，称量和复核使用不同的天平。

23、每隔一定时间需要对仪器进行校准。称量操作需要2名工人。外购的原辅料由原料库取出，经脱外包和内包清洁消毒后，转移至备料称量室分区暂存。确认称量复核室清场完成后，按照生产指令从原辅料暂存室取出已经准备好的相应批次的利巴韦林和氯化钠转运至称量室，不同的物料用不同的称量罩，由指定工作人员按照操作规程进行称量，并另派专人进行复核，确保原辅料精确称量。在此次设计中，考虑到生产过程中的物料损耗，原辅料的实际称量量与理论称量量存在偏差。为了更准确的确定称量量，可在试运行期间做物料损耗测试。将称量好的物料存放在指定的有规定标识的双层塑料袋内封口后放置在洁净加盖塑料桶内，送至配液间待用。剩余的原辅料返回暂存室。操

24、作的每一步均需做好相应记录，方便复核。称量工作完成后，进行清场，等待下次称量。称量工序质量控制关键是：准确称量，防止物料交叉污染。3.2.2.配液配液间设置在级洁净区，采用一次配液法。主要操作步骤如下：确认配液间清场，按照标准操作流程将容器、密封件等设备等清洁灭菌。检查原辅料批号和称量记录，确认无误后开始配液。按工艺用量将注射用水用换热器冷却，控制水温至适配温度（）， 再注入配液罐内。加料前，通入经除菌过滤的氮气，以带走溶解于注射用水中的氧。将核查后的利巴韦林和氯化钠投入配液罐，搅拌一段时间（由工艺验证确定搅拌时间）至溶解均匀。对取样口进行灭菌后，取样检查，测定药液原辅料含量、色泽、澄明度等，

25、符合工艺要求后，关闭配液罐空气呼吸器，由洁净氮气压送药液至过滤段进行过滤。在药液除菌过滤完成并进入暂存罐后，对配液设备进行清洗和灭菌。配液间的清场与除菌过滤设备的清场同时进行。工人做好配液和清场的记录。配液工序质量控制关键是：控制操作关键参数，使原辅料溶解均匀；值调整；液量的调整。3.2.3.除菌过滤除菌过滤设置在级洁净区，选用型除菌过滤器。药液在完成配制后，通过氮气压送经除菌过滤后进入暂存容器。除菌过滤在级背景局部级层流保护下进行。考虑到产品原辅料的洁净度较高，内毒素和微生物污染较少，此次设计采用二级过滤法，过滤器孔径分别为和。为控制风险，除菌过滤前对待过滤药液的生物负荷进行测定，防止可能出

26、现的微生物和内毒素污染程度的增加。对过滤器进行清洁灭菌，更换滤芯，清场。除菌过滤质量控制关键是：保证过滤器的完整性。配液除菌过滤示意图3.2.4.安瓿瓶的清洗及灭菌（准备）安瓿瓶的清洗灭菌设置在级洁净区内，采用上超声波清洗机热风循环灭菌烘箱洗烘全自动联动线，负责安瓿瓶清洗灭菌的QCL型立式超声波清洗机和MSH-B型热风循环灭菌烘箱。安瓿瓶直接接触药液，清洗灭菌工艺要保证严格无菌无热原。在操作过程中，应定时抽取安瓿瓶检查洁净度，控制洗瓶速度等、注射用水压力、洁净压缩空气压力，热风循环灭菌烘箱内的温度、压差、履带传送速度等，此外，还应定期监测烘箱内的尘埃粒子数等。通过试验规定安瓿瓶灭菌后使用前的保

27、存时限。3.2.5.灌装封口注射液灌封是注射剂装入容器的最后一道工序，也是注射剂生产中最重要的工序。注射剂的质量直接由灌封区域环境和灌封设备决定。本次设计安瓿瓶的灌封设置在B级洁净区内，采用自动安瓿灌封机，本次设计负责安瓿瓶的灌装封口AGF型自动安瓿灌封机。为与洗烘机组联动设计，但需划分洁净区。灌装操作中药液直接暴露在外界环境中，被污染和氧化的风险很大，需要在洁净空气的保护下进行灌装；提高生产自动化程度，特别是灌装后半成品的转移过程的控制并在灌装区设置粒子在线监控点。拉丝封口前要调整好火焰大小，调整拉丝联动机构及安瓿瓶摆放位置等，严格按照机器操作规则使用运行，防止出现冲液，束液，泡头，瘪头，尖

