药理学性质、速率过程和作用

1、Pharmacology药理学性质、速率过程和作用第一篇 药理学总论(General Principles)第一章 绪 言第二章 药效学第三章 药动学第一章 绪 言(Chapter One Introduction)药物 (Drugs) ：用于预防、诊断、治疗疾病及计划生育的化学物质。 一、药理学的性质与地位 a chemical which is utilized for the diagnosis, prevention and cure of an unwanted health condition . (definition by FDA) 天然药物 合成药物 基因工程药物作用： 影响

2、机体的生理机能及生化过程，对用药者产生有益的效果。毛地黄 ( foxglove ) 颠茄 ( deadly nightshade ) 地高辛 ( digoxin ) 阿托品 ( atropine )药理学：是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及机制的一门科学。研究内容主要包括： 药物效应动力学（简称药效学） 药物代谢动力学（简称药动学）药物 机体药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄学科任务阐明药物的药效学及药动学，为药物的合理和正确使用，提高药物防治疾病的效果提供理论基础。研究、开发和评

3、估新药，挖掘老药的新用途。协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律。二、药理学发展简史二、药理学发展简史本 草 学近代药理学现代药理学分子药理学临床药理学古代18世纪末：神农本草经、新修本草、本草纲目19世纪：产生实验药理学，从整体、器官到细胞水平进行研究。20世纪30年代：分子生物学发展，从细胞到分子水平研究。研究药物分子与生物大分子的相互作用，指导仿生药与基因工程药研制。研究药物与人体（病人）相互作用，评价药物的安全有效性。Rudolf Buchheim (1820-1879) ：药物作用：为细胞和药物相互作用所致，“受体”理论前驱。建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一位

4、药理学教授。三、学习药理学的方法广泛联系：理论联系实际、纵向联系、横向扩展抓住重点：掌握代表药、比较共性和特性辩证对待：治疗作用与不良反应、药物与毒物重视实验：是实验性学科，许多结论来自于实验Process of Drug Development合成筛选The Long Road to a New MedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市第二章 药效学第一节 药物作用的基本规律（一）药物的基本作用：兴奋：使原有功能水平提高称为兴奋或亢进。抑制：使原有功能水平降低称为抑制或麻痹 或衰竭。1、作用部位： 局部作用

5、 吸收作用（全身作用）2、作用范围： 选择性作用 非选择性作用3、是否符合用药目的： 防治作用 不良反应（二）药物作用类型指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没有作用。 防治作用 不良反应预防作用治疗作用对因治疗（治本）对症治疗（治标）三、药物作用的两重性:不良反应(adverse drug reaction ) ADR1、副作用： 治疗量、可预防的； 治疗作用与副作用有时可相互转化。 原因：药物的选择性低2、毒性反应：由于用药量过大、用药时间过长或机体对药物敏感性过高时产生的危害性反应 (药源性疾病). 急性毒性反应 毒性反应 亚急性毒性反应 慢性毒性反应（三致作用

6、）5、变态反应（过敏反应） ： 与药理作用无关，难于预料的不良反应。3、后遗效应：指停药后血药浓度降至阈 浓度以下时残存的生物效应。 4、停药反应（反跳现象）：长期应用某些药 物，突然停药使原有疾病症状迅速重现或 加剧的现象。6、特异质反应：指由于遗传缺陷导致对某些 药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成 正比。患者对某些药物所产生的遗传性异 常反应。 7、继发效应：直接由药物的治疗作用所 引起的不良后果，又称治疗矛盾。 8、药物依赖性： (1)、耐受性与耐药性（抗药性） 耐受性：机体对药物的反应性下降。 耐药性：病原体、寄生虫或肿瘤细胞对药物反应 性下降，甚至无效。 (2)、药物依赖性身体依赖

