质量控制实验室管理--上海SFDA钱雪ppt课件

1、质量控制实验室管理质量控制实验室管理的主要内容与98版相比的主要变化几个关注点如何进展实验室检查实验室管理的主要内容 质量控制涵盖药品消费、放行、市场质量反响的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及废品的质量规范和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性调查和市场不良反响样品的复核等任务。 实验室是质量控制活动的主要载体，其中心目的在于获取反映产质量量的真实客观的检验数据，为质量评价提供根据。 实验室管理的主要内容取样留样稳定性调查试剂及试液的管理规范品及对照品的管理 仪器确实认、校准与维护分析方法的验证及确认OOS调查原始数据的管理检验与98版相比的主要变化内容更加完善 添加了实验室

2、管理机构、检验人员资质、文件等详细要求；并细化了实验室控制关键环节的详细规范，如取样、检验、检验结果超标调查、留样、试剂、试液、培育基和检定菌的管理、规范品与对照品的管理等相关技术要求；强化了稳定性调查，提出了继续稳定性调查的详细要求。 与98版相比的主要变化新增要求：检验结果超标调查、继续稳定性 调查原有要求，内容进展了细化：取样、留样、试剂/试液管理、规范品/对照品管理、仪器确实认、分析方法验证、检验 、记录关注点取样 取样是质控过程中重要的一环。假设样品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产质量量的准确结论。取样错误解导致质控后续过程处于可疑形状。第二百二十二条取样该当至少符合以下要求：

3、一质量管理部门的人员有权进入消费区和仓储区进展取样及调查；二该当按照经同意的操作规程取样，操作规程该当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和形状；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样本卷须知，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的本卷须知；9.储存条件；10.取样器具的清洁方法和储存要求。三取样方法该当科学、合理，以保证样品的代表性；四留样该当可以代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控消费过程中最重要的环节如消费的开场或终了；五样

4、品的容器该当贴有标签，注明样品称号、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；六样品该当按照规定的储存要求保管。关注点取样 取样人员要求安康要求：有传染性疾病和身体暴露部分有伤口的人员不宜进展取样操作专业技术要求：熟习取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的运用，了解样品被污染的风险以及相应的平安防备措施。关注点取样 取样器具要求外表光滑、易于清洁灭菌；清洁枯燥形状下保管；无菌产品取样时先灭菌等根据所取样品选择适宜的取样器具：取样勺、浸入试管、加重式容器、节点取样器、取样棒等节点取样器加重式容器典型的浸入试管固体用取样勺关注点取样 取样间要求干净级别等同消费区域、不能运用易产生颗粒物

5、的材质、易于清洁和消毒等样品容器要求易于装入、倒出样品，不吸附样品，易于密封和存贮等关注点取样 取样方案中药材和中药饮片按照2021年版一部附录要求进展取样原辅料、包装资料 按进货件数随机取样 废品取样 通常为全检三倍量，其中包括检验、复验、留样量。无菌检查的样品应包括微生物污染风险最大的产品 关注点取样 取样流程 制定取样方案取样标识记录 异常情况处置 取样方案例如关注点留样第二百二十五条企业按规定保管的、用于药质量量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性调查的样品不属于留样。留样该当至少符合以下要求：一该当按照操作规程对留样进展管理；二留样该当可以代表被取样批次的物料或产品；三废

6、品的留样：1.每批药品均该当有留样；假设一批药品分成数次进展包装，那么每次包装至少该当保管一件最小市售包装的废品；2.留样的包装方式该当与药品市售包装方式一样，原料药的留样如无法采用市售包装方式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量普通至少该当可以确保按照注册同意的质量规范完成两次全检无菌检查和热原检查等除外；4.假设不影响留样的包装完好性，保管期间内至少该当每年对留样进展一次目检察看，如有异常，该当进展彻底调查并采取相应的处置措施；5.留样察看该当有记录；6.留样该当按照注册同意的储存条件至少保管至药品有效期后一年；7.如企业终止药品消费或封锁的，该当将留样转交授权单位保管，并告知当地药

