细胞信号转导异常与疾病优秀

1、第七章细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病优秀细胞信号转导异常与疾病cell signal transduction and disease细胞信号转导异常与疾病优秀第一节 细胞信号转导系统概述细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式： 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯细胞信号转导异常与疾病优秀细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯细胞信号转导异常与疾病优秀信号转导（signal transduction）： 指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细

2、胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。 不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)细胞信号转导异常与疾病优秀一、细胞信号转导的基本过程和机制信号的接受和转导细胞信号： 物理信号（光、热、电流） 化学信号（内分泌激素、气味分子、细胞代谢产物、药物毒物）。受体：核受体 膜受体细胞信号转导异常与疾病优秀控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节2.通过G蛋白调节G蛋白分子开关 3.通过可逆磷酸化调节细胞信号转导异常与疾病优秀信号对靶蛋白的调节可逆性的磷酸化调节膜受体介导的信号转导通路举例以GPCR介导的信号转导通路为例Gs 激活ACGi 抑制ACGq 激活PLCG12 激

3、活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白调节靶蛋白的基因表达细胞信号转导异常与疾病优秀G蛋白活性的调节受体GGTPGDPGGGDPGGTP效应蛋白效应蛋白细胞信号转导异常与疾病优秀受体2受体 M受体Gs Gi腺苷酸环化酶 cAMP PKA 靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE 腺苷酸环化酶信号转导通路+-细胞信号转导异常与疾病优秀通过Gq蛋白，激活PLC1受体Ang II受体Gq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2释放PKC靶基因 转录靶蛋白磷酸化细胞信号转导异常与疾病优秀4.G蛋白-其他磷脂酶途径5.激活MAPK家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB通路7.离子通道途径细胞信

4、号转导异常与疾病优秀二、细胞信号转导系统的调节主要介绍受体调节1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节细胞信号转导异常与疾病优秀2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化细胞信号转导异常与疾病优秀 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。细胞信号转导异常与疾病优秀第二节 信号转导异常的原因和机制细胞信号转导异常与疾病优秀 生物学因素通过T

5、oll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病一、信号转导异常的原因细胞信号转导异常与疾病优秀果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似TLR (Toll-like Receptor)细胞信号转导异常与疾病优秀肠 腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+Gs 201Arg核糖化霍乱 (Cholera)生物因素干扰细胞内信号转导通路举例细胞信号转导异常与疾病优秀 理化因素体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射细

6、胞信号转导异常与疾病优秀 遗传因素染色体异常信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢细胞信号转导异常与疾病优秀免疫学因素受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 重症肌无力 自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚受体抗体细胞信号转导异常与疾病优秀Ach运动神经末梢 Ach受体抗 n-Ach受体抗体Na+内流肌纤维收缩重症肌无力发病机制细胞信号转导异常与疾病优秀表现(manifestations) 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后

7、恢复。细胞信号转导异常与疾病优秀刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病自身免疫性甲状腺病细胞信号转导异常与疾病优秀TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖GsGq细胞信号转导异常与疾病优秀Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor细胞信号转导异常与疾病优秀弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)刺激性抗体模拟TSH

8、的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼表现 (manifestations)细胞信号转导异常与疾病优秀桥本病 (Hashimotos thyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)细胞信号转导异常与疾病优秀二、信号转导异常的发生环节配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。 尿崩症细胞信号转导异常与疾病优秀中枢性尿崩症： ADH分泌减少肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低家族

9、性肾性尿崩症细胞信号转导异常与疾病优秀 因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。家族性肾性尿崩Familial nephrogenic diabetes insipidus细胞信号转导异常与疾病优秀ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH)ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2细胞信号转导异常与疾病优秀编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制 (mechanism)(3)表现 (manifestations) 性连

10、锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低细胞信号转导异常与疾病优秀第三节 细胞信号转导异常与疾病一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征细胞信号转导异常与疾病优秀 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AR减少和失活性突变AIS可分为：男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩细胞信号转导异常与疾病优秀 胰岛素抵抗性糖尿病细胞信号转导异常与疾病优秀(Non-Insulin dependent diabetes mellitus

11、, NIDDM) 非胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。细胞信号转导异常与疾病优秀I型糖尿病由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。 II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。细胞信号转导异常与疾病优秀IIIRSPI3K胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin)PPRasGrb2 胰岛素受体TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和PI3K 结合启动下游信号转导细胞信号转导异常与疾病优秀Insulin pathway细胞信号转导异常与疾病优秀(1)胰岛素受体异

12、常 受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低机制 (mechanism)(insulin receptor disorder) 细胞信号转导异常与疾病优秀 (disorders of postreceptor signaltransduction) IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变(2)受体后信号转导异常细胞信号转导异常与疾病优秀二、受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体信号转导通路过度激活如肢端肥大症和巨人症细胞信号转导异常与疾病优秀生长激素(GH)分泌的调节GH释放激素(腺垂体GH细胞膜)受体Gs(+)c

13、AMPGH分泌(-)生长抑素Gi(regulation of growth hormone secretion)细胞信号转导异常与疾病优秀编码Gs 的基因(GNAS1)突变机制 (mechanism)3040垂体腺瘤 GTP酶抑制，Gs 持续激活AC活性， cAMPGH分泌细胞信号转导异常与疾病优秀肢端肥大身材高大表现 (manifestations) 细胞信号转导异常与疾病优秀三、多个环节的信号转导异常与疾病 表达生长因子样物质 表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类 表达信息传递分子类 表达核内蛋白类肿瘤 (Tumour) 细胞信号转导异常与疾病优秀抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减

14、少、丧失受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞信号转导异常与疾病优秀Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜胞浆核膜GS（TGF-）2TGF-途径（）细胞信号转导异常与疾病优秀高血压左心肌肥厚促增殖信号增多： 牵张刺激 激素信号：NE、AngII、ET-1 局部体液因子：TGF，FGF参与的信号途径： 细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K通路 细胞信号转导异常与疾病优秀GPCR胞膜 Ca2+离子通道Ca2+IP3DAGGqPIPLCPKCBiologic responsesCA, Ang等GRR基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生细胞内Ca2+库细胞信号转导异常与疾病优秀细胞信号转导异常与疾病优秀炎症炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图 细胞信号转导异常与疾病优秀