7、性（生理依赖性）精神依赖性（心理依赖性）第二节 药物的剂量效应关系一、有关剂量的几个概念：最小有效量：出现疗效的最小剂量。治疗量：大于最小有效量，小于极量的剂量。极量（最大治疗量）：能产生最大效应而不中毒的剂量。中毒量：引起中毒的剂量。致死量：引起死亡的剂量。药效学量效关系一般来说，在一定的剂量范围内，药物效应随着剂量增大而增强。这种关系称为量效关系。ElogCABEmaxED50效能效价AB（一）量反应型量效曲线ElogCABEmaxED50效能效价AB有量反应和质反应两种。二、量效曲线效能（最大效应）：药物所能产生的最大 效应，反映药物的内在活性。 效价（效应强度）：药物达到一定效应时所需

8、的剂量，反映药物与受体的亲和力。所需剂量越小，效价越大。 药效学量效关系（二）质反应型量效关系logD50%ED50频数分布曲线累加量效曲线logD50%ED频数分布曲线累加量效曲线P ED50 LD50ED50(半数有效量)是使一半动物有效的剂量，表示药效的效价。ED50的值越小，药效越强。LD50(半数致死量)是使一半动物死亡的剂量，表明药物毒性的效价.LD50的值越小,毒性越大. 治疗指数(TI)LD50/ ED50 安全范围=最小有效量与最小中毒 量之间的剂量范围。 通常治疗指数越大越安全。 安全性指标 1、下表中,安全性最大的药物是:( ) 药物LD50(mg/Kg) ED50(mg

9、/Kg) A 100 5 B 200 20 C 300 40 D 400 80 E 500 100 2.某药的半数有效量(ED50)大,则说明该药物:( )A 毒性大B 药效强C 药效弱D 毒性小 E 安全性大 3.甲药的LD50比乙药大,则说明:( )A 甲药的毒性比乙药大B 甲药的作用比乙药小C 甲药的毒性比乙药小D 甲药的作用比乙药大 E 甲药的t1/2比乙药长 4.几种药物相比较，药物的LD50值愈大，则其：毒性愈大毒性愈小安全性愈小安全性愈大治疗指数愈高 Thanks第三节 药物作用机制（一）非特异性机制： 与理化性质相关，与化学结构关系不大。升高渗透压：甘露醇、右旋糖酐 影响pH值

10、：碳酸氢钠、氢氧化镁 氧化还原：高锰酸钾 沉淀蛋白：酸、醇、醛等 表面活性：氯已定 脂溶性：乙醚、安氟醚 螯合作用：二巯基丙醇（二）特异性机制：与化学结构相关参与或干扰细胞代谢：Fe2+、Vit D、Vit B12影响物质转运：呋噻米、利血平影响酶活性：奥美拉唑、依那普利、解磷定影响细胞离子通道：硝苯地平、维拉帕米影响核酸代谢：磺胺嘧啶、环丙沙星影响免疫功能：环孢素、干扰素、胸腺素1基因治疗：人生长素、促红细胞生成素作用于受体：肾上腺素、阿托品二、药物作用的受体理论（一）受体概念存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质（配体）结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。受体类型：、细胞膜受体：

11、 、细胞内受体： C、细胞核受体：药物与受体结合的特性 高度特异性 高度亲和力 可逆性 饱和性A. 药物与受体结合产生效应，必须具备两个条件： 亲和力：药物与受体结合的能力。 内在活性：药物能产生效应的能力。B. 将药物分成三类：完全激动药(激动药)：指药物与受体有较强的亲和力，又有较强的内在活性（效应力），它能兴奋受体产生明显效应。拮抗药(受体阻断药)：指药物与受体亲和力强，但没有内在活性，能阻断激动剂和受体的结合，与激动剂有对抗作用。部分激动药：指药物与受体有亲和力，但只有弱的内在活性；当其单独应用时，能产生较弱的激动剂效应；当与激动剂合用时，则对抗激动剂的作用，即削弱激动剂的效应。药物阻

