2017初级药师持续专业实践能力讲义z

1、临床药物治疗学药物相互作用一、药物相互作用概述1.药物相互作用的定义广义：是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。包括有益、无关、有害三种作用。狭义：是指两种或两种以上药物在患者体内共同存在时产生的不良影响（药效降低或失效，也可以是毒性增加）。机制：药物相互作用有发生在体内的药动学、药效学方面的作用；亦有发生在体外的配伍变化。二、药动学方面的相互作用药动学的相互作用主要是指一种药物能影响另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄环节，从而影响药物在其靶位浓度，进一步改变其作用强度（加强或减弱）及性质（产生另一种作用）。吸收

2、过程的药物相互作用分布过程的药物相互作用代谢过程的药物相互作用排泄过程的药物相互作用1.吸收过程的药物相互作用药物在给药部位的相互作用将影响其吸收，多数情况下表现为妨碍吸收。药物在胃肠道吸收时相互影响的有：（1）胃肠道的影响；胃肠运动影响；络合作用的影响；吸附作用的影响；食物的影响；肠吸收功能的影响；肠道菌群改变的影响；其他的影响。（1）胃肠道的影响1）对药物溶解度的影响：固体药物必须首先溶解于体液中，才能进行跨膜扩散。例如：某些抗真菌药物如酮康唑和康唑，要在胃内的酸性环境中充分溶解，进而在小肠中吸收。若合用升高胃内的药物，如质子泵抑制剂、H2 受体阻断剂和抗酸药，可显著减少这些药物的吸收，降

3、低血药浓度。此时宜改用氟康唑，因其吸收不受影响。 2）对药物解离度的影响：“酸酸碱碱促吸收；酸碱碱酸促排泄”药物的相互作用1.药动学方面的相互作用吸收过程的药物相互作用分布过程的药物相互作用代谢过程的药物相互作用排泄过程的药物相互作用熟练掌握2.药效学方面的相互作用作用于同一部位或受体的协同作用和拮抗作用作用于不同部位的协同作用和拮抗作用对作用部位的增敏作用掌握 了解了解【例题】阿司匹林不宜与碳酸氢钠等碱性药物同时服用是因为A.发生络合与吸附作用 B.酶促反应C.改变药物排泄D.胃肠道酸碱度发生变化 E.改变肠的吸收功能正确D【例题】使胃液的值升高，影响弱酸性药物吸收的碱性药物是A.碳酸氢钠

4、B.奥美拉唑 C.氨茶碱 D.胃复安E.白陶土正确A（2）胃肠道动力变化对药物吸收的影响胃排空、肠蠕动等主要通过影响药物到达小肠吸收部位的时间和在小肠的滞留时间，而影响吸收；促胃动力药如：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利可使药物提前进入肠道；抑制胃排空药如：抗酸药、抗胆碱药（阿托品、颠茄、溴丙胺太林）、止泻药、可使药物延迟进入肠道；泻药明显加快肠蠕动可减少药物的吸收。药络合作用机制：含二价或三价金属离子的化合物如：钙、镁、铝、铋、铁、锌等盐与其它药物在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物影响其它药物的吸收；举例：容易被螯合的药物有四环素、喹诺酮类、地高辛等。防范措施：避免将上述两类药物同时服用，

5、必要时，间隔 2 小时以上服药。吸附作用活性炭、白陶土、阴离子交换树脂（如考来烯胺，考来替泊）有较强的吸附作用，可使一些与其同服的药物吸收减少。食物对药物吸收的影响多数情况食物减少药物吸收；有时食物增加药物吸收：螺内酯、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类；食物中脂肪可增加脂溶性药物的吸收：脂溶性强的药物如：抗生素的酯化物、灰黄霉素、地高辛、维生素 B2 等。（6）肠的吸收功能的影响细胞毒类抗肿瘤药如甲氨蝶呤、司汀、长春碱等能破坏肠壁黏膜，从而妨碍其他药物的吸收。接受这些化疗药物的患者，其合用的苯妥英钠或效下降。（7）肠道菌群改变的影响：的吸收可减少 20%35%，并导致这二药的疗例 1：口服地高