28、头等问题的出现，若出现问题应即刻按相应规定措施调整。3.2.6.灭菌检漏为了确保利巴韦林产品的内在质量，对灌封后的安瓿必须进行高温灭菌，以杀死可能混入药液或附在安瓿内壁的细菌，确保药品的无菌。产品的灭菌采用普遍的热压蒸汽灭菌。为了确保安瓿封口的密封性，设置检漏工艺。将灭菌消毒与检漏在同一密闭装置中完成，利用蒸汽高温灭菌未冷却降温之前，立即向密闭容器注入色水，将安瓿全部浸没后，安瓿内的气体与药水遇冷成负压。这时如遇有封口不严密的安瓿将出现色水渗人安瓿的现象，同时实现灭菌和检漏的工艺。并及时将不密封产品剔除。利用AQ-2.4型安瓿检漏灭菌器实现上述工艺。3.2.7.灯检灯检工序是药品生产过程中质量

29、控制的重要环节，随着药品生产质量管理愈加严格，传统的人工灯检所存在的各种不稳定因素被显现出来，而全自动灯检机由于不存在“疲劳”、“困惑”、“情绪”、“体能”等负面因素，越来越多的企业倾向于用全自动灯检机来代替人工灯检，本次设计中采用的设备是JAZ800/20型安瓿异物光电自动检查仪。灯检设置在一般洁净区即可。经过灯检合格的产品运送至外包车间进行外包，并对灯检机维护和清场。3.2.8.印字贴签外包印字贴签外包是产品能够出厂前的最后一道工序，在专门的外包车间进行，一般设置在一般洁净区。此次设计采用全自动的外包车间，选用的主要设备有CXYZ1-20ml安瓶印字机、SHL-2582卧式安瓿瓶贴标机。3

30、.2.9.设备、厂房清洁做好设备，厂房的清洁，保证下一批生产做好安全准备。要选用合适的清洁剂、消毒剂对设备及厂房进行清洁。清洁剂、消毒剂主要用于对设备操作表面、罐体、房间的天花板、墙壁和门窗等处的清洁与消毒。针对这些需要清洁、消毒的典型表面，应当结合其材质的特性来综合考虑其与清洁、消毒剂之间的作用，来选择合适的清洁剂、消毒剂。使用消毒剂时消毒时，一般需要遵循三步消毒法进行，依次是：清洁、消毒和清除残留。而在洁区进行清洁消毒时，所使用的清洁消毒工具应该尽可能的通过湿热灭菌的方式进行处理，而所使用的清洁剂和消毒剂必须采用无菌过滤或者辐照灭菌的处理方式。上述物品采用双层包装，在进入洁区应该对外包装进

31、行消毒和移除，以免清洁消毒过程本身引入污染。3.3.工艺过程中风险分析和风险控制小针剂的生产对无菌工艺的要求较高，使用可验证的小针剂无菌制造设计技术，将无菌药品质量风险隐患解决在设计过程中，确保设计出的生产方式能控制潜在风险。对于本次设计的利巴韦林注射液的生产，部分风险控制方式已经在上述的工艺过程描述中有所体现，现将本次设计过程中考虑到的工艺过程风险控制整理如下： 各工序过程中风险分析及风险控制工序序号风险分析风险控制策略称量1人为称量的不准确或错误。按照规定，一人称量，一人复核；采用差量法称量；操作员经过培训上岗，严格按照标准操作程序操作。2称量设备电子天平精度下降或故障老化。定期（一个月或

32、按生产经验决定）对电子天平进行维护；称量和复核采用不同的天平；备用天平。3称量物料均为固体结晶，可能产生粉尘，产生交叉污染，并有可能危害操作员健康。称量操作台上方设置称量罩； 洁净空气单向流保护；操作员做好相应保护措施。4操作人员的走动可能造成物料污染。操作员处于操作核心区下风向；操作员行动不能过快，尽量缓慢，避免剧烈动作造成微粒和微生物增加。5原辅料在同一称量间称量，可能造成交叉污染。不同物料称量操作台之间用隔板隔开成独立小空间，利于排风除尘。配液1原辅料投入配液罐后可能被溶解于注射用水中的氧气氧化。投料前向配液罐中通入无菌氮气，排出注射用水中溶解的氧气，通气量和通气时间由验证确定。2配液定