12、断或激动受体主要取决于药物是否有内在活性。二. 受体调节（受体数目变化的现象）向上调节：受体数目增多，亲和力增加或效应力增强受体超敏现象（长期应用拮抗药） 。向下调节：受体数目减少，亲和力减弱或效应力下降受体脱敏现象。是耐受性成因之一（长期应用激动药）。药效学药物与受体药物分类激动剂拮抗剂部分激动剂亲和力+内在活性+-+药效学药物与受体竞争性拮抗药可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。拮抗参数pA2：拮抗药使加倍浓度的激动药只能引起原有浓度激动药的反应水平时的摩尔浓度的负对数。非竞争性拮抗药与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲

13、线右移和最大效应降低。药效学什么叫量效关系？表示药物安全性有什么指标？是否药物剂量越大效应就越强？何谓效价与效能？什么叫激动剂和拮抗剂？什么叫药物的竞争性拮抗和非竞争性拮抗？第三章 药动学药物体内过程: 吸收吸收(absorption)指药物从用药部位进入血液循环的过程。生物膜的结构脂质双分子层结构第三节 药动学药物体内过程: 吸收 单纯扩散（大多数药物） 被动转运 易化扩散 滤过扩散（膜孔扩散） （小分子水溶性药物） 主动转运药物跨膜转运的方式：药物的转运第三节 药动学药物体内过程: 吸收药物通过生物膜的能力： 1、取决于药物脂溶性的大小：大则易吸收，小则相反。 2、取决于药物的解离度：解离

14、型（离子状态）不易吸收，反之非解离型（分子状态）则易吸收。 3、取决于药物分子量：分子量愈小的，愈容易通过细胞膜，则易吸收，大则相反。第三节 药动学药物体内过程: 吸收规律：分子量小、脂溶性大（解离度小）的药物越易转运。弱酸性药物在酸性体液中解离少、脂溶性高、单纯扩散容易。弱碱性药物在碱性体液中解离少、脂溶性高、单纯扩散容易。反之则难扩散。 药动学药物体内过程:吸收胃肠道给药： 口服、舌下给药、直肠给药；首过消除指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。 （首过效应、第一关卡效应、循环前消除）注射给药：im、ih、 iv、iv.ggt 呼吸

15、给药：经皮给药：椎管内给药：药动学药物体内过程:分布分布(distribution)指药物从血液进入组织的过程。影响药物在体内分布的因素： 药物化学结构和理化性质； 细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障。 药物与组织的亲和力；局部器官血流量：再分布药物从一种组织向另一种组织转移的过程； 药物的血浆蛋白结合率：非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；药动学药物体内过程:生物转化生物转化（metabolism)指药物在体内发生化学结构的改变。也称为药物代谢。生物转化与排泄统称为消除。生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生

16、物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。主要氧化酶为细胞色素P-450。其特点是专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。生物转化药物在体内转化的两个步骤：药物经生物转化后，其结局如下： 灭活 形成活性代谢物或产生毒性代谢物（活化）(结合)(氧化、还原、水解等)结合物II相反应代谢物I相反应药物肝药酶诱导和抑制肝药酶诱导剂：能使肝药酶活性增加的药物。如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平（耐受）.肝药酶抑制剂：使肝药酶活性降低的药物。如氯霉素、异烟肼 （中毒）.药动学药物体内过程:排泄 1、肾排泄：是大多数药物的主要排泄途径。尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中

17、解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。排泄 （excretion）是指药物及其代谢物被排出体外的过程。药动学药物体内过程:排泄、胆汁排泄肝肠循环：指药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，药物又被重吸收的过程。使药物作用的持续时间延长。、其它排泄途经：肺、肠道和汗腺等。药动学药物的速率过程一、血药浓度变化的时间过程 时量关系（时效关系） 时量曲线（时效曲线）药动学药物的速率过程药动学药物的速率过程二、药动学的基本参数：1.曲线下面积（AUC）：坐标轴与时量曲线围成的面积。2.生物