6、辛后，10%的患者肠道中，地高辛能被肠道菌群大量代谢灭活。红霉素、四环素和其他广谱抗生素能抑制这些肠道菌群，可使地高辛血药浓度增加一倍。例 2：口服广谱抗生素抑制肠道菌群后，使维生素 K减少，可加强香豆素类抗凝药的作用，应适当减少抗凝药的剂量。（8）其他维生素 C 具有强还原性，不宜与碱性药物、氧化剂、核黄素等合用； 三环类抗抑郁药及阿托品的抗胆碱作用引起口干，可使硝酸甘油舌下含片的吸收减慢； 局麻药加入缩药，可以减少局麻药吸收，延长麻醉效果。2.分布过程的药物相互作用竞争蛋白结合部位改变组织分布量（影响药物与组织结合）（1）竞争蛋白结合部位竞争机制：与血浆蛋白结合力高的药物可将结合力低的置换

7、，导致被置换的药物游离型增多，药效加强；分布、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后更有临床意义；药物在蛋白结合部位的置换作用【例题】在药物分布方面，影响药物相互作用的重要是 A.药物的分布容积置换药被置换药临床水杨酸类、磺胺药甲苯磺丁脲等磺酰脲类口服降糖药低血糖水杨酸类、磺胺药甲氨蝶呤白细胞减少症水杨酸类、氯贝丁酯、水合氯醛磺胺药硫喷妥钠麻醉延长磺胺药胆红素新生儿核黄疸水合氯醛出汗、脸、血压升高卡马西平、苯妥英钠两药毒性增强B.药物的肾清除率 C.药物的半衰期D.药物的受体结合量E.药物与血浆蛋白亲和力的强弱正确E（2）改变组织分布量改变组织血流量去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速

8、度下降，血药浓度增高；异丙肾上腺素增加肝血流量。改变组织结合位点的竞争置换将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高。3.代谢过程的药物相互作用影响药物代谢的相互作用约占药动学相互作用的 40%，是临床意义最为重要的一类相互作用。机制：肝药酶诱导剂与肝药酶抑制剂对其它药物的影响“提高意志、”（1）酶诱导作用使其它药物活性代谢加快，药效减弱。“”酶诱导剂：二苯卡马利【由酶诱导而引起的药物相互作用的实例】（2）酶抑制作用使其它药物代谢减慢，药效增强。 “提高意志”红绿环抱夕阳醉，异乡烟米无滋味。【由酶抑制剂而引起药物相互作用的例子】目标药（被灭了）酶诱导剂临床口服抗凝药比妥抗凝作

9、用减弱，凝血酶原时间缩短多西环素比妥抗菌作用减弱口服药、利福布汀、曲格列酮可引起意外怀孕或突破性环孢素苯妥英、卡马西平环孢素浓度降低，导致移植物排斥糖皮质激素苯妥英、代谢增强可能导致治疗失败苯妥英催促戒断症状出现环磷酰胺比妥环磷酰胺为前体药物，在体内代谢为醛磷酰胺而作用，代谢可加强细胞毒性卡马西平三嗪增加环氧化代谢物的浓度导致毒性对乙酰氨基酚长期嗜酒低剂量时也产生肝毒性异烟肼增加肼类中间产物的浓度，提高药物性肝炎的发生率【主要细胞色素 P450 的常见底物、抑制剂、诱导剂】肝药酶诱导剂（加剂量；比妥、苯妥英钠、卡马西平、）+ “？药物”（代谢加快）应适当增“酶诱导剂：二苯卡马利！”肝药酶抑制剂

10、（咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、氯霉素、异烟肼、环孢素、药物”（代谢减慢）应适当减量“酶抑制剂：红梅环抱夕阳醉，异乡烟米无滋味”丁） + “？CYP酶底物诱导剂抑制剂1A2、茶碱、嗪、美西律非那西丁奥美拉唑、兰索拉唑、比妥、烟熏食物喹诺酮类、环苯、氟伏沙明2A6香豆素地塞香豆素2B6环磷酰胺比妥2C8紫杉醇磺胺苯吡唑2C9甲苯磺丁脲、苯妥英、妥类磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、2C19S-美芬妥英、奥美拉唑、妥类氟伏沙明、甲苯磺丁脲2D6氟西汀、普罗帕酮、美托、丙咪嗪异烟肼、乙醇氟西汀、汀、去甲、2E1氯唑、乙醇、对乙酰氨基酚氟烷异烟肼、乙醇红霉素、环孢素、双硫仑3A4环孢素、特非那定、硝苯地

