[医学]脂肪性肝病解读

1、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所曾民德 背 景2001年8月中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组成立2001年制定?非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准?草案中华肝脏病杂志 2001;9(6):3252003年制定?非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准?中华肝脏病杂志 2003;11(2):712002年5月和2005年6月分别召开了2次?全国脂肪肝和酒精性肝病学术研讨会?2006年制定?非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南?中华肝脏病杂志 2006;14(3):161诊疗指南本?指南?旨在帮助医师对NAFLD和ALD诊治作出正确决策

2、，并非强制性标准也不可能包括或解决该病诊治中的所有问题临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最正确临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的根底上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案由于NAFLD和ALD研究进展迅速，本?指南?仍将根据需要不断更新和完善证据等级定 义I随机对照试验II-1非随机对照试验II-2分组或病例对照分析研究II-3多时间系列，明显非对照实验III专家、权威的意见和经验，流行病学描述推荐意见的证据分级 FLD统一发病机制学说“二次打击理论两次打击的组成初次打击：胰岛素抵抗IR/线粒体功能不全引起脂肪肝二次打击：氧应激/脂质过氧化引起坏死、

3、炎症、纤维化“两次或屡次打击的潜在意义 不同病因可产生类似的组织学改变 局部FLD患者，不管其何病因从不进展为脂肪性肝炎 不同病因脂肪性肝炎、纤维化的发生率及严重度有差异FLD命名系统AGA,2002 组织学命名 1、 脂肪肝程度 2、 脂肪性肝炎 1分级：坏死炎症活动度 2分期：纤维化程度临床病因命名酒精 胰岛素抵抗(insulin resistance.IR) 药物 脂质紊乱 毒物中毒 减重 快速减重/消瘦 特发性ALD和NAFLD病变的特点 ALD NAFLD 病变肝细胞 15 65肝小叶炎症 85 54门脉周围纤维化330重度Mallory小体 16 3糖原核 7 76胆小管增生 96

4、 53纤维化/肝硬化 63 38纤维化类型 星形纤维化 细胞周围/静脉周围纤维化Fong 等 2000; Sugimotom等 2003ASH和NASH的临床特点 ASH NASH年龄 不定 较高肥胖 较少29%多见71%糖尿病 较少23%多见78%临床病症 多见88% 较少23%ALT/AST1 不定 常见Falck-yeter等 2001，Sugimotom等 2003FLD的肝脏病变:AASLD专题研讨会总结(2003)肥胖/糖尿病 正常肝50-70% 脂肪变20-30% NASH/纤维化2-5% 肝硬化？ 肝细胞癌NAFLD临床诊断标准 凡具备以下第15项和第6或第7项中任何一项者无饮

5、酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST ALT1者戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者经相关治疗半年以上，生化/影像学检查初期反响甚至恶化者灶性脂肪肝探明某些少见疾病，如血色病、wilson疾病伴同相关肝脏疾病如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等或疑多病因引起者肝活检的费用与风险的评估亚洲成人BMI标准及相关疾病危险性 分类 BMI(Kg/m2) 相关疾病危险性体重过低 18.5 低，但其他疾病危险 性增加正常范围 18.5-22.9 平均水平超重 23 增加

6、轻度肥胖 25-29.9 中度增加重度肥胖 30 严重增加代谢及肝生化功能监测指标代谢监测指标 血糖空腹，餐后2h),HbA1C，胰岛素，血压，BMI，腰围，腰/臀血脂谱FFA，TC，HDL-C,LDL-C,TG，微量白蛋白尿，血肌酐，CRP氧应激标志物的检测GSH,GSH/GSSH,GST,SOD,亚硝基琉醇S-NO，MDA,LPOAGA建议的血清肝功能生化试验ALT,AST,GGT,胆红素，ALP,PT,白蛋白，胆汁酸，5-核苷酶，LDHNAFLD的治疗对策根本治疗防治原发疾病/相关危险因素根底治疗：行为治疗、饮食调整及运动药物辅助治疗防治肝内炎症、坏死、纤维化终末期肝病治疗肝移植行为治疗

7、纠正心理和生活方式的偏差纠正不良行为的根本要求：戒酒、戒烟、防止滥用药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态简要心理治疗6项要素FRAMES反响信息、责任心、劝告、选择矫正方法menu、同情、自我验效生活方式特点包括日常生活方式、饮食、运动、体重日记/自答问卷分析评估饮食调整调整方案能量摄入要求、饮食模式、膳食结构及食物选择的建议能量摄入过剩或维持标准体重一般维持在/kg/d成人肥胖者每日热量摄入减少500-1000(1=418KJ)或每日耗能根底上减去400，减少7700摄入，可减少g脂肪膳食结构蛋白质占15%-20%，碳水化合物，脂肪30 %单双糖摄入10克/天饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸

8、均102cm，女性85cm HDL-C：男性，女性 血压130/85mmHg 空腹血糖参照国际糖尿病联盟IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标参照国际糖尿病联盟IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标参照国际糖尿病联盟IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标NAFLD的减肥药临床试验西布曲明奥利司他例数1312体重10.2%8.4%IR47%40%AST41%39%ALT59%58%GGT27%25%B超脂肪变118ALP9%14%Sabuncu T,et al. Rom J Gastroenterology 2003;12:189奥利司他对NASH的临床试验报道治疗前治疗后P值BMI43.