7、品监视管理部门，以便在必要时可随时获得留样。四物料的留样：1.制剂消费用每批原辅料和与药品直接接触的包装资料均该当有留样。与药品直接接触的包装资料如输液瓶，如废品已有留样，可不用单独留样；2.物料的留样量该当至少满足鉴别的需求；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂消费的原辅料不包括消费过程中运用的溶剂、气体或制药用水和与药品直接接触的包装资料的留样该当至少保管至产品放行后二年。假设物料的有效期较短，那么留样时间可相应缩短；4.物料的留样该当按照规定的条件储存，必要时还该当适当包装密封。 关注点留样原那么：有代表性；每批均应留样；废品为市售包装，原料可采用模拟包装数量：废品-全检样品量的两倍；物

8、料-应至少足够进展鉴别检验 储存条件：废品注册同意条件，效期后1年；物料规定条件运用：自动运用和被动运用，均应经过公司授权部门同意记录：有记录；至少每年一次目检 关注点继续稳定性调查是上市产品的稳定性研讨 产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化消费后需求继续证明产品有效期内的质量。 规范第十章第三节231条239条对继续稳定性调查的目的、对象、时间、频次、方案、报告做了详细规定。留样、稳定性调查、继续稳定性调查对比 关注点试剂/试液的管理第二百二十六条试剂、试液、培育基和检定菌的管理该当至少符合以下要求：一试剂和培育基该当从可靠的供应商处采购，必要时该当对供应商进展评价；二该当有接

9、纳试剂、试液、培育基的记录，必要时，该当在试剂、试液、培育基的容器上标注接纳日期；三该当按照相关规定或运用阐明配制、储存和运用试剂、试液和培育基。特殊情况下，在接纳或运用前，还该当对试剂进展鉴别或其他检验；四试液和已配制的培育基该当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制包括灭菌记录。不稳定的试剂、试液和培育基该当标注有效期及特殊储存条件。规范液、滴定液还该当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；五配制的培育基该当进展适用性检查，并有相关记录。该当有培育基运用记录；六该当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保管、传代、运用、销毁的操作规程和相应记录；七检定菌该当有适当的标识，内

10、容至少包括菌种称号、编号、代次、传代日期、传代操作人；八检定菌该当按照规定的条件储存，储存的方式和时间不该当对检定菌的生长特性有不利影响。 关注点试剂/试液的管理实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、运用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。 接纳试剂时应贴标签，标签上注明接纳日期。实验室配制的试剂，标签上还应标明试剂称号、储存条件以及试剂配制人和配制日期，滴定液还需求标明浓度、校正因子以及标定条件。 试剂应按规定的条件储存。试剂应有合理的有效期 。剧毒或易制毒试剂的管理应符合国家相关法规的要求。运用试剂时，其称号或代号、消费商的称号、消费日期和有效期都应在质量控制测试过程中记

11、录，以保证其可追溯性。 关注点规范品/对照品的管理第二百二十七条规范品或对照品的管理该当至少符合以下要求：一规范品或对照品该当按照规定储存和运用；二规范品或对照品该当有适当的标识，内容至少包括称号、批号、制备日期如有、有效期如有、初次开启日期、含量或效价、储存条件；三企业如需自制任务规范品或对照品，该当建立任务规范品或对照品的质量规范以及制备、鉴别、检验、同意和储存的操作规程，每批任务规范品或对照品该当用法定规范品或对照品进展标化，并确定有效期，还该当经过定期标化证明任务规范品或对照品的效价或含量在有效期内坚持稳定。标化的过程和结果该当有相应的记录。关注点规范品/对照品的管理企业自制任务规范品

12、：企业选择相应的物质，对照国家规范品进展标定，标定后的物质可以在企业内部用作规范品。实验室应有规范品/对照品的管理规程，对其接纳、标识、储存、处置、分发等流程进展规定。留意：运用本卷须知能否明确规定？如：不在室温储存的规范品能否规定了从储存区域取出后恢复至室温的时间；能否需求在称量运用前枯燥等。不引荐反复运用规范溶液，如需反复运用同一份规范溶液，应对其稳定性和运用效期进展研讨。关注点仪器确实认分析仪器确实认是证明仪器的安装，运转和性能满足运用要求，并建立相关校验和维护程序的过程，通常包括设计确认，安装确认，运转确认和性能确认。 分析仪器确实认应按第七章“确认与验证的要求进展。 仪器分类关注点仪