11、平、胺碘酮糖皮质激素类、卡马西平、利福平、苯妥英酮康唑、红霉素、丁、西柚汁目标药（被蓄积）酶抑制剂临床双香豆素类氯霉素代谢受阻，可引起茶碱环丙沙星、红霉素茶碱代谢受阻，血药浓度升高，出现不良反应，甚至可致死、 间羟胺呋喃唑酮血药浓度上升，血压异常升高巯嘌呤、硫唑嘌呤别嘌醇别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使巯嘌呤、硫唑嘌呤的代谢受阻，效应增强，有性他克莫司红霉素、克拉霉素、酮康唑蓄积，表现 QT 间期延长，心律失常、严重者导致甲苯磺丁脲氯霉素室颤和猝死双香豆素类氯霉素低血糖休克【例题】下列哪一种药是肝药酶抑制剂A.灰黄霉素 B.甲丙氨酯 C.卡马西平 D.红霉素E.乙醇正确D4.排泄过程的药物相互作用影

12、响药物肾排泄的相互作用主要表现在：改变尿液的干扰肾小管值；影响肾脏血流量；改变尿液的值；机制：“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄”例如：泄。比妥、水杨酸类时，给予碳酸氢钠碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排【尿液酸碱性对药物排泄的影响】 干扰肾小管；机制：“竞争性抑制”例如：丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素的排泄；和依他尼酸均能妨碍尿酸的排泄；阿司匹林可减少甲氨蝶呤的排泄而加剧其毒性反应。【一些由肾小管主动排泄的弱酸性和弱碱性药物】弱酸性药物弱碱性药物尿液性质使排泄增多的药物碱性妥类、呋喃妥因、磺胺类、香豆素类、水杨酸类、萘啶酸、链霉素酸性、哌替啶、抗组胺药、美加明

13、、氨茶碱、氯喹、阿米 影响肾脏血流量：机制：能减少肾脏血流量的药物可妨碍药物的经肾排泄。尤其在排泄肾提取率高（0.7）的药物时受肾血流量的影响较大。干扰药物肾排泄的药物【例题】青霉素类与下列哪个药物合用时应谨慎A.B.水杨酸类药物 C.丙磺舒D.格列本脲E.吲哚美辛正确C三、药效学方面的相互作用药效学方面的药物相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，而对药物的血药浓度和药代动力学无明显影响。药效相互作用的结果有两种：协同 or 拮抗。【药物效应的协同作用】相互作用的药物相互作用的结果非甾体抗炎药和增加的风险氨基糖苷类和增加耳、肾毒性氨基糖苷类和神经肌肉阻断剂增肌神经肌肉阻

14、断作用氨基糖苷类和头孢噻吩增加肾毒性和异烟肼增加肝毒性紧张素转换酶抑制剂和保钾利尿剂增加高血钾的受体阻断剂和钙离子通道阻断剂心动过缓和停搏氯氮平和复方磺胺甲噁唑增加骨髓抑制的风险抗高血压药和硝酸甘油增加降压作用，甚至发生性低血压乙醇和药增加作用受影响药物（A）干扰药物结果青霉素类、头孢菌素类丙磺舒A 的血药浓度升高，某些药物可出现毒性氨苯矾、萘啶酸PAS、吲哚美辛甲氨蝶呤水杨酸盐及某些其他 NSAIDA 的血药浓度升高可出现严重毒性格列本脲降糖作用加强并延长醋酸已脲甲苯磺丁脲乙酰唑胺甲氨蝶呤阿米哌替啶阿司匹林青霉素多巴胺季胺类药头孢噻啶丙磺舒组胺奎宁水杨酸吲哚美辛磺吡酮氨苯蝶啶【药物拮抗相互作

