医学课件肌炎的临床诊疗

1、临床分型多发性肌炎皮肌炎免疫介导坏死性肌炎肿瘤相关性肌炎CTD相关性肌炎嗜酸性粒细胞肌炎肉芽肿性肌炎局灶/结节性肌炎眶周肌炎包涵体肌炎多发性肌炎(PM)典型皮疹有诊断特异性合并ILD常见且进展快难治性皮疹考虑合并肿瘤可能皮肌炎(DM)无肌病性皮肌炎(ADM)是一组高度异质性疾病Nearly all patients will present with subacute onset of proximal weakness that is very symmetrical and involves the pelvic as well as the shoulder girdle病理：肌肉的坏死

2、是其突出临床表现,炎性浸润可以很轻或不明显预后因病因不同而不同坏死性肌炎(NM)坏死性肌炎(NM)自身免疫性坏死性肌病药物相关坏死性肌病肿瘤相关坏死性肌病抗SRP相关抗HMGCR相关无自身抗体存在坏死性肌炎(NM)坏死性肌炎(NM)坏死性肌炎(NM)IIM: CLINICAL FEATURESDMPMIBMAge at onset:Adult, childAdult50Sex preference:FFMFamily history:NoNoRareAssociation with malignancy:YesSlightNoCTD:YesYesYesWeakness:PDPDP=DRash:

3、YesNoNoCK:, nlNormal or Adaptive immune systemB cells Subgrouping according to autoantibody profile seems to be a way to understand molecular pathways and predict treatment response T cells may be important in subsets of myositis and CD28null T cells may explain some of the treatment resistance. Spe

4、cificity of T cells is not knownInnate immune system Type I IFN, HMGB1 could interact with the adaptive immune system and may directly affect muscle fibresThe immune system interacts with non-immune mechanismsInflammatory cells in polymyositis and dermatomyositisCD8+ T cellsCD4+ T cellsB cellsArahat

5、a & Engel Ann Neurol1984Salajegheh M M&N 42:576, 2010Plasma cells Greenberg SA Neurol 65: 1782, 2005, Salajegheh M M&N 42:576, 2010MacrophagesDendritic cellsPage G et al A&R 50: 199, 2004Plasmacytoid dendritic cells(pDC)Greenberg et al Ann Neurol, 57: 664, 2005T cellsB cellsCD8+CD4+Myositis specific

6、 autoantibodies Clinical phenotypes in adults and children Anti-synthetasesAnti-Mi-2Anti-SRPAnti-SAE Anti-MDA5Anti-p155/140TIF 1gPL-12OJKSPL-7EJJo-1ZoHaAnti-p140Lung diseaseMyositisHallmark DMCADMSevere DM (muscle, skin, soft tissue)Cancer-DMSevere necrotizing myopathyMSAs in adult and juvenile dise

7、ase, Courtesy H. GunawardenaAnti-HMGCRGunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.B cellNaiveT cellB cellImmune complexformationUptake of autoantigenB cell activation& differentiationPCautoantibody productionAPCT cell activation & proliferationFc ReceptorB Cell Receptor/AntibodyT Cell Recepto

8、rMHC IIB cell epitopeT cell epitopeAdaptive and innate immune systemTh17CD28null T cellT regpDCIFNaCourtesy K. AmaraHMGB1Muscle weakness Early phasewithout inflammatory infiltratesClassical time of diagnosisChronic phasewithout inflammatory infiltratesDiagnosis of PM/DMImmunosuppressive treatmentObs

9、ervations from longitudinal studies MHC class I in muscle fibersMHC class I in muscle fibersMHC class I in muscle fibersDisease onset?Healthy individual?Regenerating muscle fiber expressing histidyl-tRNA synthetaseMuscle fiberInflammatory cellIFN-a,b VirusHistidyl-tRNA synthetase?Lymph nodesTrauma/H

10、ypoxiaBTTTTBBBBTTTTBBBTTTAPCsTBT cellB cellPlasmacytoid DCHypothesismyositis and anti-Jo-1Anti-Jo-1 TIFN-a,b CD28nullTRef: Casciola Rosen JEM 2005 IL-1aIL-1a, bIL-15HMGB1ABCDDM (A&B): pDC producing Type I IFN (IFN and )dendritic cells (DC)PM / IBM (C&D): mDC producingType II IFN, namely IFNGreenberg

11、 et al., 2005, Ann. Neurol.Greenberg et al., 2007, Muscle Nerve.plasmacytoid DC (pDC) and myeloid DC (mDC)PM: IMMUNOPATHOGENESISImmunopathologyCD8+ cytotoxic memory T cells invade nonnecrotic muscle fibersMHC class I expression/-T cells, oligoclonal TCR gene rearrangements antigen-driven responseEos