33、量不准确。采用重量分析控制；对地中衡定期校核维护。3配液罐清洁不达标，造成对产品的污染。采用在线清洗消毒系统，并经过验证确定其有效性。4溶液配制时，不恰当操作参数造成质量问题或对产品活性的损伤。操作参数对产品的质量至关重要，建立从小试到中试放大的合理数据设计，建立相应在操作文件。5配液完成对配液罐清洗不完全，造成前一批产品对后一批产品的交叉污染。确定配液装置清洗后残留药液的确认方法和标准；确定有效的清洗灭菌方法和清洗频率。6配液过程可能有异物污染。配液完成后经过取样口取样检查，测定药液原辅料含量、色泽、澄明度等。7投料方式。全自动机械投料能人工投料带来的风险除菌过滤1过滤器出现滤膜破损，药液未

34、经过来就进入暂存罐，或过滤器阻塞。定期对过滤器进行维护，更换滤膜；过滤前和过滤后都要进行过滤器完整性试验，只有都合格了才能证明药液过滤有效，可以进入下一工序；也可以串联两个相同等级的过滤器，降低风险。2过滤器清洗不完全，造成对产品的污染。采用在线清洗消毒系统，并经过验证确定其有效性。3除菌过滤车间可能有微粒污染。设置粒子在线监控点。4除菌过滤器闲置时间超过灭菌后使用前的时限，微生物滋生。核查存放时限，若超过则需重新清洗灭菌；合理安排设备使用时间，提高效率。安瓿瓶及其灭菌1联动生产线的参数设置不合理导致安瓿瓶清洗灭菌不合标准。对设备的参数设置的合理性进行验证，不合格时应设置参数变更管理和记录。2

35、安瓿瓶清洗结束后，未能将脏水排尽回流至洗瓶机，或最后干燥时，未能将安瓿瓶的水彻底去除造成微生物污染。优化设备的排水和安瓿瓶旋转清洗的角度，选择生产性能好，合乎清洗的设备。对于排水系统，安瓿瓶清洗完毕后，压缩空气吹扫。3清洗灭菌干燥后的安瓿瓶与灌装机之间的传送系统的衔接不合，传送不稳定。设计传送带的速度，定期检查传送带的稳定性和表面的平整。4设备及洗瓶工艺的可靠性和有效性。进行细菌内毒素挑战试验，对安瓿瓶模拟布菌，清洗消毒后测定细菌内毒素下降水平，评价设备及工艺可靠性和有效性；定时抽取安瓿瓶检查洁净度，控制洗瓶速度等、注射用水压力、洁净压缩空气压力，监控隧道式干燥灭菌机内的温度、压差、履带传送速

36、度等。5安瓿瓶高温灭菌后冷却不充分，高温破坏药液活性。验证高温灭菌后安瓿瓶的冷却时间，确定温度低于损害药液活性的最低温度。灌装1灌装量及装量差异采用较高精度的灌装设备，控制灌装差异在±（1.0%1.5%）。2冲液，束液等问题。严格按照机器操作规则使用运行，出现问题即刻按相应规定措施调整。3灌装操作中药液直接暴露在外界环境中，被污染和氧化的风险很大在洁净空气的保护下进行灌装；提高生产自动化程度，特别是灌装后半成品的转移过程的控制在灌装区设置粒子在线监控点。4安瓿瓶位置不准确的风险。使用大小相适应的模具将安瓿瓶固定在灌装线上，实时监测。拉丝封口1小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象。调节灌

37、凸轮或调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积，减少药液的喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安瓿进行检查的工序，及时挑出炭化品。2泡头，瘪头，尖头等问题。严格按照机器操作规则使用运行，出现问题即刻按相应规定措施调整。检漏、异物灯检和外包喷码1检漏一般将灭菌消毒与检漏在同一个密闭容器中完成2成品内异物检查设置安瓿异物光电自动检查仪。通过机械动作及时准确地将不合格安瓿剔除。3在外包过程中，外包盒没有扣好，产品或说明书没有装进包装盒内。在流水线监控位点安装电子眼，自动剔除不合格外包；设置重量传感器，记录各个外包成品质量，剔除重量不达标或超重的产品。以上主要整理的是在各工序过程中的风险分析和控制策略，除此

38、之外，存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品，因此对原材料和包装材料也需要进行质量风险控制，具体方法有：制定原辅料采购标准，规定原辅料中微生物限度，通常应不超过，并不得检出致病菌。进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控，如干燥、防虫、防鼠等；包装材料如安瓿瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。3.4 .质量管理

39、及控制点控制3.4.1.质量检查3.4.2.澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。3.4.3.热原检查 热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。3.4.4.无菌检查 任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。 通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。具体检查方法参看中国药典。3.4.5.装量检查 灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容

