《生物化学》本科课件17章 细胞信号转导

1、细胞信息转导( Cell Communication and Signal Transduction )单细胞生物 直接作出反应多细胞生物通过细胞间复杂的信号 传递系统来传递信息， 从而调控机体活动。外界环境变化时信号转导（signal transduction） 调节细胞代谢、功能，应对内外环境改变。协调多细胞、多组织功能，维持机体正常 生命过程。信号转导（signal transduction） 多种相关成分特异识别和相互作用，形成 复杂分子级联，连续转换、传递信号，产生 细胞应答。信号Signal 靶细胞 target cell 受体receptor 转导物 transducer 效应物

2、 effector 第一节 细胞信号转导的相关概念信号的类型化学信号 激素、神经递质、细胞因子、生长因子、 发育信号、黏附分子、细胞外基质、抗原等机械信号 声音电磁信号 光电信号 电流 细胞外化学信号分子 涉及几乎所有细胞生理过程。 转换为细胞能直接感受的化学成分，经过某种 途径，产生细胞应答。1激素： 肽类激素、氨基酸衍生物激素和类固醇激素。 * 细胞内受体激素类固醇激素、甲状腺素等， 分子小，脂溶性， * 细胞膜受体激素肽类、儿茶酚胺类激素等， 分子大，水溶性，不透质膜。 质膜受体介导，胞液第二信使分子，转导信号。2神经递质(neurotransmitter) 神经元的突触传递。突触后膜受

3、体。3生长因子和细胞因子 生长因子和干扰素、淋巴因子、炎性细胞因子、 巨噬细胞因子等。 调节细胞生长、增殖、分化及免疫功能等。细胞信息转导方式 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能信息物质：能调节细胞生命活动的化学物质。跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应内分泌 激素远距离突触分泌 神经递质距离最小旁分泌 生长因子、细胞因子等 近距离，周围靶细胞自分泌 自身细胞 *细胞-细胞间作用细胞外信号分子的作用方式、距离第二节 信息分子Signa

4、l Molecules一、细胞间信息物质是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。细胞间信息物质（第一信使）： 细胞接受的信号类型多 （物理信号、化学信号、生物学信号） 化学信号是最常见的细胞信号（一）细胞间信息物质分类：按化学性质：蛋白质和肽类 （如生长因子、细胞因子、胰岛素等）氨基酸及其衍生物 （如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）气体（如一氧化氮、一氧化碳）按细胞分泌方式分类：神经递质内分泌激素局部化学物质气体信号1、神经递质（neurotransmitter）特点: 由神经元细胞分泌；（神经元突触前膜释放）

5、通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等2、内分泌激素（endocrine hormone）又称内分泌信号(endocrine signal)特点:由特殊分化的内分泌细胞分泌 ；通过血液循环到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。 例如:胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等按内分泌激素的化学组成分类：含氮激素（蛋白质、小肽、氨基酸衍生物等）肾上腺素、甲状腺素、 促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素 性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位分类： 胞膜受体激素: 甲状腺素以外的其他含氮激素胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 细胞外信息物质影响细

6、胞功能的途径种类 信息物质受体 引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸质膜受体影响离子通道关闭生长因子类胰岛素样生长因 -1、表皮生长因子、 血小板衍生生长因子质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺素质膜受体胞内受体同上调节转录维生素 维生素A、维生素D 胞内受体 调节转录3、局部化学介质又称旁分泌信号(paracrine signal)特点:由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。例如:生长因子、前列腺素等。例如：* NO合酶（NOS）通过氧化

7、L-精氨酸 的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 4、气体信号5、其他信息物质有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。二、细胞内信号分子无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如DAG二脂酰甘油 、Cer神经酰胺 糖类衍生物：如IP3三磷酸肌醇核苷酸：如cAMP环磷酸腺苷 、cGMP环磷酸鸟苷 信号蛋白分子种类：细胞内信息物质：第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。第二信使（secondary messenger）：在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、

8、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因的编码蛋白质 。第二信使生成方式信号作用cAMP腺苷酸环化酶激活蛋白激酶A（PKA）cGMP鸟苷酸环化酶激活蛋白激酶G（PKG）Ca2内质网、质膜通道开放激活钙调节蛋白、蛋白激酶IP3PLC分解PIP2活化通道DAGPLC分解PIP2激活蛋白激酶C（PKC）神经酰胺PLC分解鞘磷脂激活蛋白激酶NONO合酶激活鸟苷酸环化酶，松弛平滑肌 细胞内重要的第二信使二、信号转导分子 特异蛋白质、酶类 转换、传递信号；调

