药物设计学：05基于结构的药物设计

1、 基于结构的药物设计Structure-based drug design8第一节 基本概念一、受体理论和药物-受体相互作用受体：能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应内源性活性调节物与受体的相互作用是维持机体机能的基本生理学机制外源性药物可以作用在受体而干预生理生化作用受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制9药物-受体相互作用方式相互作用力契合空间形状契合诱导契合母性 (齐诺)101、配体-受体的诱导契合(induced-fit)在药物-受体相互作用时，具有柔

2、性或可塑性的受体结合部位受药物的诱导而发生构象的变化，产生可逆的、互补性的契合。手-手套模型112、药物-受体相互作用力的类型和性质作用类型共价键范德华力分子间引力疏水键氢键离子键静电作用离子-偶极键偶极-偶极诱导偶极键能(KJ / mol)140-8000.3-1.93.44-3020-4020.50.5有效半径(nm)键长0.2-0.40.2-0.40.25-0.350.5-1.00.5-1.00.2-0.4 0.512范德华力(van der Waals force, VDW)DrugBinding SiteHydrophobic region13疏水键（hydrophobic bond

3、）14氢键（hydrogen bond）羟基氨基15氢键（hydrogen bond）酰氨基16氢键（hydrogen bond）羧基羰基17离子键（ionic bond, ion-ion bond）静电作用（electrostatic interaction)羧基-铵基18偶极-偶极相互作用（dipole-dipole interaction）静电作用（electrostatic interaction)19诱导偶极作用（induced dipole interaction）静电作用（electrostatic interaction)离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole

4、 interaction)偶极-诱导偶极作用（dipole-induced dipole interaction)203、立体因素对配体-受体结合的影响214、受体结合部位受体基团(receptophore)，受点或结合部位(binding site)受体中含有的与配体发生分子间相互作用而结合的部位22受体-配体的诱导契合23例: 吗啡-阿片受体作用模型图24从二氢叶酸还原酶(dihydroflate reductase, DHFR)-甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)复合物获取受体空腔DHFR-MTX复合物DHFR 受体空腔图1、观察空腔表面的氨基酸残基；2、受体-药物复合物中去

5、除药物分子。25二、药物的结构与生物活性的关系(SAR)药物的性质与其结构密切相关，结构决定着化合物的内在性质、化学性质和生物性质等各种性质。结构-性质相关：理化性质pKa内在性质分子体积电荷分布分子结构溶解度log P稳定性生物性质生物活性毒性生物转化药物代谢26决定药物发挥药效的因素： 药物与受体的作用强度（亲和力） 药物分子到达受体的数量 最终取决于药物分子的各种性质和相应的结构特征，这一关系可用SAR表示。结构-性质相关（structure-property relationship, SPR）主要研究它们之间的规律，特别是结构与生物活性的关系，简称构效关系(structure-act

6、ivity relationships, SAR)SAR对于设计新药具有重要意义，为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药可提供理论根据和实际指导基于结构的药物设计27还有：构毒关系（structure-toxicity relationships, STR）构动关系（structure-pharmacokinetics relationships, SKR）构代关系（structure-metabolism relationships, SMR）研究STR，SKR和SMR，可在设计药物的同时，对药物的毒性、动力学性质和代谢性质加以考虑基于性质的药物设计281、药效基团（pharmacoph

7、ore或biophore）指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的结构特征能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用的药物分子的分子片段及其三维空间位置的排布，当与受体受点结合后，产生特定的生理活性具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用29HHOOC CNH2NCH2CH2ClCH2CH2ClOHNONHONCH2CH2ClCH2CH2Cl沙可来新嘧啶苯芥阿片类止痛药的骨架型药效基团302、毒性基团 (toxicophore)在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应为毒性反应，该基团为毒性基团毒性基团往往存在于病原体（微生物或癌细胞）的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物越