40、器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。 装量检查法： 注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支，10ml上者供试品2支； 开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽尽， 在室温下检视； 测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。 每支注射液的装量均不得少于其标示量。3.4.6.安瓿的检查3.4.6.1.安瓿的质量要求 1.应无色透明； 2.应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 3.熔点低； 4.不得有气泡、麻点及砂粒； 5.应具有足够的物理强度； 6.应具有高度的化学稳定性。3.4.6.2.安瓿的检查内容 物理检查：外

41、观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑3.4 .7.工艺中控制点以及相关要求3.4 .7.1.理瓶工序 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃安瓿，执行国家药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简称安瓿。控制操作过程：按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。工艺条件：

42、纯化水应符合«中国药典»2010年版二部标准注射用水应符合«中国药典»2010年第九版洗瓶用注射用水水温应为50±5，冲瓶水压应在0.15-0.2MPa之间。3.4 .7.2.配制工序控制操作过程：1) 按批生产指令，领取原辅料。2) 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。3) 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应在原始记录上签名。4) 过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。5) 配料过程中，凡接触药液的配制容器、管道、

43、用具、胶管等均需做特别处理。6) 称量时使用经计量检定合格，标有在有效期内的合格证的衡器， 7) 每次使用前应校正。工艺条件：1） 配制用注射用水应符合«中国药典»2010年版“注射用水标准”，每次配料前必须确认所用注射用水已按规定检验；并取得符合规定的结果及报告。2） 将处方量药用炭放入3000ml注射用水中煮沸，自然放冷。3） 其余工艺条件按“工艺规程各论”执行。4） 药液从配制到灭菌的时间不超过12小时。3.4 .7.3.灌封控制操作过程：1) 将已处理的灌装机、活塞、针头、液球、胶管等安装好，用0.5µm及0.22µm滤芯过滤的新鲜注射用水洗涤,

44、调试灌封机，并校正装量，并抽干注射用水。同时根据需要调整管道煤气和氧气压力。2) 接通药液管道，将开始打出的适量药液回入配制，重新过滤，并检查可见异物情况，合格后，开始灌封，灌封时每一小时抽检装量一次并每小时检查药液澄明情况一次，装量差异应符合产品“工艺规程各论”的规定，并填写在原始记录上。3) 充氮要求应符合产品“工艺规程各论”的规定。工艺条件：检测装量注射器，准确度1ml注射器应至0.02ml、2ml注射器至 0.1ml、5ml注射器至0.2ml、20ml注射器至1.0ml。已灌装的半成品，必须在4小时内灭菌。 3.4 .7.4.灭菌及检漏控制操作过程：将封口后的安瓿产品根据产品流转卡，核

45、对品名、规格、批号、 数量正确后，送入安瓿检漏灭菌柜中，关闭柜门，按下启动键。灭菌检漏结束后（过程由电脑控制）打开柜门，取出产品，再用纯化水进一步冲洗，逐盘将进色水产品检出后，送去湿房去湿。3.4 .7.5.灯检控制操作过程：产品去湿后进入灯检室，核对品名、规格、批号、数量正确后，按中国药典2010版二部附录进行可见异物检查，剔除外观不良品、内在质量不合格品和有装量差异的，灯检后产品送入去湿房。3.4 .7.6.印包控制操作过程：1) 根据批包装指令，按100%领取一切包装材料。2) 按产品流转卡核对品名、规格、批号、数量等，并根据产品名称、 规格、批号，安装印字铜板(品名、批号、规格由工序负

46、责人和工序质监员核对)。核对无误后开印包机，同时检查印字字迹是否清晰并将印字后产品逐一装入纸盒内，同时检查有无漏装。最后装入大箱中，由工序质监员核对装箱单和拼箱单内容,放入装箱单和拼箱单，核对品名、规格、数量等无误后封箱。 3.4 .8.物料净化要求1) 对主要供应商质量体系评估；2) 合适的高于法定标准的内控标准；3) 相同级别的取样区域和合理取样数量4) 适宜的物料存储条件5) 合适的消毒灭菌和过滤规程；6) 合适的物料处理规程与设备；7) 合适的控制和测试方法，确保清洁水平和灭菌3.4 .9.工艺卫生 精洗、配料、灌封区域的风速、换气次数、尘埃粒子、菌落数、温湿度按“洁净环境监控制度”执

