药物代谢动力学跨膜运输、设计和优化

1、药物代谢动力学跨膜运输、设计和优化Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how longDefinition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代谢 (Metabolism)排泄 (Excretion)Drug AdministrationDrug Concentratio

2、n in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime

3、% of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1第二章Drug Transport 第一节药物的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式：载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤 过载体转运H2O CO2 CO 乳酸尿素VitA 、巴比妥葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、 Ca简单扩散滤 过载体转运主动转运易化扩散1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关酸性药

4、(Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型) 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少弱酸性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型非离子型 A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-p

5、Ka =pH=7pH=411102 105色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa2, 酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总量100001总量101某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问 题肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过2. 滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过3主动转运 (Active

6、 transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead顺浓度梯度，不耗能 第二章第二节药物的体内过程1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环(1) 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠

7、 胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 l .0直肠 胃 小肠 100大肠 Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数厚度GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(First pass eliminaiton)(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管

8、，不涉及吸收过程，作用快而强(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。硝酸甘油舌下含服影响吸收的因素1. 药物因素：理化性质 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 给药途径 口服 方便但有明显的首过消除舌

9、下、直肠吸入起效迅速 吸入 舌下、直肠 im sc po 经皮3. 机体方面 po与胃排空速度、蠕动快慢有关 吸收部位的血流速度2. 分布 (Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率 2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾 、甲状腺 pH值和药物的解离度5. 特殊屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的药物 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)cell细胞间液cell血浆蛋白结合(Plasma

10、 protein binding)DPPTKD +DDDP DPimportant药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性（Saturable）A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效血脑屏障

11、 (Blood-brain barrier, BBB)胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障 （Placental barrier）3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

12、II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物代 谢I期II期药物结合药物无活性 活性或结合结合药物亲脂 亲水 排泄药物氧化代谢 (Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系非微粒体酶单胺氧化酶非专一性酶铁啉类蛋白酶种属差异和个体差异如乙酰胆碱脂酶（线粒体）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性

13、或交叉耐受性药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿 R/S 美芬妥因比值尿排泄4-羟美芬妥因 (mmol)24. 排泄 (Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) KidneyKidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率 (GFR)125ml/min血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收LiverGutFeces

14、 excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第二章第三节房室模型房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为

15、中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分1112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakkPlasma Level一房室和二房室模型TimeL：药后2h开始采血，单室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/minR: 2h前开始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的VdL t1/2t1/2Time (hours)Time (hours)PLASMA DRUG

16、CONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo= 30V=dose/CpoPLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml) 二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C: t 时血浆药物浓度: 分布速率常数: 消除速率常数B 相外延至纵轴的截距A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e: 斜率= -斜率=-A+B第二 章第四节药物消除动力学 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学 (Zero order eli

17、mination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常数(Rate constant for elimination)时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -KeT1/2 =KeHoursPlasma concentration (ng/ml)二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 消除 5单位/hhhhhh混合

18、速率（动力学）低浓度 (10mg/L): 零级第二章第五节体内药物的药量时间关系时 间血浆药物浓度 (mg/L)口 服静脉注射一、一次给药hrsPlasma concentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL 反映药物体内总量Area under curve梯形面积法求AUC0t二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次

19、给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关时间 （半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（% 稳态） 9497第二 章第六节药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学 T1/2 T1/2与浓度无关，为恒定值12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -KeT1/2 =KeHoursPlasma concentration (ng/ml) 零级消除动力学药物达一定浓

20、度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 T1/2 = 0.5 C0/k二、清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = D/AUC三、表观分布容积 (Volume of distribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDCVd非体内生理空间血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug Volume (L/70kg)阿的平（Mepacrine） 40 000氯喹（Chloroquine） 17 000苯丙胺（Amphetamine） 300普萘洛尔（Propranolol） 250氨茶碱