(优选)洛铂治疗小细胞肺癌的研究进展淄博课件

1、（优选）洛铂治疗小细胞肺癌的研究进展淄博概 述SCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90%以上治疗后复发，预后差。LS-SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗 RR 65%90% ( CR 45%75% ) MST 15.1， 2年存活率为32%； 5年生存率 12-25%， ES-SCLC的标准治疗是化疗 RR 70%85% ( CR 20%30% ) MST 仅约8.4个月 2年存活率为7.3% 5年生存率 1%2%SCLC的治疗局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段20世纪70年代以前 手术治疗20世纪70年代前后 局部治疗由手术转向区域放疗20世纪7080年代 全身化疗广泛应

2、用20世纪90年代后 区域与全身兼顾的化放疗结合的综合治疗SCLC的治疗局限期：化疗是最基本的治疗（EP方案）放疗起着巩固治疗的作用NCCN推荐对于ECOG PS 01的LS-SCLC可考虑化疗联合胸部同步放疗达到CR的患者给予预防性脑照射（PCI）SCLC的治疗广泛期：以化疗为主(EP或EC方案为主)二线：依托泊苷、异环磷酰胺、拓扑替康、伊立替康、多西紫杉醇、氨柔比星放疗作为一种姑息手段6一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展洛铂（Lobaplatin，D19466，LBP），1，2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂，第三代铂类抗肿瘤药物分子式：C9H18N2O3Pt3H2

3、O ，分子量：397.34 德国Asta Medica AG，Frankfurt研发阻碍DNA的复制和转录洛铂简介8洛铂简介 2002年 长安国际制药有限公司从德国ASTA公司购买转化了LBP在中国的专利权和生产销售权 2005年SFDA批准为国家一类新药用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病 2009年入选国家医保目录洛 铂第三代铂类抗肿瘤药物临床前研究显示,该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好,毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药HOU J L. ForeignMedical Sciences 2000, 27(5) : 2962298.洛铂和顺铂均明显抑制体外培养的人类

4、NSCLC细胞的生长，两者活性相当，而卡铂的活性则明显较弱洛铂、顺铂和卡铂对体外培养肺癌细胞的抑制作用洛铂临床前主要药效学研究（楼丽广，中国科学院上海药物研究所）细胞株肿瘤类型IC50 (M)洛铂顺铂卡铂A549NSCLC1.72.685.3NCI-H460NSCLC2.11.922.8Calu-3NSCLC3.95.2100.8NCI-H23NSCLC2.41.881.3NCI-H526SCLC0.30.69.811洛铂治疗肺癌临床前研究结论【1】Harstrick A, Bokemeyer C, Scharnofkse M, et al. Cancer Chemother. Pharm.,

5、1993,33:43-47. 【2】国家863洛铂课题 体外研究中，洛铂对SCLC及NSCLC肿瘤细胞株表现出良好的抗肿瘤活性，较顺铂更不易耐药。 洛铂对SCLC细胞株H209/CP、GLC4/CDDP的 IC50及RI（耐药指数）显著低于顺铂，抗癌活性更佳，更不易耐药。【1】、【2】 洛铂对NSCLC细胞株A549、NCI-H460、Calu-3、NCI-H23的 IC50显著低于顺铂【1】、【2】 体内研究，洛铂显著缩小A549、NCI-H460、Calu-3裸鼠移植瘤体积，有显著抗肿瘤作用【1】、【2】 洛铂与紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨有协同作用【2】 12洛铂治疗肺癌 洛铂抗瘤谱广，作

6、用与PDD和CBP相当 ,水溶液稳定,溶解度高，血浆蛋白结合率不足20%，24小时尿液排出率高达70%。静脉给药后，组织分布快，起效快，单位时间浓度高； 与 PDD没有交叉耐药性 ,毒性与 CBP类似； 推荐剂量3050mg/m2，单药为50mg/m2，联合化疗时为30mg/m2。McKeage MJ . Lobap latin: a new antitumour p latinum drug J . Expert Op in I nvestig Drugs, 2001, 10 (1) : 119 - 128.13二、洛铂治疗小细胞肺癌的临床研究进展1 洛铂的三项I期临床试验用药方式N MTD