8、安全其他类药物应避免有毒性基团或能在体内经转化生成毒性基团，即潜在的毒性基团的存在313、药动基团 (kinetophore)药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的基团，它本身不具有显著的生物活性，决定着药物的药动学性质药动基团通常是模拟自然界存在的物质，比如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键与药效基团结合，使药物分子具易被转运的性质。它可改变药物在体内的转运，或使作用定位化HHOOC CNH2NCH2CH2ClCH2CH2ClOHNONHONCH2CH2ClCH2CH2Cl32沙可来新嘧啶苯芥4、活性构象 (active conformation)药物为了

9、与受体的结合部位结合而采取的构象为了获知药物的药效基团，必须先认定它的活性构象与受体结合药物结构式计算优势构象认定活性构象药效构象抽提药效基团33活性构象认定方式：（1） 刚性类似物法引入外加环，限制键旋转；（2） 分子模型法分析每一活性化合物的可能构象，比较各化合物构象的共同点，该构象为潜在的活性构象。345、药效构象 (pharmacophoric conformation)药物分子与受体结合时所采取的实际构象。35三、基于结构的药物设计的策略基于结构的药物设计structure-based drug design基于配基结构的药物设计ligand structure-based drug

10、 design基于受体结构的药物设计receptor structure-based drug design36间接药物设计直接药物设计四、计算机辅助药物设计Computer-Aided Drug DesignComputer-Assisted Drug DesignComputerized Drug Designin silico Drug Design利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等功能进行合理药物设计37计算机辅助药物设计的作用由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预测等，均由计算机来完成将药物-受体作用可视化38计算机辅助药物设计的作

11、用先导化合物的发现39先导化合物的优化计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术生命科学 蛋白的纯化、表达 生物技术 受体结构和机制 筛选模型的建立 结构生物学 基因组学 后基因组学 蛋白组学应用化学 复杂化合物合成 不对称合成 微量合成 微量分析 天然物分离鉴定 结构化学 组合化学理论化学 量子化学 分子力学 分子动力学计算机科学 数值计算 逻辑判断 数据库技术 计算机图形学 人工智能 自动化技术病因和靶点的确认化合物分析制备分子模建计算机辅助40计算机辅助药物设计的意义指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性加快研制新药速度，节省人力、物力和财力 为研究者提供理论思维形象化的表达，直观设计，理解

12、和解释实验结果 只是辅助性工具，仍需研究者的经验判断和指导41计算机辅助药物设计的意义CADD entails the use of computationalmethods to develop novel bioactiveagents that are effective in therapeutictreatment of various human ailmentswith minimal side effects.42例： 沙奎那韦 Saquinavir（HIV-PR抑制剂）43第二节 CADD的基本理论和技术理论计算研究对象实验方法物理模型模拟计算实验结果数值模拟结果图形处理图形

13、显示44药物设计一、三维结构的理论计算方法理论计算方法量子化学分子力学分子动力学45（一）、量子化学(quantum chemistry)1913年Bohr提出：原子中的电子只能处于包含基态在内的定态上，电子在两个定态之间跃迁而改变它的能量，同时辐射出一定波长的光，光的波长取决于定态之间的能量差量子论量子力学研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程 确定波函数的变化规律，并对各物理量进行计算46量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究，并

14、藉此阐明物质的特性以及结构和性能的关系等量子化学可计算出分子的各种参数，比如分子结构、电子结构、系统总能量和各个轨道的分子信息从头计算法半经验计算法47从头计算法（ab initio methods） 以基本物理常数以及元素的原子序数，不借助于任何经验参数，求解薜定谔方程 (SchrdingerEquation) 计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大，消耗计算机时太多 从头计算法的软件有Gaussian，SPARTAN等48半经验计算法（semiempirical methods） 采用实验值拟合的经验参数，大大提高计算速度，计算精度较差从头计算法的软件有：MOPAC和AMPAC等49（二

