《生物化学》本科课件第19章+细胞信号转导

1、第十九章Cell Signal Transduction细胞信号转导扬州大学生物科学与技术学院参考文献Bruce Alberts et al. Molecular biology of the cell. (Fourth edition) Garland Science, Taylor and Francis Group, 2002孙大业等编著 细胞信号转导（第3版）科学出版社 2001G Krauss著（孙超等译） 信号转导与调控的生物化学（第3版）化学工业出版社 2005网络资源扬州大学生物科学与技术学院本章讲课要点了解信号转导的基本概念掌握构成信号转导途径的基本要素及其特点掌握信号转导的

2、分子机理了解信号转导研究的最新进展及发展趋势学习方法：课堂讲授与课后自学相结合课时安排：2学时扬州大学生物科学与技术学院第一节 引言扬州大学生物科学与技术学院图1 近30年来公开发表的与细胞信号转导相关的论文变化趋势扬州大学生物科学与技术学院2001 L. H. Hartwell, R. T. Hunt, P. M. Nurse M&P key regulators of the cell cycle2002 S. Brenner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M&P ApoptosisTable1 Nobel prizes awarded for researc

3、h in signal transduction扬州大学生物科学与技术学院扬州大学生物科学与技术学院Part 1. 访问科学周刊科学周刊是科学在线最主要的部分。它创建于1880年，是在国际学术界享有盛誉的综合性科学周刊，影响因子在所有科技类出版物中排名前列。 每周五，当科学周刊最新一期的印刷版向世界各地的订户投寄时，电子版的最新一期已经可以通过网络获得。扬州大学生物科学与技术学院访问科学周刊点击 Magazine 选项卡关键字搜索此处可选择访问Science现刊和过刊扬州大学生物科学与技术学院访问科学周刊访问现刊在本刊内搜索扬州大学生物科学与技术学院访问科学周刊访问过刊选择一本过刊进行浏览扬州

4、大学生物科学与技术学院科学此刻(Science Now) ：每个美国的工作日，科学周刊的新闻组都会为网上用户提供几篇3、4段长的、有关科研成果或科学政策的最新消息。这些消息短小精炼，使读者花不多的时间就能及时了解世界各地各科研领域的最新进展。Part . 访问 Science Now扬州大学生物科学与技术学院Science Now 包含了： Daily News Science Shots Daily News Archive如何访问Science Now对于 Daily News，在发布后四周内，所有用户可免费浏览四周之后将被收录到 Daily News ArchiveScience Sho

5、ts 对所有访问者免费扬州大学生物科学与技术学院科学用于及时报道研究文章的网上预先出版服务。每周会有一些已被科学认可的文章放于网上。 Part . 访问 Science Express扬州大学生物科学与技术学院如何访问Science Express点击杂志选项卡选择 Science Express扬州大学生物科学与技术学院科学知识环境 (Science Knowledge Environment)：知识环境 (Knowledge Environment, KE) 是近科学的编辑人员在科学在线上开辟的新服务，专为一些特殊领域的研究人员提供丰富的、互联的、可检索的信息和知识资源；包括读者自己的虚拟

6、电子刊物、研究人员的网上社区和研究所需的资源等。目前已经运行的知识环境有两个：“信号转导”(Signal Transduction Knowledge Environment， 简称STKE) 和“衰老科学”(Science of Aging Knowledge Environment，简称SAGE KE) Part 4. 访问 STKE 及SAGE KE扬州大学生物科学与技术学院访问SKTE和SAGE KE在此选择访问 SKTE 和 SAGE KE扬州大学生物科学与技术学院Science Online 读者帮助Science Online 为读者提供了在线帮助，如果您在访问过程中遇到什么问题