7、 (mg/m2)DLT其它毒性RD72小时持续输注1160血小板减少白细胞减少、恶心、呕吐、静脉炎、贫血45mg/m2,每4周1次单次静推2560血小板减少白细胞减少、恶心、呕吐、静脉炎50mg/m2 ,34周1次每日1次静推连续5天274585血小板减少白细胞减少、恶心、呕吐3070mg/m2结论：洛铂最大耐受剂量为60mg/m2，剂量限制性毒性为血小板减少。期推荐临床剂量50mg/m2。注:MTD为最大耐受剂量,DLT为剂量限制毒性, RD为推荐剂量Gietema JA,al. AnticancerDrugs, 1993, 4: 51 - 55.Fiebig HH,et al. Onkol

8、ogie, 1994, 17: 142 148Gietema JA,et al. Br JCancer, 1993, 67: 396 - 401.15 2洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究研究单位：中山医科大学附属肿瘤医院研究者：姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震委托单位：卫生部 研究目的：对德国ASTA药厂生产的洛铂进行单药期临床研究，评价洛铂单药治疗恶性肿瘤的疗效及毒副反应。病例收集时间：1994年6月1996年10月姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242洛铂单药治疗SCLC的 II期注册临床研究16洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究病例入选标准:SCLC

9、 57例，中位年龄59岁； 全部病例均需病理组织学确诊有客观可评价的病灶，预计生存期 2个月以上； 、期患者； PS评分（ECOG）标准：02级 初治47例，复治10例 血象、肝肾功能正常,听力正常,无重要器官病变; 患者或其家属应签署新药知情同意书。姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242晚期SCLC患者洛铂单独用药（50mg/m2，静脉滴注，2h，每21d重复）研究终点：疗效（WHO实体瘤评价标准）毒副作用（ WHO 标准）洛铂单药治疗SCLC II期注册性临床研究林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2入

10、选病例资料SCLC入组病人，均可作安全性评价58符合试验方案，可评价疗效者 57林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2诊断SCLCN(%) 病例数 58 手术2(3.4)放疗3(5.2)内分泌治疗0化疗11(19.0)免疫治疗0其他0既往未经治疗46(79.3)既往治疗情况林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-220洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究治疗方法: 洛铂单药：洛铂50mg/m2 +5%GS500ml静脉滴注，Q3W；如血象 未恢复，可延长1周； 治疗期间不用其他方法化疗或放疗； 疗效评价：2周期

11、可进行客观有效率评价（WHO标准）； 毒副作用评价：WHO标准。姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242病种CRPRNCPD总例数总缓解率N%N%N%N%CR+PR%SCLC111.82340.42645.6712.35742.1疗 效林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-222初治75.4%42.5%40.0%42.1%CR= 1 PR= 23复治同样有效洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究病种例数CRPRSDPDCR+PRSCLC57（复治10例）123191442.1%复治晚期肺癌患者疗效姜文奇,林桐榆,徐瑞

12、华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242 洛铂单药治疗晚期SCLC，ORR42.1%，DCR75.4%毒 性林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2毒性WHO毒性分级0IIIIIIIVIII-IVWBC11735451908.7%Pt117492426011.9%Hb180217904.1%胃肠道1174281004.6%肝功能21070000肾功能206100000脱发21070000听神经10930000周围神经20370000主要的毒性反应为骨髓抑制反应和胃肠道反应患者用药化疗未予水化或利尿等措施24 白细胞降低、血小板下降

13、、胃肠道反应以、度为主，均未见度，度白细胞下降、胃肠道反应发生率低，血小板减少发生率约10%姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究肺癌患者的不良反应25洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究 有研究指出，PS分级为2级患者临床研究中获益率极低，目前已经不主张这类患者参与临床实验 本研究中PS为2级患者34例，达到32.4%，对患者疗效和副作用或有一定影响姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242结 论洛铂对小细胞肺癌有较好的疗效，50mg/m2 单药治疗的总有效率达到42.1%洛铂的剂量限