15、）、分子力学(molecular mechanics)，力场方法(force field method) 基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法力场的总能量，即分子总能量为:键合作用 + 非键作用50键合能的构成:51力场的总能量，即分子总能量Etotal：Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + EdEc 键的伸缩能 (compression energy)Eb 键角的弯曲能 (bending energy)Et键的二面角扭转能 (torsional energy)非键作用Ev 范德华作用能（van de Waals energy）Eh

16、氢键作用能 (hydrogen bonding energy)Ee 静电作用能 (electrostatic energy)Ed 偶极作用能 (dipole energy)52bct（三）、分子动力学(molecular dynamics)原子在某一时刻由于运动而其坐标发生变化。以原子的牛顿运动方程计算每一原子的位置、作用力和加速度，按照分子瞬时运动状态，模拟分子运动的过程。53计算机模拟的柔性分子低能构象构象空间搜寻方法系统搜寻法非系统搜寻法分子动力学法蒙特卡洛方法模拟退火法54全局最小最低能量构象局部最小55体系能量的变化在一个多维的面上运动，这个面称为势能面(energy surface

17、)56系统搜寻法系统地搜寻整个构象空间，寻找能量最低点。在搜寻条件内不会遗漏一个构象最基本的系统搜寻法是网格搜寻（gridsearch），也称树状搜寻（tree search）步长 (step)57系统搜寻非系统搜寻法分子动力学法 搜寻构象空间，势能的波动对应着分子构象的变化，当总能量出现最小值时，求得低能构象蒙特卡洛方法（Monte Carlo Method） 一种统计抽样方法，在求解的空间中随机采样并计算目标函数，以在足够多的采样点中找到一个较高质量的最优解作为最终解模拟退火法 (simulated annealing algorithm) 先升温，高温下分子动力学模拟，分子体系有足够的能

18、量，搜寻全部构象空间。在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐渐降温，再进行分子动力学模拟，在极小化后去除能量较高的构象，最后可以得到全局优势构象58二、分子三维结构测定X射线晶体学核磁共振药物分子结构生物大分子结构生物大分子-配体复合物结构59(一)X射线晶体学(X-ray crystallography)衍射束单色X射线束X射线源检测器通过对衍射的位置、强度计算，读出原子坐标值，解析结构，得到晶体空间结构。计算机分子模型技术可将上述数学数值和符号转化为高分辨率的分子模型需使用蛋白质结晶，蛋白质-药物复合物结晶X射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象(二)核磁共振技术(NMR)可测定溶

19、液中分子结构优势构象及其动力学性质，得到的三维结构信息更好代表生物环境下的分子，还能研究生物大分子内部动力学的特点可测定蛋白质或核酸与药物相互作用的构象61知道生物大分子三维结构，还需了解： 受体的结合部位 配体与结合部位结合后的诱导契合作用 配体如何与结合部位结合62SBDD中3D-结构的获得：理论计算药物2D-结构模建3D-结构能量优化最低能量构象药物3D-结构(晶体或NMR)能量优化药效构象间接药物设计(基于药物结构的药物设计)实验值或数据库受体蛋白一级结构序列比较同源蛋白模建受体3D-结构(晶体或NMR)能量优化受体3D-结构受体活性构象直接药物设计(基于受体结构的药物设计)复合物3D

20、-结构（晶体或NMR）剥离药物63三、分子模拟computer aided molecular modeling, CAMMcomputerized molecular modeling, CMMmolecular modeling，MM计算机分子模型技术,分子模型技术分子模拟利用计算机图形 学进行分子模拟的技术为三维结构研究的有效手段利用计算机来构造、显示、分析和贮存复杂的分子模型，提供直观的分子立体形象，观察分子间的相互作用65分子三维结构的显示方法：OHNH 3COOH66吗啡的结构式线型模型67棒型模型68球棍模型69线型点状模型70CPK模型71立体视图对右眼视图72左眼视图7374