47、行。 执行厂房、设备的清洁规程和清场管理制度。 3.5.各工艺检查项目及方法 各工艺检查项目及方法一览表岗位序号检查项目标 准检查方法检查频次制水1纯化水电导率1.5s/cm见相关标准1次/h中国药典2010版1次/周2注射用水温度92见相关标准随时检查电导率1s/cm中国药典2010版1次/周理瓶3安 瓿有检验报告单、清洁目 测随时检查洗瓶4各洗瓶水澄明度无毛、点、块取过滤后各洗瓶水200ml在检查灯下检查生产前1次，生产中每2小时1次5压缩空气澄明度无毛、点、块取澄明度合格注射用水，经压缩空气吹30秒以上，检查灯下检查生产前1次，生产中每2小时1次6洗过空瓶干燥度清洁、干燥隧道烘箱灭菌段温

48、度350（单机线）300（联动线），目测安瓿内无水汽随时检查配液7微孔滤柱的完整性测试孔径0.22µm压力大于0.25MPa；完整性测试仪每次过滤前后各检验1次8稀配过滤后药液澄明度无毛、点、块取过滤后药液200ml检查灯下检查上、下午灌装前各1次9含量、pH值、颜色按各产品工艺规程执行按各产品工艺规程执行配液后及上下午各检测1次灌封10惰气澄明度无毛、点、块取澄明度合格注射用水，用惰气吹30秒检查灯下检查生产前1次，生产中每2小时1次11装 量不少于标示装量倒入标定后的量筒，药液凹面底线应在标示线上生产前1次，生产中每30分钟1次12灌封后澄明度合格率98%抽检100支，按澄明度检

49、查法每2小时1次13灌封后外观质量封口光滑，无炭化、冒泡、缩脖、漏气检100支，按目测法每2小时1次灭菌14灭菌温度、升温保温时间、真空度按各产品工艺规定， 目测随时检查岗位序号检查项目标 准检查方法检查频次灭菌15检漏真空度-0.05Mpa以上目测随时检查灯检16澄明度不合格品3%(麻药)不合格品5%(普药)检100支，按澄明度检查法每位灯检工检后半成品抽检两次18标识、存放区合格品、不合格品、待检品及待抽检品专区存放目测随时检查包装19标 识每盘均有灯检卡目测逐盘检查20印 字字迹清晰、内容准确、瓶身清洁目测随时检查21不干胶（麻药）内容准确、外观清晰、粘贴端正，无漏粘、无重叠目测随时检查

50、22整 瓶盒内支数准确、无倒支目测随时检查23标签及说明书打印正确、清晰，不得漏装、多装、倒装目测随时检查24防盗锁（麻药）锁牢固、无漏锁目测随时检查25装箱数量准确，印刷内容清晰准确，放入一张产品合格证目测随时检查26捆箱牢固、端正目测随时检查3.6.需要进行验证的关键工序及其具体要求 验证的关键工序及其具体要求一览表工序验证项目具体要求洗瓶洗瓶水澄明度澄 明压缩空气的澄明度澄 明洗瓶洗瓶水的压力联动线单机线新鲜水大于0.15MPa；循环水大于0.3Mpa压缩空气的压力联动线新鲜水大于0.35MPa单机线大于0.2MPa隧道式灭菌烘箱的温度确认联动线大于0.4MPa单机线300洗后安瓿的澄明

51、度合格率应大于99%350洗后安瓿的无菌检查符合中华人民共和国药典2010年版规定配液及过滤工序过滤前后药液的含量、PH值、颜色符合产品工艺卡片中半成品的规定过滤器的完整性检查孔径0.22m，起泡点压力应大于0.25MPa过滤后药液的澄明度澄明过滤后药液的带菌量微生物:100CFU/100ml残 氧 量药液0.8mg/L；空间0.5mg/L灌封灌封机生产速度药液无溅壁现象灌封半成品澄明度澄明灌封半成品的装量1ml:1.1ml以上；2ml:2.15ml以上；20ml:20.6ml以上灌封半成品封口质量无漏气、顶端圆整光滑，无歪头、尖头、泡头、瘪头、焦头，合格率应大于99%灌封半成品残氧量药液0.8mg/L；空间0.5mg/L灌 封惰性气体的纯度98.5%（以厂家来料合格证为准）惰性气体的澄明度澄明灭 菌安瓿检漏灭菌器的热分布最高点与最低点差值应小等于1.0（空载）最高点与最低点差值应小等于1.5（满载）灭 菌 效 果按灭菌柜次，每柜中随机抽取11支做无菌检查，应合格灯 检灯检后半成品的合格率不合格品应小于3%包装贴签质量内容准确、外观清晰、粘贴端正，无漏粘、无重叠印字质量字迹清晰、内容准确、瓶身清洁整 瓶盒内支数准确、无倒支标 签打印正确、清晰，不得漏贴