7、，可随时点击此处访问帮助页面扬州大学生物科学与技术学院扬州大学生物科学与技术学院信号转导是生命科学研究领域的研究热点之一NIH在2004年确定的今后十年研究重点领域是Discovery of new cellular signaling pathway扬州大学生物科学与技术学院一、信号与信号转导egg caterpillarchrysalis butterfly 生物体的新陈代谢和生长发育主要受遗传信息及环境变化信息的调节控制 如何控制基因的表达及增殖、分化、发育等是分子生物学最大挑战。 环境刺激在此过程中起着重要的调节作用“细胞信号转导”研究的主要内容。它研究的中心问题是细胞感受、转导环境刺

8、激及调节生理反应和基因表达的分子途径。扬州大学生物科学与技术学院一、信号与信号转导信号转导 ：通常是指细胞通过细胞表面(或细胞内)受体接受外界信号，通过系统级联传递机制，将细胞外信号转导为细胞内信号，最终引起细胞生理反应或诱导特定基因的表达，引起细胞的应答反应。这种特定的反应系统称之为细胞信号通路。 扬州大学生物科学与技术学院一、信号与信号转导信号（signal）:是指在生物体生长发育过程中所受到的各种刺激，又称为初级信使或第一信使（primary messenger）信号的分类1、信号及信号转导途径的基本概念来 源胞外信号胞内信号分子性质 化学信号物理信号扬州大学生物科学与技术学院2、细胞信

9、号转导分为三个阶段（时期）：感受（Perception）: 即靶细胞（target cell）对来自于胞外的信号分子应答（检测）。通常是通过位于细胞质膜上的蛋白质分子（称为受体）所感知。当信号分子与受体蛋白特异性相互作用（结合）后，引起后者发生某种变化（活性或构象等），进而下游的信号转导过程。信号转导（Transduction stage）:信号的转换：即将信号分子转化为一种能产生特异性细胞应答的形式。信号转导通常需要一系列不同分子的参与，呈现级联放大形式扬州大学生物科学与技术学院应答（Response）:被转导的信号引发(triggers) 特异的生理生化过程的改变2、细胞信号转导分为三个阶

10、段（时期）： 因此，细胞信号转导过程可有助于一些关键性细胞活性在恰当的时间、适合的细胞以及与其它细胞协调地发生。扬州大学生物科学与技术学院一、信号与信号转导3、信号的归类：（1）细胞代谢信号它们使细胞摄入并代谢营养物质，提供细胞生命活动所需要的能量；（2）细胞分裂信号它们使与DNA复制相关的基因表达，调节细胞周期，使细胞进入分裂和增殖阶段；（3）细胞分化信号它们使细胞内的遗传程序有选择地表达，从而使细胞最终不可逆地分化成为有特定功能的成熟细胞；（4）细胞功能信号如激素、蛋白、核苷酸等，使细胞能够进行正常的代谢活动等；（5）细胞死亡信号这是细胞一生中发出的最悲壮、最惨烈的信号。这类信号一旦发出，

11、为了维护多细胞生物的整体利益和生物种系的最高利益，就在局部范围内和一定数量上发生细胞的利他性自杀死亡！ 扬州大学生物科学与技术学院二、信号转导系统的特征 1、为什么信号转导途径比代谢途径等途径要复杂得多？(1) 人们可以通过示踪技术检测出代谢底物化学转化的连续步骤，但是不能够直接用这种方法来研究信号转导。因为在信号转导途径中输入信号的化学结构与信号的靶分子的结构一般是没有关系的。(2) 与代谢反应等不同，信号的化学结构并不对其下游的过程产生影响。而代谢底物或者基因转录调节因子的构象会影响各自相关途径的进行；(3) 与依赖模板的反应，如基因转录和DNA复制不同，在信号转导途径中不存在对全过程的进

12、行和结局起操纵作用的模板；(4) 其他途径常常是由线性排列的过程组成，一个反应接着另一个反应地、沿着既定的方向依次进行，直到终止。可以说，它们是直通式的，纵向交流的。而信号转导途径是非线性排列的。实际上，许多信号转导途径可以通过一系列的蛋白质与蛋白质相互作用形成一个网络（network），它们是全方位地交流的。扬州大学生物科学与技术学院二、信号转导系统的特征 2、信号转导途径的特性：（1）信号转导分子存在的暂时性 （2）信号转导分子活性变化的可逆性 （3）信号转导分子激活机制的类同性 （4）信号转导途径的连贯性（5）作用的瞬时性与效果的永久性（6）信号转导的网络化 （7）信号转导的专一性Rec