9、节功能、状态 主要机制： 诱导发生构象改变； 通过质膜结合、转位胞核，改变细胞定位； 形成信号蛋白复合体，或解聚。 诱导构象改变最为重要。（一）蛋白激酶（protein kinase）和 蛋白磷酸酶（protein phosphatase），分别催化细胞蛋白质磷酸化和脱磷酸两种过程，是最重要的信号转导酶类。有开放/关闭信号途径作用 信号转导酶存在形式：受体型酶；可溶性酶。 已发现近千种蛋白激酶和磷酸酶。1蛋白激酶（protein kinase） *催化靶蛋白丝/苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化 ， 如增加或抑制靶蛋白、酶的活性，进而开启信号途径。 主要有蛋白丝/苏氨酸激酶（Ser/Thr- prote

10、in kinase, S/T-PK ）， 第二信使激活的PKA、PKC、PKG，和丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen activated protein kinase, MAPK）等。 蛋白酪氨酸激酶（tyrosine- protein kinase, TPK）。 作用于其他氨基酸残基的蛋白激酶，如蛋白半胱氨酸激酶等。2蛋白磷酸酶（protein phosphatase） 靶蛋白分子的去磷酸化，逆转相应蛋白激酶作用，关闭由蛋白激酶开启的信号途径。主要类型： 蛋白丝/苏氨酸磷酸酶，如磷蛋白磷酸酶-1、-2（PP-1，-2）； 蛋白酪氨酸磷酸酶，人非受体酪氨酸磷酸酶SHP-2。 特异性相对较广，

11、识别靶分子特定模体，保证信号转导准确。（二）蛋白激酶的级联反应 某些激酶类相互偶联。酶可以迅速、特异催化生成大量的产物分子。逐级磷酸化的信号转导酶级联（enzyme cascades）系统，显著放大胞外信号。 典型的MAPK激酶家族级联：MAPK激酶的激酶（MAPKKK，MKKK） MAPK激酶（MAPKK，MKK） MAPK 磷酸化转录因子或其他激酶、磷酸酶、骨架蛋白 逐级磷酸化的激酶级联过程 MAPKKK和MAPK：蛋白丝/苏氨酸激酶， MAPKK 丝/苏氨酸和酪氨酸双功能激酶，MAPK特异模体的Thr和Tyr残基同时磷酸化而激活。 很多信号途径激活激酶级联，调节细胞生长、分化、炎症应答等

12、细胞重要功能。哺乳细胞4个MAPK亚家族： Raf1- MEK- ERK1/2（etracellular signal regulated kinase）级联途径， 被多种生长因子、营养相关因子受体激活，主要调控细胞增殖和分化过程。 MEKK1- MKK4- JNK1（c-jun N-terminal kinase )途径， 主要参与细胞应答辐射、渗压、温度变化的应激反应。 TAK1- MKK3/6- P38MAPK 途径， 主要涉及炎性细胞因子、凋亡相关受体等信号转导。 MAPK再磷酸化下游激酶（如RSK、MNK、MSK），多级激酶级联，逐级传递信号。（三）蛋白质相互作用结构域(protei

13、n interaction domain)， 又称蛋白质组件（modules） 可特异识别、结合其他蛋白的特定模体 作为蛋白质-蛋白质、脂-蛋白质相互作用的结构基础。 目前发现有40余种，如SH2、SH3、PH和PTB结构域等。 SH2（ Src homology domain 2, SH2）结构域： 约含100残基，识别蛋白含磷酸化酪氨酸特异 模体 SH3结构域： 50100残基，识别富含脯氨酸特异模体SH1 SH2、SH3是细胞Src蛋白的同源结构域 pH结构域：约有100残基，识别结合膜磷脂衍生物（如PI-3,4,5-P3等） 一个信号蛋白含有2个以上组件结构域，可同时与数种其他信号蛋白