12、inophilic myofasciitisGranulomatous myopathyDM: OVERLAP SYNDROMES SS and MCTD Muscle biopsyvariable incidence of abnormal biopsyfiber atrophy: generalized or type IItypical DM pathologyunspecific inflammatory myopathy perimysial dense connective tissuevascular abnormalitiesvasculitisMRI在PM/DM中的应用价值确

13、定诊断累及范围及活动度评估确定病变阶段确定理想的活检部位疗效评估了解全身肌肉受累情况肌肉外PM/DM相关疾病鉴别诊断MRI在PM/DM诊断中的应用MRI检查序列T1WT2WSTIRT2WfsDWIT1Wfs+C 1.看TR、TE T2WI：长TR（2000毫秒）、 长TE（50毫秒） T1WI：短TR（800毫秒） 短TE（20毫秒）STIR:长TR、长TE、有TI2.看脂肪T1W/T2W 高信号STIR 低信号3.看水T1W 低信号T2W 高信号；STIR 高信号 T1WT2WSTIR如何区分T1WI、T2WI、STIRT2WSTIRT1WMRI在PM/DM诊断中的应用T1WT2WSTIRT

14、1Wfs+CMRI在PM/DM诊断中的应用T1WT2WSTIRT1Wfs+C脂肪高中、高低低水低高高低钙化低低低低正常肌肉低低低均匀轻度强化肌肉水肿区等或略低高高斑片状强化肌肉脂肪浸润区高中、高低低PM/DM肌肉MRI表现1.肌肉炎性水肿（局灶性分布）STIRSTIRT2WT1WPMPM/DM肌肉MRI表现1.肌肉炎性水肿（局灶性分布）T1WDWISTIRT2WPM/DM肌肉MRI表现1.肌肉炎性水肿（散在性分布）STIRSTIRT1WPM/DM肌肉MRI表现T1WT2WSTIRSTIR1.肌肉炎性水肿（弥漫性分布）DMPM/DM肌肉MRI表现T1WSTIRT2.皮下软组织炎性水肿（弥漫性）P

15、M/DM肌肉MRI表现DMT1WT2WSTIRSTIR2.皮下软组织炎性水肿（弥漫性）PM/DM肌肉MRI表现2.皮下软组织炎性水肿（局限性）PM/DM肌肉MRI表现STIR3.肌筋膜炎STIRPM/DM肌肉MRI表现T1WSTIRSTIRT2W4.脂肪沉积、肌肉萎缩PM/DM肌肉MRI表现正常肌肉T1W病变肌肉T1W4.脂肪沉积、肌肉萎缩PM/DM肌肉MRI表现T1WFST1W4.脂肪沉积、肌肉萎缩PM/DM肌肉MRI表现T1WSTIR脂肪浸润合并水肿PM/DM肌肉MRI表现DMT1WT2WSTIRSTIR皮下及肌肉炎性水肿、肌肉萎缩脂肪浸润MRI新技术在PM/DM应用1.T2MAPSTIR

16、T2MAPMRI新技术在PM/DM应用2. DWISTIRDWIMRI新技术在PM/DM应用2.DWIMRI新技术在PM/DM应用 4.MRS-1HMRI新技术在PM/DM应用4.MRS-1HSubhawong TK, Wang X, Machado AJ, et al. 1H magnetic resonance spectroscopy findings in idiopathic inflammatory myopathies at 3T. Invest Radiol,2013;48(7):509-16.MRI新技术在PM/DM应用5.灌注加权像（PWI)MRI新技术在PM/DM应用6.

17、肌肉纤维束示踪肿瘤相关性肌病 肿瘤最常见于肌病发生的1-3年内出现(60%)肿瘤与肌病同时发生 肿瘤出现在肌病之前伴发肿瘤的类型DM(白种人)：与卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌有较强相关性，PM(白种人)：非霍奇金淋巴瘤、肺癌和膀胱癌较多见国内IIM:各种类型的肿瘤绝多数患者都只发生一种肿瘤，但也有同时或先后出现两种或三种肿瘤的情况概念散发性包涵体肌炎是一组50岁以上人群最常见的慢性、进行性肌纤维变性伴随炎细胞浸润为主要改变的骨骼肌疾病发病率在4.9-13/100万之间，而50岁人群的发病率在3.95/10万。占国外特发性炎性肌肉病的30%Amato AA, Barohn RJ. Inclusio