13、器的校准与维护第九十条该当按照操作规程和校准方案定期对消费和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进展校准和检查，并保管相关记录。校准的量程范围该当涵盖实践消费和检验的运用范围。第九十一条该当确保消费和检验运用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十二条该当运用计量规范器具进展校准，且所用计量规范器具该当符合国家有关规定。校准记录该当标明所用计量规范器具的称号、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器该当有明显的标识，标明其校准有效期。第九十四条不得运用未经校准、超越校

14、准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。第二百二十一条 质量控制实验室该当至少有以下详细文件7.仪器校准和设备运用、清洁、维护的操作规程及记录。 关注点仪器的校准与维护用于实验分析的设备、仪器，丈量仪表都应该进展校准，包括简单的丈量仪器如温度计，密度计，熔点仪，和复杂的分析仪器如HPLC，TOC等，关键的设备和仪器应有预防性维护方案。分析仪器的校准可以分为内部校准和外部校准。 外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。校准周期和可接受规范的制定 国家强迫校准的，根据国家计量检定规程进展校准；非国家强迫校准的工程，校准周期和可接受规范应在仪器校准规程中详细规定 HPLC

15、校准工程及周期例如 校准项目校准周期接受标准波长准确度 （低波段，咖啡因溶液） 波长准确度 （高波段，钬玻璃）6个月2.0nm基线噪音和基线漂移6个月噪音：0.04mAU漂移：0.5mAU/h线性测试1年R=0.990进样精密度1年色谱峰面积：1.000%色谱峰高：2.000%国家检定主要项目：泵流速的准确度与稳定性，定性、定量重复性，基线噪音，基线漂移，最小检测浓度，和柱温箱温度的准确度。2年符合检定规程要求JJG 705-2002 液相色谱仪检定规程分析天平校准要求例如METTLER AX205 分析天平 ：可读性：0.00001g ， 称量范围10mg200g 项目测试方法 校准周期 接

16、受标准 偏载用100g的标准砝码进行称量，计算不同位置的示值误差。 每年 不得超过0.15mg 重复性 用200g的标准砝码称量6次，计算最大示值与最小示值的差值每年 不得超过0.15mg 线性 称量标准砝码组：10mg，1g，5g，20g，100g，200g，计算示值误差。 每年 0.01g M 5g: 0.05mg 5g M 20g: 0.1mg 20g M 200g: 0.15mg 内置校准功能 按使用说明书规定进行 每月-天平日检 1g（E2） 每天0.001g (根据USP不确定度0.1%的要求) 100mg（E2） 0.1mg (根据USP不确定度0.1%的要求) 国家强制检定 J

17、JG 1036-2008 每年符合检定要求 关注点分析方法的验证和确认第二百二十三条物料和不同消费阶段产品的检验该当至少符合以下要求：一企业该当确保药品按照注册同意的方法进展全项检验；二符合以下情形之一的，该当对检验方法进展验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变卦的；3.采用及其他法定规范未收载的检验方法；4.法规规定的其他需求验证的检验方法。三对不需求进展验证的检验方法，企业该当对检验方法进展确认，以确保检验数据准确、可靠；药品消费过程中，原辅料、中间产品、废品均需经过检验，检验结果是产质量量评价的重要根据，检验结果应准确可靠。分析方法的验证确认为检验结果的准确及可靠提供了保证。分析方

18、法验证的目的是判别采用的分析方法能否科学、合理，能否能有效控制产品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测工程的要求，预先设置一定的验证内容，并经过设计合理的实验来验证所采用的分析方法能否符合检测工程的要求。 分析方法的验证根据中国药典“附录XIX A 药质量量规范分析方法验证指点原那么进展。 检验工程和验证内容验证内容检验项目鉴别杂质测定含量/溶出量测定定量限度准确度-+-+精密度 重复性-+-+中间精密度-+-+专属性+检测限-+-定量限-+-线性-+-+范围-+-+耐用性+举例关注点分析方法的验证和确认分析方法的验证通常在产品的研发阶段曾经进展。关注分析方法的转移确认。关注点OOS调