21、红蓝眼镜75偏振镜767778蛋白质飘带图79蛋白质绳图80蛋白质分子的运动81分子网格表面 表示体积82分子表面 表示电性83受体-配体结合模型84配体与受体以不同形式表示受体-配体结合模型85隐藏大部分受体结构，仅显示结合部位和配体受体-配体结合模型配体与受体以不同形式表示测定配体原子和基团与结合部位邻近原子和基团的距离，确定相互作用结合力作用匹配，距离相符86四、计算机硬件和软件（一）、计算机硬件和工作站微机小型计算机图形工作站超级计算机87小型计算机 (minicomputer) 规模介于微机与中型计算机之间的计算机 品牌： VEX （DEC）88计算机图形工作站(graphic wo

22、rkstation) 可用于图形等方面具有较佳配备的高档计算机。运算能力和显示功能较强 特点：高速CPU、高分辨率的彩色显示器、大容量内存、图形功能强、类似UNIX的操作系统 品 牌 ： Silicon Graphics Incorporated (SGI),Graphics, HP-PA, DEC Alpha，Apollo，DellSun89超级计算机 (supercomputer) 速度快、功能强、规模大 品牌： SGI，神威90（二）、软件和专家系统计算机辅助药物设计软件大多在研究过程中产生的程序的基础上，由商业性公司进一步作模块化加工，成为实用性软件商业化软件都具有漂亮的界面和使用方便

23、的菜单，方便用户使用。一般有多种可供选购的功能模块专家系统（expert system）应用人工智能技术，模拟学科专家处理专业问题的思维、推理方法，作出专家水平的判断和决策，用计算机代替或部分代替专家工作的软件系统91显示系统图形显示数据显示数据转换系统数据转换计算机分子绘图数据库系统化合物、分子结构、基团参数、生物活性等数据操作系统指令输入图形操作预测系统活性预测指导设计92解析系统QSAR,回归分析模式识别, ANN参数运算系统量子化学分子力学分子动力学例：SGI FUEL工作站的配置CPU主频 500 MHz内存1 GB缓存2 MB硬盘36 GB显示器21”售价$ 31800*50%93

24、例：TRIPOS 分子设计系列软件Sybyl/BaseDynamicsQSAR with CoMFAAdvancedComputationBiopolymerComposerFlexX基本平台分子动力学3D-QSAR构象分析生物大分子模建同源蛋白预测对接94SYBYL图形窗Unix语言95文本窗SYBYL结构计算结果实际空间结构的显示96第三节 基于靶点结构的药物设计直接法受体三维结构结合部位三维结构搜寻先导化合物全新分子设计优化小分子数据库合成活性测定候选药物97全新药物设计的基本流程定义活性位点产生配体分子配体分子打分合成，活性测定先导化合物98活性位点分析法GRID活性位点疏水区OHOO

25、氢键供体区O NHH受体氢键接受体区99例 抗流感病毒药物设计基于唾液酸酶结构的活性位点分析 靶酶：唾液酸酶OHHOCH3COHNOHOHO糖基OCOOHCH3COHNHO唾液酸唾液酸酶HOOHOHOOHCOOH唾液酸苷 致病微生物的重要酶 3D-结构已知100N-乙酰基神经氨酸N-acetyl-neuraminic acidNeu5AC 传统方法设计出：Neu5Ac2enHOOHOHOAcNHRCOOHR=H2-去氧-2,3-双去氢-D-N-乙酰基神经 氨酸, Neu5Ac2en 无抗病毒效果NHR= NH2 4-氨基-Neu5Ac2enR=NH CNH24-胍基-Neu5Ac2en101基

26、于唾液酸酶结构的药物设计1. 唾液酸酶晶体结构2. GRID扫描晶体结构结果:有亲正电荷的作用位点3. 引入基团后计算:4-氨基-Neu5Ac2en;4-胍基-Neu5Ac2en1024. 人工合成5. 培养酶-抑制剂复合物X-射线衍射研究证实: 氨基胍基与酶受点结合4-氨基-Neu5Ac2en4-胍基-Neu5Ac2en6. 酶抑制活性: Neu5Ac2en 1000 nM4-氨基-Neu5Ac2en 50nM4-胍基-Neu5Ac2en 0.2nM7. 体内有效扎那米韦Zanamivir103直接药物设计全新药物设计基于靶点结构的三维结构搜寻模板定位法原子生长法分子碎片法动力学算法对接10