18、n body myositis: old and new concepts. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80:1186-93. 发病机制肌纤维变性炎细胞浸润Askanas V, Engel WK. Sporadic inclusion-body myositis: Conformational multifactorial ageing-related degenerative muscle disease associated with proteasomal and lysosomal inhibition, endoplasmic retic

19、ulum stress, and accumulation of amyloid-42 oligomers and phosphorylated tau. Presse Med. 2011;40(4 Pt 2):e219-35.病理改变特点肌内衣为主的炎细胞浸润，CD8+T细胞浸润MHC-1阳性肌纤维可见成组分布的小角状萎缩肌纤维以及肌纤维内出现镶边空泡在空泡肌纤维和细胞核内发现肌纤维变性蛋白我国患者的病理改变和高加索患者是否存在差异？Tau蛋白沉积（免疫x1000） 肌纤维镶边空泡（HE x1000）炎细胞浸润出现灶性淋巴细胞和单核细胞浸润，以肌内衣受累为主。肌纤维膜MHC-1阳性表达肌纤维

20、的MHC-1阳性表达肌内衣炎细胞浸润电镜下观察管丝样包涵体，包括斑片状包涵体，含A蛋白，610nm的淀粉样原纤维及非结晶物质弯曲线形包涵体，含p-Tau蛋白，1521 nm的双股螺旋丝。临床表现绝大多数患者的发病年龄超过50岁。老年男性更易罹患此病男女性别比例为3：1。多数患者起病隐袭，进展缓慢，出现四肢的近端和远端力弱。郑日亮，焉传柱，吕海东，等。散发性包涵体肌炎七例临床及病理特点。中华神经科杂志。2007；7；796-799。电生理检查：神经传导：30%的患者存在轻度的轴索性感觉神经病的电生理改变。肌电图：可见自发电位和插入电活动增加，出现短小的多相运动单位动作电位和早期募集现象。在1/3

21、的患者出现宽大的多相运动单位动作电位，提示慢性疾病过程。影像学：MRI显示受累肌肉萎缩、脂肪浸润和炎性过程，其中指深伸肌、大腿前部肌群和小腿肌肉改变最明显，但股直肌比其他肌肉轻，小腿内侧肌群改变最明显。骨骼肌的脂肪浸润程度和病情严重程度、病程以及CK水平明显相关。Cox FM, Reijnierse M, van Rijswijk CS, et al. Magnetic resonance imaging of skeletal muscles in sporadic inclusion body myositis. Rheumatology (Oxford). 2011 Feb 2.AD易感

22、基因AD异常蛋白肌肉活检肌炎抗体、肌酶肌电图、肌肉MRI 病史、家族史、查体IBM诊断程序临床诊断病理诊断分子诊断诊断标准 确诊典型临床表现（股四头肌和前臂屈肌力弱）。典型病理（MHC-I/CD8+T、镶边空泡、COX阴性肌纤维、淀粉样蛋白沉积或管丝包涵体。不典型力弱和肌萎缩，病理改变典型。可能典型临床表现和实验室检查病理改变特点不全可疑不典型临床表现和不全的病理改变特点遗传性性包涵体肌病发病年龄早下肢远端肌无力，胫前肌损害为主其肌肉病理改变和包涵体肌炎类似，少数患者也存在炎细胞浸润，鉴别主要是GNE基因检查，中东和远东不一样。药物性肌病的发病率他汀类药物相关性肌病 肌痛：发生率约1.5-5%

23、 肌炎：11人/10万人年 横纹肌溶解：约1.6人/10万人年类固醇肌病：7%齐多夫定：2-18%可诱发肌病的药物药物性肌病的发病机制免疫介导直接的毒性反应代谢或电解质紊乱他 汀 类抑制胆固醇的合成，使肌细胞膜合成代谢障碍，使细胞膜通透性和流动性降低。通过减少胆固醇合成中间产物而影响细胞蛋白、影响乳酸盐和丙酮酸的比值从而使泛癸利酮(辅酶Q10)降低，致使线粒体能量代谢严重不足，肌细胞线粒体紊乱、引起细胞内钙超载、直接抑制肌再生等机制影响肌细胞代谢，导致肌病发生。药物代谢动力学及其他药物的相互作用 细胞色素P450(CYP450)酶系统类 固 醇糖皮质激素可能通过干扰骨骼肌蛋白质和能量代谢，影响