14、制性毒性为骨髓毒性，特别是血小板减少，应在联合用药时加以注意洛铂的肾毒性、神经毒性及其他毒性较低，易为病人接受。.林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2273 洛铂单药治疗34例小细胞肺癌研究单位：上海胸科医院研究者：冯光丽 ,廖美琳 ,赵家美 ,张心敏 ,陈智伟 ,白 皓 ,钟 华研究目的：期开放性临床研究，评价德国ASTA药物公司研制的新化疗药物洛铂对小细胞肺癌的治疗效果和不良反应病例收集时间：1993年10月1996年7月冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-30828洛铂单药治疗34例小细胞肺癌入组标准：

15、 42例，病理学或细胞学确诊;期 21 例 , 期 12 例 , 期 9 例其中小细胞肺癌34例，非小细胞肺癌8例。 男 37 例 ,女 5 例;中位年龄 53 岁(34 72 岁) ; 初治者 25 例 ,复 治者 17 例。近1月内未接受抗肿瘤治疗； PS卡氏80分以上； 有可测量或可评价临床X线观察指标;预期寿命 12 周以上； 骨髓造血功能无明显受损(白细胞 3.56 109/L ,血小板 100 109/L L,Hb 9.0 g/L ；肝肾功能正常 ,无脑转移 ,无听力障碍； 均签署 “知情同意书” 。冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-3082

16、9洛铂单药治疗34例小细胞肺癌 治疗方法：50mg/m2 +NS，静脉滴注 ,不用利尿剂和水化 ,共治疗 2 个周期 ,周期间隔21 d (若血象未恢复正常可延长1周) 。 评价标准：1周期评价1次，2周期完成后总体评价，评价标准为WHO标准冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-30830疗效确切，耐受性好冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308影响近期疗效的因素项目例数有效率 % 性别 女366.6 男3135.5 年龄（岁） 40366.6 41692339.1 70837.5 既往治疗 初治1850.0 复治16

17、25.0 临床分期 II1844.4 III1136.3 IV520.0洛铂单药治疗34例小细胞肺癌例数CRPRNCPDCR+PR3401316513（38.3%）WBC/35.0%PLT/11.8%， / 4.6%31 研究结果：洛铂单药治疗小细胞肺癌，疗效好，副反应可以耐受，为小细胞肺癌的一个低毒高效、使用方便的抗癌药物。 洛铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制，以血小板下降较为明显，临床需加以注意。其它不良反应较顺铂轻，易为病人所接受。洛铂单药治疗34例小细胞肺癌冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308324 洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC王彩英, 张映

18、铭. 临床肺科杂志, 2009,14(8):1012-1013治疗方案EL regimen：LBP 30mg/m2 iv d1 VP-16 100mg iv d1-5 q21d至少完成2周期化疗，WHO标准评价客观疗效和毒性患者情况26例初治晚期SCLC，中位年龄61（42-72）岁，a 11例，b 6例，9例。33洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC王彩英, 张映铭. 临床肺科杂志, 2009,14(8):1012-1013ResponesCase%CR3/2512PR20/2580NC2/258ORR23/2592疗效评价子 1例患者因级血小板下降仅完成1周期化疗，未评价疗效34LE方案的毒性

19、表现和分级 毒性反应0度度度度度 血红蛋白降低223 010 白细胞降低810530 血小板降低202211 恶心呕吐168200 腹泻251000 肝功能异常250010 肾功能异常233000 静脉炎242000 出血251000 心电图异常242000洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC耐受性好血小板下降，特别是、度发生率低患者中有1名入组时携带乙肝病毒王彩英, 张映铭. 临床肺科杂志, 2009,14(8):1012-1013/ 57.7%, / 11.5%/ 15.4%, / 7.7%35洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLCSCLC联合化疗有效率为4080%，本研究中采用洛铂（LBP）联合V