27、4全新药物设计，从头设计(de novo drug design)生长法自动模板定位法（molecular template-directed)原子生长法 (atom build)碎片生长法 (fragment build)连接法碎片连接法 (linked-fragment approach）位点连接法（site point connection)105*模板定位法automated molecular template-directed drugdesign一级结构生成旋转,平移YXZXYXZXYXZX模板连接,生长空间骨架靶点边界H3C一级结构生成X, Y, Z 结合原子受体受点H2NOH

28、NCE原子生长法 atom build1. 产生起始结构2. 原子生长碎片生长法 (fragmentbuild)分 子 碎 片 法approach活性部位OOOHOmolecularfragmentONHHNO(a)NH2ONHNO(b)NH2ONHNONH2O(c)按碎片逐个生长108碎片连接法 linked-fragmentapproach分子碎片法 molecular fragment approach活性部位O HOO HOO HOONHHNONH2O(a)NHNONH2O(b)HNOONNH2O(c)碎片库: -OH, C=O, -X连接子库: -CH2-, -CH2CH2-, -C

29、H2CH2CH2-, -CH=CH-, -COO-,CONH-, -O-109*110位点连接法（site point connection)COOOHNC OOOH NHNHCOOHHNNHNHOHHNNHH NHHN(b)OHN(a)N(c)111全新药物设计对配体的要求结合状态中呈稳定的构象分子具有柔性（实验模型与实际结合部位的差异）易于合成，避免过多的手性中心全新药物设计的特点配体结构可能是全新的，不受人的思维束缚可能只是理论分子，仅对接有效，且难合成112例 DHFR抑制剂设计原子生长法直接药物设计二氢叶酸还原酶 (dihydroflate reductase, DHFR)DHFR抑

30、制剂 杀菌剂, 抗疟药和抗肿瘤药物二氢叶酸DHFR四氢叶酸胸苷酸合成1131. DHFR晶体结构-从PDB中获得DHFR-氢化辅酶II-叶酸 复合物- 叶酸DHFR-氢化辅酶II 复合物酶结合部位空腔2. 原子生长法LEGEND300个分子H3CNHLORE9个分子CH33. 生物测试: 证明有活性114OOH第四节 基于配体结构的药物设计间接法已知活性化合物三维结构分析药效基团3D-QSAR优化优化结构搜寻先导化合物优化购买或合成活性测定候选药物虚拟受体115间接药物设计药效基团模型的建立基于药效基团模型的三维结构搜寻3D-QSAR假想受点点阵HASL分子形状分析MSA比较分子场分析CoMF

31、A活性类似物法AAA药效基团模型法距离几何法DG116一、药效基团模型法Pharmacophore modeling对 一 系 列 活 性 化 合 物 进 行 3 D-QSAR 研究，并结合构象分析，得出该类药物的药效基团模型。可在受体三维结构未知的情况下，构造出虚拟的药效基团模型，再由此出发，进行药物设计117药效基团是药效基团单元的集合药效基团单元 pharmacophoric elements组成药效基团所共有的一组原子(团)药效基团单元中的原子或官能团可通过氢键、静电作用、范德华作用和疏水键等与受体中受点发生结合药效基团中的药效基团单元往往用点来定义，若干个点构成平面或空间的结构118

32、药效基团的表征：阿片类止痛药的非骨架型药效基团阿片药效基团定义药物-受体作用119多巴胺的药效基团药效基团的获取： Pharmacophore perception药效基团的获取基于靶点的药效基团基于配体的药效基团120（1）基于靶点的药效基团(target-based pharmacophore)已知靶点空间结构计算分析结合部位剥离配体“负片”映射已知靶点-配体复合物空间结构-药效基团121结合部位认定的自动分析方法： 利用探针分析活性位点的结构，即用探针原子或基团探测能与靶点产生较好相互作用的部位 主要软件：Sybyl / Receptor；Disco / DiscoTech；Accelr