24、氨基酸平衡，抑制成肌细胞增殖和分化，破坏骨骼肌细胞激素诱导肌病与炎性肌病的鉴别抗病毒药齐多夫定线粒体毒性机制： 引起mtDNA缺失。 干扰线粒体能量代谢及氧化应激。 L一肉碱的减少。 细胞凋亡。药物性肌病的肌肉病理特点破碎红纤维和线粒体结构异常，病变主要累及型纤维，肌纤维直径大小不等，细胞核数目增多，肌纤维不同程度萎缩，散在的坏死及变性纤维，无炎症表现。完整的纤维横切片显示萎缩及变性的肌纤维可见巨大线粒体堆积。电镜下可见散在的严重萎缩的小纤维，肌纤维之间有大量的糖原堆积和胞浆体、巨大的中性脂滴和异常线粒体。临床表现横纹肌溶解横纹肌溶解(RM)是横纹肌细胞坏死后，肌红蛋白等细胞内容物释放入血，引

25、起的生化紊乱及脏器功能损伤的综合征。美国每年约有26000例RM患者。英国发病率约为25/2.5百万，其中28%由于药物引起。RM的本身临床表现局部表现： 受累肌群的疼痛、肿胀、压痛及肌无力全身表现： 全身不适、乏力、发热、心动过速、恶心、呕吐、精神状态异常，特征性的浓茶色尿（肌红蛋白尿）RM并发症的表现 少尿无尿，高钾高磷，高尿酸血症，低钙血症，后期的高钙血症，代谢性酸中毒，低血容量休克，ARF，肝损害，DIC，间隔综合症。急性肾功能衰竭 骨骼肌溶解时大量肌红蛋白入血，肾小管 内肌红蛋白增多导致管型阻塞； 肌红蛋白分解为珠蛋白和亚铁血红素，后者诱发氧自由基生成，对肾小管上皮细胞产生脂质过氧化

26、损伤； 血容量显著下降，肾灌流不足，肾小球滤 过率下降。RM的诊断1 有引起横纹肌溶解的病史，临床表现为肌痛、肌无力；2 血清CK升高超过正常值上限的5-10倍；3 肌红蛋白血症或肌红蛋白尿；4 肌电图（ 肌源性损害）、肌肉活检（ 非特异性炎性反应）检查。符合（1）、（2）、（3）条即可确定诊断，（4）有助于鉴别诊断。代谢性肌病 离子代谢紊乱相关性肌病 甲状腺相关性肌病 糖原累积症低钾性肌病 下肢为主的肌无力 CK可明显增高 低钾纠正后CK可快速恢复正常 肌力恢复相对滞后 甲状腺相关性肌病10-32%PM患者可合并甲状腺病变： 甲状腺功能低下 甲状腺功能亢进 甲状旁腺功能亢进糖原累积症 常染色

27、体隐性遗传 、型常见肌肉症状 肌肉、肝脏活检：电镜示糖原颗粒沉积 避免剧烈活动，尚无特效疗法VARIABLESCORE POINTS1. 18 Age of onset of first symptom 50 years)肌酸磷酸肌酶9,718 7,383 iu/l近端肌无力96%肌电图呈易激惹73%肌活检示坏死改变100%肌活检示炎症改变20%Mammen A et al. Arthritis Rheum 2011;63:713-721Mammen A et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:269-72抗HMGCR抗体阳性患者的临床特征 S

28、alajegheh M, Lam T, Greenberg SA.l. PLoS One 2011; 6:e20266. Larman HB, Salajegheh M, Nazareno R, et al. Ann Neurol 2013; 73:408418. Pluk H, van Hoeve BJ, van Dooren SH, et al. Ann Neurol 2013; 73:397407.IBM的特异性自身抗体 既往认为sIBM中缺乏自身抗体 肌细胞内富含cN1A,分子量43KDa Immunoblot:特异性92%,敏感性70% IP: 特异性91%, 敏感性60% IH:

29、cN1A位于镶边空泡和变性肌细胞内 cN1A参与核酸代谢, DNA修复抗细胞质5核苷酸酶1A(cN1A)抗体 抗合成酶综合征(Anti-synthetases syndrome, ASS) ILD, 关节炎, 雷诺现象, 技工手, 抗合成酶抗体(ARS) 无肌病皮肌炎(ADM): 急性/亚急性ILD(A/SIP) 更常见 Juvenile IIM-ILD ILD and/or respiratory muscle involvement 与其他结缔组织合并的JDM更易出现ILD与IIM-ILD相关的临床亚型IIM-ILD的血清学指标与IIM-ILD相关的自身抗体与IIM-ILD相关的自身抗体