20、P-16方案，有效率92%，高于一般报道，可能与研究对象26例均为初治患者，期仅9例（34.6%），患者条件较好有关。白细胞降低、静脉炎与VP-16有关。王彩英, 张映铭. 临床肺科杂志, 2009,14(8):1012-1013吉林省肿瘤医院洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌有效性及安全性的 动态随机 、平行对照、多中心临床研究 程 颖 教授主要研究者临床研究组长单位5 正开展的中国小细胞肺癌临床试验研究终点二、次要终点：总生存期OS、客观有效率RR、病症控制率DCR患者自评疾病转归（PRO）安全性评估三、探索性终点：探索ERCC1表达水平与铂类药物疗效的关系探索To

21、po II表达水平与依托泊苷疗效的关系一、主要终点：无进展生存期PFS研究流程初治广泛期SCLC患者筛选随机化（1:1）分组A组（EL方案）LBP 30mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d1-3 B组（EP方案）DDP 80mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d1-3 定期评估有效性、生活质量及安全性对所有受试者进行随访直至死亡或研究结束q21d，6cycles6 洛铂联合伊立替康治疗复治性小细胞肺癌的临床研究洛铂联合伊立替康方案治疗经EP方案初治后36个月内复发的广泛期晚期小细胞肺癌(SCLC)的疗效和安全性。选取24例SCLC患者予洛铂35mg

22、/m2,d1;伊立替康200mg/m2,d1,21d为1周期。评价疗效和毒副反应,并随访总生存时间(OS)和疾病进展时间(TTP)。徐舒 马振 赵永心 龙德 疗 效完全缓解2例,部分缓解8例,总有效率为41.7%;稳定5例,进展9例,中位TTP为4.3个月,中位OS为7.4个月。毒副反应主要为血液学毒性和消化道反应,3、4级白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为50.0%(12/24)、41.7% (10/24) 和20.8%(5/24);腹泻发生率为87.5%(21/24),其中3、4级腹泻为58.3%(14/24)。全组无毒性相关死亡。结 论洛铂联合伊立替康方案作为中度敏感复发

23、性SCLC的挽救治疗方案有较好的疗效,毒副反应可以耐受。7 EP/EL方案耐药的机制研究Cancer. 1996 May 1;77(9):1797-808.Mechanisms of resistance of human small cell lung cancer lines selected in VP-16 and cisplatin.Jain N, Lam YM, Pym J, Campling BG.SourceCancer Research Laboratories, Queens University, Kingston, Canada.The combination of V

24、P-16 and cisplatin is one of the most active regimens available for the treatment of small cell lung cancer (SCLC), however, most tumors eventually become resistant to these drugs.METHODS: To investigate the problem of resistance to VP-16 and cisplatin in patients with SCLC, we established two resis

25、tant sublines from the drug sensitive human SCLC line, NCI-H209, by in vitro selection in VP-16 and cisplatin.RESULTS: The VP-16-selected cell line, H209/VP, was more than 100-fold resistant to VP-16, and displayed cross-resistance to VM-26 and other topoisomerase II interactive drugs, but not to vi

26、nca alkaloids. There was no difference in accumulation of VP-16 in H209/VP compared with its parent cell line. resistant to cadium chloride, suggesting that alterations in Neither H209/VP nor H209/CP expressed MDR1, the gene for P-glycoprotein. The MRP gene was expressed at a slightly higher level i

27、n the H209/VP cell line, but there was no significant increase in expression of this gene in the H209/CP cell line.CONCLUSIONS:The resistance of the H209/VP cell line is associated with an alteration of topoisomerase II-alpha, whereas the resistance in the H209/CP line is associated with reduced drug accumulation.SCLC的最佳治疗方案?70年代 80年代 EP90年代 EP/IP现在：EL/IL?治疗SCLC的标准方案在一系列治疗LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆显示出良好的疗效: 疗效 LS-SCLC ES-SCLC RR 75%90% 60%80% CR 50%60% 15%40