33、ys / Catalyst“负片”映射：122（2）基于配体的药效基团(ligand-based pharmacophore)药物结构式(含药效基团单元)计算优势构象药效基团识别药效基团123药效基团识别的方法：1.分子叠合处于同一区域的药效基团单元124简化方法：最强活性化合物的优势构象125简化方法：刚性药物模板CH3OHOONH+ CH3CH3. 2Cl-OHH+NH3CHOOCH3右旋氯筒箭毒碱N2受体拮抗剂1262. 活性类似物法（Active Analogue Approach,AAA）活性类似物共同活性体积（药效基团）127例 活性类似物法（AAA）确定药效基团1. 测得甲氧氯普

34、胺、可卡因和贝美司琼等共9个药物的5-HT3受体活性2. SYBYL计算得到最低能量构象式，重叠得到重叠图1283. 受体映射，包络面为虚拟受体结合构象4. 以AAA法推测药效基团模型1295. 根据药效基团模型设计新分子CH3NHOONCH3INHNHIII130二、基于配体相似性的虚拟筛选ligand similarity-based virtual screening基于药效基团的三维结构搜寻化合物库药物三维结构(含药效基团单元)药效基团识别药效基团搜寻命中物131三、2D-QSAR方法Two-Dimensional QuantitativeStructure-ActivityRelat

35、ionships定量构效关系QSAR 揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系，以数学模型表达和概括出量变规律，以此设计新的化合物活性 = f （分子或片断性质）132药物设计中的QSXR：定量结构-效应关系 (quantitative structure-activity relationships, QSAR)定量结构-毒性关系（quantitative structure-toxicity relationships, QSTR）定量结构-亲和关系（quantitative structure-affinity relationships, QSAFIR）定量结构-药动关系

36、 (quantitative structure-pharmacokinetics relationships, QSKR）定量结构-吸收关系（quantitative structure-absorption relationships, QSAbR）定量结构-代谢关系（quantitative structure-metabolism relationships, QSMR）定量结构-排泄关系（quantitative structure-elimination relationships, QSER）定量结构-X关系(QSXR)定量结构-分布关系 (quantitative struct

37、ure-distribution relationships, QSDR）定量结构-转运关系（quantitative structure-transporter relationships, QSTrR）QSXR的意义： 优化先导化合物 早期淘汰，经济淘汰 减少合成化合物数量，省时，省资金133（ 一 ） 线 性 自 由 能 相 关 方 法 ( linear free energyrelated method)，即Hansch分析法 (Hansch Analysis)log1/C = -k1 + k2+ k3+ k4 Es + ksC： 产生指定生物效应的克分子浓度：疏水性参数：电子效应参数

38、Es：立体参数k1、 k2、 k3和 k4 ：权重系数134疏水常数：x = log Px -log PHlog PH ：未取代的母体化合物的（正辛醇-水）脂水分配系数log Px ：X取代的化合物的分配系数（ 值为正代表亲脂性比氢强，负值亲水性比氢强，氢原子的 值为零）log Px log PH + XiOMeLog P = 2.13Log P = 2.13 + 0.86 - 0.02= 2.97135Br电性参数： log KX / KH = 值为正值表示为吸电子基负值表示为推电子基OMem = 0.12RROMep = - 0.37136立体参数Taft Es： ES = log kX

39、/ kHkH乙酸酯在酸性介质中的水解速率常数kX取代乙酸酯在酸性介质中的水解速率常数OC OMeX CH2HydrolysisOC OHX CH2+ HOMe取甲酸酯的酸水解速率常数1.24作为ES值的标度，将测定某基团的ES值减去1.24即为立体参数氢的ES值为零，基团越大，ES值越负立体参数还有：摩尔折射、STERIMOL参数等137立体参数STERIMOL参数以L、B1、B2、B3、B4表示138例 氨甲酸酯类化合物胃和肠道吸收速率与脂水分配系数的关系在胃和在肠中的构动关系式分别为：logKabs = 0.318logP - 0.228log(P+1) - 2.244log = -1.6