14、相互作用。在质膜受体或胞液形成功能性信号蛋白复合体，转换、传递信号，利于细胞信号转导网络的形成。 多种蛋白分子含同一相互作用结构域，但分子结构不同，结合信号分子的选择性不同。细胞100多种信号酶、蛋白含PH结构域。 连接物蛋白（adaptor protein） 含有2个或数个蛋白质相互作用结构域， 无其他功能结构，连接上下游不同信号转导 分子，传递信号。 连接物蛋白Grb2和Nck都含有几个SH2、SH3结构域。 支架蛋白（scaffold protein） 大的连接物蛋白，有多余的组件结构域或磷酸化Tyr位点，停泊、定位结合其他信号蛋白，将信号途径的连续组分装配成复合体。 如胰岛素受体底物（

15、insulin receptor substrate-1, IRS-1） （四）分子构象改变引起其功能改变 激活或抑制信号转导酶类活性； 暴露靶向定位序列，转位胞核、质膜等特定部位； 信号蛋白质复合物的募集、结合或解离，完成相应的转换传递信号作用。 几种含不同蛋白质作用结构域的信号蛋白Grb2 SH3 SH2 SH3Shc PTB SH2Nck SH3 - SH3 - SH3 SH2IRS-1 PH PTB 三、信号转导诱导靶细胞发生多种生物效应 改变关键酶活性而调节代谢途径的速度、方向； 调节质膜离子通道或载体蛋白的开放、关闭等。 磷酸化细胞骨架蛋白调节细胞形状、移动。 转位胞核，磷酸化转录

16、因子，调节关键基因的转录、表达，刺激细胞增殖或分化，质膜信号与胞核应答联系。 一种胞外信号引起多种生物效应。信号转导级联（signal transduction cascades）：在信号转导过程中，有些酶既是上游信号酶的底物，又可作为下游的信号酶，因此，信号转导酶通过连续的酶促反应传递信号，形成逐级放大的信号转导级联。细胞内信号转导的基本特点： 高度特异性：信号分子只能识别并结合其特异受体； 级联放大特性：通过酶促级联将胞外信号放大； 生物效应的发生有时效性：信息物质完成信息传递后立即灭活； 细胞能对接受的多种信号进行整合，决定细胞的应答反应。第三节 受体Receptor配体（ligand）

17、：能与受体呈特异性结合的生物活性分子。受体（receptor）：是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合的成分，它是能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。 一、受体的分类、一般结构及功能根据受体存在的部位，将受体分为二类：膜受体胞内受体（一）膜受体存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为四大类：离子通道受体G蛋白偶联受体单个跨膜螺旋受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体1、配体依赖性离子通道受体（环状受体）乙酰胆碱受体主要在神经冲动快速传递中起作用2、G蛋白偶联受体（G-protein coupl

18、ed receptors, GPCRs）又称七次跨膜螺旋受体/蛇型受体 G蛋白偶联受体的结构配体：多种激素、神经递质及视、嗅、味觉信号受体结构的特点* N端胞外区：多肽配体结合，并有糖基化位点。 * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持 受体的结构起到关键作用。 * 跨膜区：七个疏水跨膜螺旋 三个胞外环：结合多肽配体 三个胞内环：第二和第三个环能与G-蛋 白相偶联 。 * C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。 * 受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视紫红质抑制蛋白

19、结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。 G蛋白(G-protein):是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。RGDPGTP亚基有GTP/GDP结合部位，有潜在GTP酶活性区，有受体结合位点，亚基结合位点，还有下游效应酶结合位点、百日咳毒素和霍乱毒素作用位点。信息传递过程中蛋白的种类s s 激活腺苷酸环化酶ii抑制腺苷酸环化酶p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o* o 大脑中主要的蛋白,可调节离子通道T * * 激活视觉蛋白的类型亚基功能s io* T * * * o表示另一种(other)T表示传导素（transductin）G蛋白有两种构象：活化型、非活化

20、型两种G蛋白的活性型和非活性型的互变RHACGDPGTP腺苷酸环化酶ACATPcAMPG蛋白偶联受体的信息转导途径 激素 受体蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白 生物学效应3、单个跨膜螺旋受体非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）只有一个跨膜螺旋的糖蛋白有二种受体型：（TPK受体）与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，既可导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。配体：胰岛素受体（IGF-R），表皮生长因子受体(EGF-R)等。（1） 酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体） 功能：该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催

21、化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。* 受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。 * 胞外区为配体结合部位。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1, 与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。 受体结构该型受体的下游分子常含有下列结构域 SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合