15、用】药物相互作用对药效学的影响：作用相加或增加疗效减少药品不良反应敏感化作用拮抗作用增加毒性或药品不良反应作用不同的靶位，产生协同作用。保护药品免受破坏，从而增加疗效。促进吸收，增加疗效。延缓或降低抗药性，以增加疗效。（1）作用相加或增加疗效作用不同的靶位，产生协同作用磺胺甲噁唑（SMZ）+ 甲氧苄啶（TMP）协同抑菌或杀菌作用；硫酸阿托品 + 胆碱酯酶剂（解磷定、氯磷定）互补作用，可减少阿托品用量和不良反应，提高治疗有机磷的疗效。+ 美西律联用对室性早搏及室性心动过速有协同作用，但联用时应酌减用量。保护药品免受破坏，从而增加疗效。亚胺培南 + 西司他 后者保护亚胺培南在肾脏中不受破坏，阻断前

16、者在肾脏的代谢，保证药物的有效性。-内酰胺类抗生素 + -内酰胺酶抑制剂组成复方制剂如：阿莫西林+克拉维酸钾、替 林+克 拉维酸钾、氨苄西林+ 、头孢哌酮+ 后者保护青霉素、头孢菌素免受开环破坏，抗菌活性增强。左旋多巴 + 苄丝肼或 多巴后者提高左旋多巴的血药浓度，减少左旋多巴的用量，并降低外周性心系统的不良反应。促进吸收，增加疗效。铁剂 + 维生素 C促进铁体吸收延缓或降低抗药性，以增加疗效。抗疟药青蒿素 + 乙胺嘧啶、磺胺多辛延缓抗药性的产生。-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类抗菌药物 + 磷霉素 减少耐药菌株的产生；磷霉素使细菌的细胞壁受损变薄，通透性增加有利于其他药物进入细

17、菌体内，达到协同杀菌的作用。（2）减少药品不良反应阿托品 +合用可减轻所引起的平滑肌痉挛而加强镇痛作用。+ 硝酸酯类抗心绞痛的协同作用，并抵消或减少各自的不良反应。+ 硝苯地平联用可提高抗高血压疗效，并对劳力型和不稳定型心绞痛有较好疗效；+ 阿托品合用可消除速。所致的心动过缓；也可消除阿托品所致的心动过A 药B 药相互作用结果口服抗凝药维生素 K抗凝作用减弱甘珀酸螺内酯甘珀酸的溃疡愈合作用抵消降糖药皮质激素降糖作用被拆消氯丙嗪苯海索B 药可解除 A 药的锥体外系反应；两药的抗胆碱作用相加药作用抵消敏感化作用一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。排钾利尿剂（氢）+ 强心

18、苷药使心脏对强心苷敏感化容易发生心律失常。或胍乙啶 + 拟肾上腺素药拟肾上腺素药的升压作用增强。拮抗作用甲苯磺丁脲 + 氢类药降糖作用被拮抗；阿片类药（）+拮抗剂（纳洛酮、纳曲酮）用于的。新斯的明 + 筒箭毒碱筒箭毒碱所造成的呼吸肌麻痹。左旋多巴 + 维生素 B6维生素 B6 使左旋多巴进入中枢的量减少，降低左旋多巴的疗效。（5）增加毒性或药品不良反应肝素钙 + 阿司匹林、非甾体抗炎药、右旋糖苷、双嘧达莫合用有增加的。氢溴酸山莨菪碱 + 哌替啶合用增加毒性。甲氧氯普胺 + 吩噻嗪类抗药合用可加重锥体外系反应。氨基糖苷类抗生素 + 依他尼酸、配伍题A.敏感化作用 B.拮抗作用C.减少药品不良反应 D.增强疗效E.无关1.甲苯磺丁脲的降糖作用被氢和万古霉素合用增加耳毒性和肾毒性。降低2.他抑制-内酰胺酶使头孢噻肟免受破坏3.磷霉素使细菌细胞壁变薄有利于阿莫西林进入菌体4.氢正确与地高辛合用导致心律失常B、D、D、A通过影响电解质平衡产生药物相互作用的药物：排钾性利尿剂：氢、，使体内 K+、Na+降低，