40、78, 最佳log P = 1.87( n=8； = 0.971；s = 0.030；F = 22.14)logKabs = 0.234logP - 0.502log(P+1) - 0.786log = -0.621, 最佳log P = 0.56( n=8； = 0.989；s = 0.031；F = 61.10)在肠道中的吸收速率常数Kabs是在胃中的28.7倍（10-0.786-(-2.244)在胃中最佳吸收的疏水性是在肠中最佳吸收的疏水性的20.4倍1.87-0.56）（10根据求出的在胃中或在肠道中药物最佳log P值，可预测最佳胃或肠道吸收作用的化合物139例二氢吡啶类钙通道阻断剂

41、(DHPs)的QSARCH3O2CH3CNHpX (o,m,p)CO2CH3CH3log 1 / IC50 = 7.566 + 2.238 B1o,m - 0.479 Lm - 1.288 B1n = 18, = 0.93, s = 0.45log 1 / IC50 = 7.430 + 2.376 B1n = 18, = 0.93, s = 0.43o,m+ 1.948 m- 0.472 Lm - 0.674 Lp + 1.928 m式中可见：(1) o- 和m- 取代基的B1增大可使活性增强，但m-取代基的L增大使活性减弱；(2) p- 取代基L或者B1增大均使活性减弱；(3) m-应有吸电

42、子基团，而p-则不应有取代基。由此预测，在o- 和m-引入硝基的化合物的生物活性较强140（二）Free-Wilson模型同源系列中的每一化合物的生物活性log 1/C是母体结构对生物活性贡献与取代基对活性贡献aij之和log 1/C = aij Xij + Xij指有无取代基。若有，Xij赋值为1；若无，赋值为零取代基增加生物活性，aij值为正；降低活性，aij值为负不需要一系列理化参数，只需将药物的化学结构进行组合，但结构参数缺乏物理意义而受到限制141*药物设计中的数据统计方法数据统计广泛使用计算机的计算和人工智能 人工智能 计算机科学中研究使计算机能够模仿智能的某些方面，如识别、推理、

43、演绎、从经验中学习的能力以及从不完全的信息中进行推理的能力。模式识别 PR专家系统 ES人工智能智能数据库 DB人工神经网络 ANN142* 统计术语：回归&模式识别硬模型&软模型相关&分类多变量统计有监督分类&无监督分类常用方法：回归 / 相关模式识别 / 分类非参数方法&参数方法MLR（多元线性回归），FW（Free-Wilson 模型），FB（Fujita-Ban 模型），ALS（适应最小二乘法），PLS（偏最小二乘法）。PCA（主成分分析），FA（因子分析），SIMCA，DA（判别分析），LLM（线性学习机法），KNN（K 最近邻法），CA（聚类分析），ANN（人工神经网络）。143四

44、、3D-QSAR方法Three-DimensionalQuantitative Structure-ActivityRelationships拟合出药物的理化和三维结构参数与药效的定量关系，以此关系设计新的化合物1443D-QSAR的基本流程计算一系列化合物的优势构象，并求出药效构象计算化合物与环境的作用能145计算作用能与活性的关系，并以图形表达计算结果作用能的计算方法探针(probe)测定探针与化合物的相互作用能，以确定化合物分子周围各种作用力场(空间场和静电场)的空间分布Csp3, C+ , Na+空间网格(grid)1463D QSAR - CoMFAComparative Molec