22、物结合 ,还能与带电的磷脂结合。 含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子表皮生长因子受体作用机制TGF的型和型受体 与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。（2）非酪氨酸蛋白激酶受体型胞外胞内膜受体可溶性受体PKH GCGCPKH：激酶样结构域GC： 鸟苷酸环化酶结构域4、具有鸟苷酸环化酶活性的受体配体：膜受体心钠素、鸟苷蛋白 可溶性受体NO、CO1、受体的结构位于细胞浆和细胞核中，全部为DNA结合蛋白。高度可变区：位于N端，具有转录激活功能DNA结合区：含有两个锌指

23、结构激素结合区：位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区:（二）胞内受体核受体结构示意图2、配体：类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等3、功能： 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。二、受体作用的特点高度专一性：受体选择性地与特定配体结合。高亲和力：Ka一般在10-810-10 mol/L可逆性: 属非共价结合可饱和性：结合曲线呈可饱和状态特定的作用模式1. 受体下调：受体的数目减少（或）对配体的结合能力降低与失敏。（一）类型：2. 受体上调：受体的数目增加和（或）对配体的结合能力增强与敏感。三、受体活性的调节（二）受体活性的调节的机

24、制1. 磷酸化和脱磷酸化作用2. 膜磷脂代谢的影响3. 酶促水解作用4. G蛋白的调节第三节 信号转导途径Pathways of Signal Transduction cAMP- 蛋白激酶途径 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子 途径 TGF-途径 一、膜受体介导的信息转导（一）cAMP - 蛋白激酶途径组成： 胞外信息分子、受体、G蛋白、腺苷酸环化酶 (AC)、 cAMP、蛋白激酶A( PKA)配体： 胰高血糖素、肾上腺素、甲状旁腺素、多巴胺、 视嗅味信号等1. 第二信使cAMP 的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸

25、二酯酶H2OMg2+AC分布广泛，除成熟红细胞外，几乎存在于所有组织的细胞质膜上cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(PDE)腺苷酸环化酶(AC)2cAMP的作用机理激活cAMP依赖性蛋白激酶PKA的激活（PKA, protein kinase A）R 调节亚基C 催化亚基3PKA的作用 对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。磷酸化而改变物质代谢关键酶的活性；磷酸化质膜Ca2+通道，促进Ca2+内流；磷酸化微丝、微管蛋白，调节细胞分泌；磷酸化某些受体的Ser/Thr，使受体脱敏。腺苷酸环化酶ATPcAMP（第二信使） 无活性PKA 有活性PKA ATP M

26、g 2+ 无活性的糖原磷酸化酶b激酶 有活性的糖原磷酸化酶b激酶-P 无活性的糖原磷酸化酶b 有活性的糖原磷酸化酶a-PATP Mg 2+肾上腺素受体102104106 糖原 葡萄糖108肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应PKA对一些酶的修饰调节：磷酸化酶b激酶 激活糖原合成酶 抑制丙酮酸激酶（肝） 抑制磷酸果糖激酶-2 抑制果糖双磷酸酶-2 激活激素敏感性脂肪酶 激活-磷酸甘油转酰基酶 抑制乙酰辅酶A羧化酶 抑制HMG-CoA还原酶 抑制胆固醇酯酶 激活糖原合成糖原分解抑制糖酵解，促进糖异生促进脂肪分解抑制脂肪合成抑制胆固醇合成促进类固醇激素合成受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同

27、的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(CRE)。CRE可与cAMP应答元件结合蛋白 (CREB)相互作用而调节此基因的转录。PKA的催化亚基进入细胞核催化反式作用因子CREB磷酸化，并形成同二聚体，与DNA上的CRE结合，调控基因转录。(2) 对基因表达的调节作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域DNA结合域细胞膜核 膜GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域DNA结合域细胞膜核 膜结构基因细胞核PiPiPiPiDN

28、A蛋白质ATPcAMP蛋白激酶A蛋白质或酶磷酸化酶活性改变膜通透性改变基因转录加快蛋白质合成加速信息效应AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途径总结RGAC1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径组成：细胞外信息分子，G蛋白，磷脂酶C (PLC)，甘油二脂 (DAG)，三磷酸肌醇 ( IP3 )，蛋白激酶C (PKC)（二） Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径配体： 促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素等(1) DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP DAG、IP3的功能：DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使内质网和