9、439.8.007HbA1c7.145.95.021ALT9354.009AST7948.008脂肪变改善数6纤维化改善数310例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治疗6月Harrison SA,et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:623减肥药应用注意点合理的目标是6个月减重10合理的减重速率为周成人1.2 kg/周，儿童0.5 kg/周成人0.45 kg/月为无效过快周或5 kg/月可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率自我验效及监测措施西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中风史随机对照开放临床研究185例糖尿病性脂

10、肪肝患者B超诊断 对照组60例：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物 易善复组125例：上述治疗加易善复口服，每天3次，每次2粒 疗程:84天Med J Qilu 2000;15(4)多烯磷脂酰胆碱(II-1)人数结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显著差异。多烯磷脂酰胆碱(II-1)维生素E II-3) 一项NASH儿童患者11例非对照试验给予维生素E4001200IU/日4-10月治疗前治疗后P值BMI kg/m(2)32.8 +/- 3.832.5 +/- 4.4 0.05ALT IU/L 175 +/- 10640 +/- 26.001AST IU/L 104 +

11、/- 61 33 +/- 11.002ALP IU/L 279 +/- 42202 +/- 6680g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响临床病症为非特异性，可无病症，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等病症和体征AST、ALT、GGT、总胆红素、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内根本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断肝脏B超或CT检查有典型表现排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等符合第1、2、3项和5项或第1、2、4项和5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和5项可疑诊酒精性肝病酒精量换算公式为：

12、g=饮酒量ml酒精含量%符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查根本 正常或轻微异常酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症酒精性肝纤维化：病症及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物透明质酸、型胶原、型胶原、层黏连蛋白、GGT、AST/ALT、胆固醇、载脂蛋白-A1、TBil、2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这

13、些指标十分敏感，应联合检测酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变ALD流行病学的主要特点全球酒精中毒70年代最高，80年代，90年代再度。青年及女性有增高趋势。我国90年代ALD较80年代前增加30倍，作为肝硬化病因约511浙江18237例流调，40g， 5年，ALD为轻症，西安3613例流调AF患病率20g/d为， 40g/d为；5年为重度饮酒 80160g/d8天后就可出现AF；510年1035为ASH，820为AC肥胖者饮酒AF风险率增加倍，饮酒后发胖风险率增加倍。慢性嗜酒者ALD的演变030 正常肝60-100% 脂肪肝20-30% ASH10% 肝纤维化/肝硬化 D

14、ay,2003ALD肝纤维化的非创伤性预测评估Fibrotest2MA、肝珠蛋白、ApoA1、 GGT、胆红素、年龄、性别此7项为FTFTALT组成FTATLaine指数HA6月、胆固醇欧洲肝纤维化组ELFG模型年龄、HA、PIIINP、TIMP-1Fibrometer血小板、凝血酶原指数、AST、A2M、透明质酸、尿素氮、年龄肝功能储藏的评估Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级:腹水、胆红素、凝血酶原时间、白蛋白和肝性脑病C级10分在年内死亡终末期肝病预后模型MELD肌酐、胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值评分在640分范围对应于90的3个月生存率Maddrey判别函数DF)

15、DF 4.6PTs差值TBilmg/dlDF 32者3个月内死亡率高酒精性肝病的治疗对策戒酒和营养支持控制高代谢状态、炎症、细胞因子失调、氧应激对症治疗酒精性肝硬化及其并发症肝移植戒 酒每周至少应两天以上不能喝酒酒精性脂肪性肝病完全戒酒2-4周后，绝大多数可表现组织学和肝功能明显改善，甚至可恢复正常对慢性酒精性肝炎，戒酒3-6月后，肝功能大多恢复正常。约50%的酒精性肝炎在完全戒酒或饮酒量明显减少1年后，可明显改善病情，如再继续饮酒，那么可能在1-13年开展为肝硬化。戒酒药阿坎酸 (Acamprosate)(I)：治疗酒精依赖症阿坎酸为牛磺酸的衍生物，其戒酒作用与抑制谷氨酰胺的神经转运有关阿坎

16、酸日剂量为12g，其片剂的剂量规格为333mg本品无依赖性且耐受性良好。最常见的不良反响是头痛、痢疾、胃气胀和恶心纳曲酮II-1)：治疗酒精成瘾性和鸦片成瘾性是一种吗啡拮抗剂有一定效果，但尚需进一步研究戒酒对肝功能改变的影响AST及ALT血清总AST半衰期175h， ALT4710h，线粒体AST87h禁酒后血清转氨酶先改变，36月未复常者多为ASHGGT血清半衰期710天，ALD时延长为28天禁酒后45周复常CDT半衰期15天，禁酒后23周复常美他多辛(I)治疗急性酒精中毒和ALD双盲随机抚慰剂对照，58例分成两组治疗组血清酒精去除半寿期从降至中毒病症恢复时间 治疗组： 对照组：Shpilenya LS, et Clin Exp Res 2002;26:340多烯磷脂酰胆碱I)4个研究146例ALD患者的Meta分析显示：提高ALD患者的有效率改善患者的病症和体征提高患者的生存质量不能改善患者