45、ular Field Analysis比较分子力场分析法,或比较分子场分析法PLSBio = A + B(D1) + C(D2) + .探针(probe)测定探针与化合物的相互作用能147CoMFA 结果的表达形式QSAR & ADME负电荷有利立体位阻小有利148（Comparative MolecularSimilarity Indices Analysis）CoMSIA比较分子相似性指数分析法CoMFA的扩展方法分子场的计算采用5种不同的相似性场计算：立体场、静电场、氢键场（包括氢键供体和氢键接纳体）及疏水场由于引入了疏水场，三维构效模型更优149*例 非甾体类的孕酮受体激动剂的研究 孕

46、酮受体(human progesterone receptor, hPR)激动剂用于保护妊娠，激素替代治疗，乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌症等的治疗 目前上市的天然和合成孕酮受体激动剂都含有甾体母环结构，能作用于体内其它相关的甾体受体，故选择性差 。所以需寻找具有高效性、专一性的孕酮受体激动剂150*一类新的非甾体类的孕酮受体激动剂：5-取代-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并3,4-f喹啉O活性高专一性好N四环结构的（BDCQs）副作用小*目的: 分析不同取代基对活性的影响，为结构优化提供依据，以设计高效专一的孕酮受体激动剂方法: 以CoMFA方法建立有预测能力的3D-QSAR模型R2OR1957

47、CH3受体结构未知CH3CH3NH文献报导的34个BDCQs类化合物152* 实验步骤：No1234567891011121314151617181920a2122232425b262728b2930b3132R1HHHHHHHHHH7-F7-F7-F7-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-FR2Ph2-FPh4-FPh2-BrPh4-BrPh2-ClPh3-ClPh3-MePh2,3-di-FPh2,4-di-FPhPh3-FPh4-FPh2-MePhPh2-MePh2-EtPh2-n-PrPh2-i-PrP

48、h2-OMePh2-SMePh2-FPh2-ClPh2-BrPh2-CNPh2-CHOPh2-OCF3Ph4-pyridyl3-Me-4-pyridyl2-pyridyl2-NMe2Ph2-CF3Ph3-thienyl2-furylIC50(nmol/L-1)24.429.059.557.831.557.81177526.3222.12.74.01.45.33.62.04.54.00.936.27.31291111115.82.0152.7140.711.7(1) 化合物及其活性数据的选择-logIC507.617.547.237.247.507.246.937.127.587.668.688

49、.578.408.858.288.448.708.358.409.038.218.147.928.057.967.967.968.248.707.828.577.859.158.788.567.829.098.800.010.030.06-0.028.72-0.027.957.950.010.01Calculated7.677.617.347.247.497.246.977.077.597.488.588.568.458.908.188.518.638.348.419.018.228.317.968.00Residual-0.05-0.07-0.100.000.010.00-0.04以34个化

50、合物的结构与活性数据作为实验组，其中的31个为训练集，随机选取3个作为预测集，检验模型的可靠性。0.05-0.010.180.100.01-0.05-0050.070.01-0.010.02-0.01-0.17-0.040.05-0.05-0.071533433* (2) 分子三维结构模建复合物的晶体结构未知，采用分子的最低能构象作为活性构象。对DBCQs进行模拟退火，加热分子到1000K，退火到50K，平衡时间为1000fs，10轮退火后得分子的最低能构象，对所获得的最低能构象进一步 在 Tripos力 场 中 用 分子 力学 程序Minimize进行能量优化, 原子载电荷采 用 Gasteiger-Hckel 电 荷 ， 以Powell能量梯度法，最大优化次数为1000次，能量变化收敛标准为0.01kcal/mol。得到活性构象。154*(3) 分子叠合-药效基团叠合模型活性构象确定后，根据一定的规则如药效团或力场等进行分子叠合以高活性的化合物20的低能构象为模板分子，以母环 A上的碳原子为叠合位点，采用Align Database，将其余30个化合物与模板分子进行叠合155*(4) CoMFA和CoMSIA分析 三 维 网 格 用 CoMFA 中 的 CreateAutomatically选项完成 以SP3 杂化的C+ 为探针，步长设为0.2nm 计算力场