30、ARS相关ILD 抗CADM-140相关ILD靶抗原 抗氨基酰tRNA合成酶(8种) MDA5/IFIH1阳性率 PM/DM 30-40% DM 10-20%, ADM 50-70%ILD的发生率 70-95% 50-90%ILD的类型 慢性或亚急性, 复发性 急性进展性(ADM)组织病理特征 NSIP多见, UIP/OP少见 早期NSIP, 晚期DADHRCT类型 双肺磨玻璃影 or 网格影 下肺区或随机出现磨玻璃影 蜂窝影少见 or 实变影预后 一般, 但易复发 差治疗反应 一般 差推荐治疗方案 GC+CSA or MMF GC+IVCYC+CSAIIM-ILD临床型和血清型间的关系 An

31、ti-Ro-52 Anti-Ro-60 Anti-PM/Scl Anti-Ku(p70/80) Anti-La Anti-U1/U2/U3RNP 肌炎相关性自身抗体(MAAs) Anti-Ku 20-30% PM-SSc重叠 Anti-PM-Scl 8-12% PM-SSc重叠 Anti-U1/U2/U3 RNP 4-17% MCTD, overlap(与SSc重叠) Anti-Ro60 5-10% 与PSS重叠 Anti-Ro52 10% 与其他CTD重叠 肌炎相关性自身抗体(MAAs)MAAs与临床重叠综合征相关IIM-ILD的发病率These estimates have varied

32、widely and range from 2086%. Prospective studies using HRCT identify ILD as an early manifestation of PM/DM in which up to 78% of pts may present with some degree of ILD (18% of which is occult).Shu X, et al. 184 PM/DM: with ILD: 48.3%G Wick, 2013 31, Annu Rev ImmunolIIM-ILD的发病机制IIM-ILD的临床特征ILD可以是PM

33、/DM的首发症状.约18-20%发生在肌炎之前.大部分患者与肌病其他症状同时出现或之后出现. 咳嗽和呼吸困难是最常见的症状.IIM-ILD的临床特征ILD occurring in one of three patterns based on symptoms at presentation: rapidly progressive form with acute onset symptoms, subacute form with slowly progressive symptoms, and asymptomatic or subclinical form with an abnorma

34、l chest radiograph or an abnormal pulmonary function test but without any pulmonary complaints. ILD that initially presents as a slowly progressive or asymptomatic pattern also can transform into the rapidly progressive pattern during the later course of the diseaseIIM-ILD的临床特征The acute forms occur

35、20% of PM/DM-ILD. Rapidly progressive ILD was noted in patients with ADM. ILD in these patients characteristically responds poorly to even aggressive treatment and progresses rapidly to respiratory failure.Up to 30% of PM and DM patients seem to have subclinical or asymptomatic ILD. Complaints assoc

36、iated with another organ disease may overwhelm subtle pulmonary discomforts in these patients. This lack of overt symptoms emphasizes the need for pulmonary screening in all myositis patients, especially those with anti-Jo-1 antibody病理分型临床分型Usual interstitial pneumonia (UIP)Idiopathic pulmonary fibr

37、osis (IPF)Cryptogenic fibrosing alveolitisNonspecific IP (NSIP)Nonspecific interstitial pneumonia (NSIP)Organizing pneumonia (OP)Cryptogenic organizing pneumonia (COP) (preferred over BOOP)Respiratory bronchiolitis ILD(RB-ILD)Respiratory bronchiolitis interstitial lung diseaseDiffuse alveolar damage

38、 (DAD)Acute interstitial pneumonia (AIP)Desquamative IP(DIP) Desquamative IP(DIP)Lymphocytic IP (LIP)Lymphocytic interstitial pneumonia (LIP)IIM-ILD的类型-2002 ERS /ATS分型IIM-ILD的影像及病理特征 与IIM-ILD相关的自身抗体 抗合成酶抗体(ARS) 抗MDA5抗体 抗Ro-52抗体与IIM-ILD相关的生物标记物 肺泡表面蛋白KL-6,MCP-1,SP-D,SP-A 细胞因子IL-18, FerritinRisk facto

39、rs for ILD in IIM肌炎疾病评估工具疾病活动度疾病损伤损伤生活质量SF-36Miller et al Rheumatol 40:1262-1273, 2001/imacs/index.cfm Disease Activity 肌炎所致的可逆的变化 Disease Damage 肌炎所致的持续的/永久的器官损伤和功能障碍,如瘢痕,萎缩,纤维化等,常是不可逆的PM/DM疾病转归评估的意义 治疗疗效的判断疾病活动度的评价 预后的判断疾病损伤程度的评价 临床试验的开展标准化工具PM/DM疾病转归评估的意义 疾病活动度(Disease Activity) 疾病损伤程度(Disease Damage) 患者自我评估(Patient-reported Outcomes)IMACS (国际肌炎评估及临床研究协作组)Miller, Rider et al, Rheumatology, 2001. PM/DM疾病转归的评估肌炎疾病活动度的评估疾病