18、利用度：指药物被机体吸收利用的程度和速度，用表示（ ） ； ：进入体循环的药量，：服药剂量； 影响因素：药物制剂首过消除。药动学药物的速率过程3.表观分布容积（Vd）：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。VdA(mg)/C(mg/L） 意义：了解药物分布的广泛程度或组织中生物大分子结合程度。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少。药动学药物的速率过程4.房室模型：一室模型 二室模型药动学药物的速率过程5.药物消除动力学 (dC/dt= -kCn )一级动力学消除（恒比消除）：指单位时间内药量以恒定比例消除；血

19、浆药物消除速度与血药浓度成正比。零级动力学消除 （恒量消除）：指当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物，血中药物消除速度与血药浓度无关。其特点是恒量消除1/2不恒定易蓄积中毒。药动学药物的速率过程6. 血浆半衰期1/2：指血药浓度下降一半所需的时间。t1/2恒定，一次给药后经过个t1/2体内药物基本消除。恒量给药，经过个t1/2血药浓度可达稳态浓度（ss）。增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达ss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。7.血浆清除率（Cl）：单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。药动学药物的速率过程等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血

20、药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比。恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。按一个t1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到Css。药动学药物的速率过程第四节 影响药物作用的因素一、机体方面的因素（一）年龄差异 对药物的反应性、耐受性和器官功能与成人不同，故剂量与成年人不同。婴幼儿：各种生理功能及调节机制都不完善，年龄愈小与成人差别愈大，对药物的处理能力差而敏感性高。因此，儿童用药量首先考虑体重的差异，通常根据年龄按成人剂量折算或体重计算药量。对药物的反应性、耐受性和器官功能与成人不同，故剂量与成年人不同2性别妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳

21、期等影响，选择药物要注意。老年人：生理功能逐渐减退，调节机制逐渐减弱，对药物处理能力远不及年轻人。用药剂量一般为成人剂量的2/31/2或3/4。（二）性别差异药物反应一般无明显的性别差异，但妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药物要注意。如果用药不当，会导致严重的不良反应或药源性疾病。尤其是性激素类药物。如在妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、激素等能引起致畸的药物；临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿的呼吸。哺乳期用药避免用影响婴儿的药物。因有些药物可进人乳汁。（三）遗传异常 不同个体对药物反应的差异受遗传基因控制，遗传变异可引起药动学改变，并导致药物效应发生量或质的变化。 遗传药理学：

22、是指研究遗传因素影响药物反应的科学。药物吸收和分布异常吸收障碍：胃内缺乏内因子，使维生素B12在肠内不能吸收致恶性贫血。分布异常：组织中运铁蛋白过饱和，使铁蛋白在组织内积蓄，皮肤出现色素沉着。 代谢过程异常 遗传性高铁血红蛋白血症此类病人因缺乏高铁血红蛋白还原酶而出现紫绀。药物引起溶血性贫血由于红细胞缺乏葡萄糖一6磷酸脱氢酶，可引起溶血。（四）病理状态 疾病可改变机体对药物的敏感性和药物的体内过程，从而影响药物的作用。（五）心理因素 使用药物不仅要重视病人对药物的生理效应，而且要重视病人的心理效应。例如安慰剂效应。安慰剂是不含药物成分、无药理活性，外形似药品的制剂。多为含乳糖、淀粉的片剂或含N.S.的注射剂。用于崇拜医生、渴求治疗的病人，能在心理上产生良效并呈希望的药效。（六）个体差异 指在条件相同或相似的情况下，大多数人对药物的反应是相似的，但少数人却有显著的质或量的差异。（七）营养因素 二、药物方面的影响 （一）剂量和剂型的影响1剂量：药物剂量可决定药物和机体组织相互作用的浓度，因而在一定的范围（最小有效量与最小中毒量之间的治疗量范围）内，剂量愈大，药物的浓度愈高，效应（作用）愈强；但超过