29、肌浆网内 Ca2+释放(2) PKC 的结构与生理功能结构：C1：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位C2：Ca2+ 结合部位 调节域C3：ATP 结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域 PKC的生理功能： 调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质, 影响细胞内信息的传递,启动一系列生理、生化反应。靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。 对基因表达的调节作用 PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。 立早基因表达的蛋白质（又称第三信使）受磷酸化修饰后，活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。PKC 对基因的早期

30、活化和晚期活化Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 （Ca2+-CaM激酶途径）受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶组成:钙调蛋白(CaM)单体蛋白，有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。 受体 Gp磷脂酶CDAG内质网钙调蛋白（CaM）Ca2+-CaM PKCDAG-PKC特异性钙调蛋白激酶 多功能钙调蛋白激酶 蛋白质磷酸蛋白质其他蛋白质生理效应Ca2+依赖性蛋白激酶途径总结代谢变化IP3Ca2+Ca2+PIP2质膜胞浆胞外ADH受体、鸟苷酸环化酶(GC)、cGMP、 蛋白激酶G (PKG)组成:（三）cGMP

31、- 蛋白激酶G途径心钠素、NO、CO等配体:cGMP的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMPGC： 受体型：心钠素受体，鸟苷蛋白受体 可溶型：NO受体，CO受体使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化PKG的功能：NOGCPKG 蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素R胞 膜生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase, TPK)在细胞生长、增殖、分化等过程中起重要作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。分类：1.受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、

32、 kit、fins等）编码的受体2.非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK（四）酪氨酸蛋白激酶途径1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径 组成：催化性受体、GRB2、SOS、Ras蛋白、Raf蛋白、 MAPK系统 SOS : 富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的 GDP换成GTP。GRB2：一种接头蛋白，含有SH2和SH3结构域， 通过SH2与酪氨酸残基磷酸化的多肽链 结合Ras蛋白：原癌基因表达产物，类似于G蛋白的 G亚基，称为小G蛋白。SH2域: 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的2结构域同源，该区

33、域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2SH3SH3域: 能与富含脯氨酸的肽段结合。Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统：包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、 MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼 底物的蛋白分子。SH2 domain bound to short target peptideSH3 domain终止活性启动活性Ras的GTPase活性弱，需借助两类调控蛋白调节其活化及功能： 鸟苷酸交换因子（GEF） GTP酶激活蛋白（GAP）蛋白活性的调节RasMAPKKMAPKKSRF: serum response factor ,血清反应因子TCF: ter

34、nary complex factor, 募集三元复合物因子(DNA结合蛋白) 细胞外信号EGF、PDGF等具TPK活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化MAP kinase signalingpathway Stimulus MAPKKK MAPKK MAPK Response2. JAKs-STAT途径非催化性受体、JAKs、信号转导子和转录激动子 (STAT)组成:生长激素、干扰素、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素等配体:干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因

35、转录机制 核因子B (NF- B) ：是一种可穿梭于胞液和胞核间的关键转录因子。主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。TNFCer 等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PKA、PKC等激活NF- B（五）核因子B途径（nuclear factor- B ）NF- B的激活过程示意图 活化的核因子NF-B进入细胞核,形成环状结构与DNA接触, 并启动或抑制有关基因的转录。 （六）TGF-途径功能: 调节增殖、分化、迁移和凋亡等细胞反应配体: TGF-、活化素、骨形态发生蛋白等 SMAD是最早被证实的TR-激酶的底物,是Mad

36、和Sma两个基因的名字的融合。 已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类 受体调节的SMADs (R-SMADs) 共同的偶配体SMADs (Co-SMADs) 抑制性SMADs (I-SMADs) 不同的SMAD亚家族可组成不同的SMAD复合物，定位于不同的基因，激活或阻抑基因的表达。细胞外信号EGF、PDGF等细胞膜R-GPRTPKGRB2PSOSPRasGTPPIP2PLCDGIP3cAMPPKACa/CaM激酶PKC修饰转录因子和调节因子快速反应原癌基因激活反式作用因子顺式作用元件PRafPMAPKKKPMAPKKMAPKPP胞浆细胞核胞内受体 核内受体 胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素二、胞内受体介导的信息转导类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程第四节 信息转导途径的交互联系 每一条信号转导途径都是由许多蛋白质组成，如受体、G蛋白、酶、蛋白激酶、效应蛋白质、