13、eptorSignal扬州大学生物科学与技术学院 第 二 节 信 号 物 质Signal Molecules扬州大学生物科学与技术学院 一、信号物质（一）细胞间信号物质(extracellular signal molecules)是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，为第一信使。（一）细胞间信号物质 （二）、细胞内信号物质扬州大学生物科学与技术学院 化学性质* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）* 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等扬州大学生物科学与技

14、术学院1、神经递质例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分 类2、 内分泌激素 例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等扬州大学生物科学与技术学院3、局部化学介质又称旁分泌信号(paracrine signal 例如：细胞因子、生长因子、前列腺素等。4、气体信号 例如* NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 等扬州大学生物科学与技术学院第一信使物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质，称第二信使。主要为小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。（二）、细胞内信号物质第三信使(third m

15、essenger) 负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。扬州大学生物科学与技术学院第 三 节 受 体Receptor扬州大学生物科学与技术学院能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体(ligand)。受体的定义受体是指存在于细胞内或细胞表面，能与信号分子或称配体（ligand）特异结合并能引起特定生理生化效应的一类特殊的蛋白质 ，个别是糖脂。 受体的基本特征（1）能识别和结合信号分子，具有专一性；（2）能转导信号为细胞反应，产生特定的生理生化效应；（

16、3）具有组织特异性；（4）对配基具有高亲和性；（5）与配基结合具有饱和性和可逆性。扬州大学生物科学与技术学院根据细胞定位一、受体的分类、一般结构与功能膜受体：存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一）膜受体(membrane receptor)目 录（二）胞内受体(intracellular receptor)扬州大学生物科学与技术学院1. 环状受体 配体依赖性离子通道 (离子通道型受体)扬州大学生物科学与技术学院. . . .受体配体CellCell通道关闭状态通道开启,细胞应答扬州大学生物科学与技术

17、学院2. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor) G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。目 录扬州大学生物科学与技术学院扬州大学生物科学与技术学院G蛋白偶联受体结构的特点：* 受体的N端可有不同的糖基化。 * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。 * 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。 扬州大学生物科学与技术学院 G蛋白(guanylate binding protein)是一类和GTP或GDP相

18、结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。扬州大学生物科学与技术学院RHACGDPGTP腺苷酸环化酶ACATPcAMP扬州大学生物科学与技术学院 此类受体的信息传递可归纳为 激素 受体蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白 生物学效应扬州大学生物科学与技术学院本 质：跨膜糖蛋白，含一个螺旋类型1：膜外部分为配体结合区域 膜内侧具有酪氨酸蛋白激酶活性类型2：本身不具有酶的活性 结合配体后与蛋白激酶偶联而有活性作 用：与配体结合后可使受体本身磷酸化， 可催化底物蛋白特定的Tyr残基磷酸化如：胰岛素受体3、具有酶活性的受体扬州大学生物科学与技术学院 含TPK结构域的受体EGF:表皮生长

19、因子 IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子目 录扬州大学生物科学与技术学院与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目 录扬州大学生物科学与技术学院自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催

20、化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 扬州大学生物科学与技术学院具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 胞外胞内膜受体可溶性受体PKH GCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域目 录属于具有酶活性受体扬州大学生物科学与技术学院 受体的结构（二）胞内受体(intracellular receptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结

21、合蛋白(或转录因子类)高度可变区位于N端，具有转录活性DNA结合区含有锌指结构激素结合区位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区:含核定位序列 (NLS)扬州大学生物科学与技术学院核受体结构示意图目 录扬州大学生物科学与技术学院扬州大学生物科学与技术学院 相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。扬州大学生物科学与技术学院第 四 节信号转导通路 Signal Transduction Pathway扬州大学生物科学与技术学院 一、膜受体介导的信号转导 cAMP- 蛋白激酶途径 Ca2+-