19、查第二百二十四条质量控制实验室该当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必需按照操作规程进展完好的调查，并有相应的记录。 关注点OOS调查检验结果超标OOS)定义检验结果超出法定规范及企业制定规范的一切情形。OOS来源 分析错误 产品错误 样品错误 未知错误 几个关注点OOS调查OOS调查原那么检验数据或结果应默以为有效无论它能否符合质量规范，不能随意丢弃。一旦出现OOS结果，必需进展调查。即使已根据该结果断定产品为不合格。OOS调查应规定时限要求。 几个关注点OOS调查OOS调查流程 实验室调查 确认OOS 结果能否源于检验过程 出现的偏向 全面调查 确认OOS 结果产生的根本缘

20、由，采取相应的纠正预防措施 调查流程图 实例某一产品HPLC法测定含量，规范为90.0- 110%。 含量检验数据（%）结论首次检验89.5不符合规定重新检验99.18符合规定99.50符合规定99.30符合规定99.15符合规定99.33符合规定99.10符合规定均值99.26符合规定 OOS调查显示无实验室错误；消费过程的回想和取样过程也未发现任何错误或异常的工艺动摇；消费工艺和产品历史数据的回想显示该工艺的耐用性不存在问题；中控检验、含量均匀度、溶解和其他检验结果均与含量重新检验结果相符合。 基于上述调查，QC以重新检验结果做为报告结果。 以上做法能否存在问题？关注点记录第二百二十一条质

21、量控制实验室的文件该当符合第八章的原那么，并符合以下要求：一质量控制实验室该当至少有以下详细文件：1.质量规范；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录包括检验记录或实验室任务记事簿；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备运用、清洁、维护的操作规程及记录。二每批药品的检验记录该当包括中间产品、待包装产品和废品的质量检验记录，可追溯该批药品一切相关的质量检验情况；三宜采用便于趋势分析的方法保管某些数据如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据；四除与批记录相关的资料信息外，还该当保管其他原始资料或记录，以方便

22、查阅。 第一百五十九条与本规范有关的每项活动均该当有记录，以保证产品消费、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录该当留有填写数据的足够空格。记录该当及时填写，内容真实，字迹明晰、易读，不易擦除。第一百六十条该当尽能够采用消费和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的称号、批号和记录设备的信息，操作人该当签注姓名和日期。第一百六十一条记录该当坚持清洁，不得撕毁和恣意涂改。记录填写的任何更改都该当签注姓名和日期，并使原有信息仍明晰可辨，必要时，该当阐明更改的理由。记录如需重新誊写，那么原有记录不得销毁，该当作为重新誊写记录的附件保管。第一百六十二条每批药品该当有批记录，包括批消费

23、记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录该当由质量管理部门担任管理，至少保管至药品有效期后一年。质量规范、工艺规程、操作规程、稳定性调查、确认、验证、变卦等其他重要文件该当长期保管。第一百六十三条如运用电子数据处置系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，该当有所用系统的操作规程；记录的准确性该当经过核对。运用电子数据处置系统的，只需经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况该当有记录；该当运用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，该当由他人独立进展复核。用电子方法保管的批记录，该当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进展备份，以确保记录的平

24、安，且数据资料在保管期内便于查阅。 关注点记录上述条款规定了记录填写、复核、更正、保管等管理要求 。实验室记录的 三种方式 检验记录 实验室日志，包括仪器运用记录，色谱柱运用记录，规范品运用记录等 电子数据处置系统、照相技术或其它可靠方式记录 数据资料 关注点记录 实验室记录应可追溯一切与产质量量检验有关的历史信息。 记录的检查应关注数据及图谱的溯源性。 数据、图谱的可溯源性断定是一个复杂的过程，在检查中需仔细、细致、慎重，留意结合详细实验方法从多方面着手。数据、图谱溯源性问题举例打印的图谱样品信息不完好 图谱明显存在有悖常理之处不同种类或不同批次产品的数据/照片/图谱一样HPLC色谱图采集时间与运转时间矛盾HPLC色谱图保管时间与坐标轴标示矛盾积分表中某一色谱峰的有效位数与其他多数峰不一致效价测定抑菌圈数据一样如何进展实验室检查一条主线检验流程正确的结果来自于正确的人、正确的地点、 正确的方法从熟习的地方入手，发现问题，深化调查检验流程中的几个步骤取样样品接纳测试预备样品测试数据审核、评价和报告分析后样品处置取样：取样恳求取样预备取样送样关键点：样品能否有代表性检查内容：取样操