22、 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子 途径 TGF-途径 扬州大学生物科学与技术学院（一）cAMP - 蛋白激酶途径组成胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)扬州大学生物科学与技术学院该信号转导途径的级联反应为:信号分子膜受体G蛋白 ACcAMP PKA 生理效应效应蛋白信号的级联放大扬州大学生物科学与技术学院G 蛋 白ATPcAMP无活性的 蛋白激酶有活性的 蛋白激酶蛋 白 质 磷 酸 化 酶酶或蛋白质 酶 或蛋白质PPPi磷酸酶生理效应

23、腺苷酸环化酶扬州大学生物科学与技术学院(1)通过激活依赖cAMP的蛋白激酶A（PKA）起作用PKA四个亚基，2个相同的催化亚基C、2个相同的调节亚基R，每个R上有两个cAMP结合位点，结合4个cAMP后，C与R脱离呈解聚态有活性，可催化特定酶Ser-OH、Thr-OH磷酸化(激活/抑制)产生生理效应1. cAMP的作用机制扬州大学生物科学与技术学院受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound p

24、rotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。(2) 对基因表达的调节作用扬州大学生物科学与技术学院2PKA的作用 对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。. 对肝脏的作用.对肌肉的作用. 对脂肪组织. 对心脏的作用扬州大学生物科学与技术学院扬州大学生物科学与技术学院（二）cGMP-蛋白激酶G途径受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)组成1、cGMP的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMP扬州大学生物科学与技术学院2、

25、信号转导的级联反应为:信号分子 膜受体(胞内受体) GC cGMP PKG 底物蛋白(酶) 生理效应扬州大学生物科学与技术学院使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化3、PKG的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞 膜* 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。扬州大学生物科学与技术学院（三）Ca2+依赖性蛋白激酶途径1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径*、组成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇( inositol

26、 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )扬州大学生物科学与技术学院*、信号传导途径为：信号分子 膜受体 G蛋白 PLC DAG/IP3 底物蛋白 生物学效应配体为乙酰胆碱、血管紧张素等扬州大学生物科学与技术学院磷酸肌醇级联放大：激素与受体结合，激活G蛋白，G蛋白开启磷酸肌醇酶催化活性激素与受体结合活化磷酸肌醇酶（磷脂酶C） 催化PIP2， IP3 和DAGPIP2：磷脂酰肌醇4，5-二磷酸IP3：肌醇1，4，5三磷酸DAG：二酰基甘油G蛋白扬州大学生物科学与技术学院R G 蛋 白磷 脂 酶 CDAGPKCIP4IP3HCa 内质网PIP2：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 DAG：二

27、脂酰甘油 IP3：肌醇-1，4，5-三磷酸 IP4：肌醇-1，3，4，5-四磷酸 PIP2使酶的活性发生改变酶 或蛋白质酶或蛋白质PP改变钙调蛋白及其他钙传感器的构象 产生生理效应扬州大学生物科学与技术学院扬州大学生物科学与技术学院 DAG，IP3的 功 能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放扬州大学生物科学与技术学院 调节基因表达PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。 * PKC的生理功能 调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。扬州大学生物科学与技

28、术学院2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM-PK( Ca2+ CaM激酶途径 )钙调蛋白(calmodulin , CaM)（钙受体蛋白）它有四个Ca2+结合位点。结合Ca2+后成为4Ca2+.CaM 的活性形式并表现出生理作用.能磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。组成扬州大学生物科学与技术学院Ca2+ CaM激酶途径 的级联反应包括：化学信号 钙通道 胞浆（Ca2+） CaM PK 底物蛋白 /酶 生物学效应 扬州大学生物科学与技术学院扬州大学生物科学与技术学院 （四）酪氨酸蛋白激酶途径(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶分 类受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体等非受体型TPK（位于胞浆）如JAKSTAT途径扬州大学生物科学与技术学院1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